만성 신장 질환에서 Klotho의 연구 진행
Dec 05, 2022
초록: Klotho는 Klotho 단백질을 암호화하는 "노화 방지" 유전자이며 주로 신장, 뇌 조직 및 부갑상선에서 발현됩니다. 최근 몇 년간의 연구에 따르면 Klotho는 노화 방지 효과 외에도 다음과 밀접한 관련이 있는 다양한 메커니즘을 가지고 있습니다.신장 손상, 칼슘 및 인 대사 조절과 같은혈관 석회화 억제, 항염, 항산화, 그리고신장 섬유증 억제. 합병증의 발달에 중요한 역할을 합니다.
클로토이다노화 관련 유전자1997년 일본 학자 Kuro-o 연구팀이 마우스 모델에서 발견한인간의 노화, 포함동맥 경화증, 골다공증, 고인산혈증, 혈관의그리고연조직 석회화등 [1]. 그 후 과학자들은 -Klotho와 -Klotho라는 두 개의 다른 유사어를 식별한 다음 Klotho를 -Klotho로 명명했습니다.
만성 신장 질환(CKD)는 장기적으로 돌이킬 수 없는 손상 및 손상을 말합니다.신장의 구조와 기능다양한 원인으로 인해 발생합니다. 로서질병이 진행되다, 할 수 있습니다신장 외 장기를 포함하고 여러 가지 부정적인 전신 효과를 발휘합니다., 심혈관 및 기타 질병으로 이어져 사망 위험이 증가합니다. CKD의 위험은 나이가 들면서 증가하며 노화 상태로 간주됩니다[2].
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지난 20년 동안 임상 및 기초 연구에서 점점 더 많은 증거가 "노화 방지" 유전자에서 발현 수준이 가장 높은신장 조직[1]. 입력CKD환자 및 동물 모델에서 Klotho 수준이 감소하고 신장불충분, Klotho 결핍 마우스와 CKD 환자는 유사한 증상을 보였고 이는 Klotho가 CKD의 병원성 메커니즘과 밀접한 관련이 있음을 나타냅니다[3]. 또한 추가 연구에 따르면 Klotho는 CKD의 초기 단계일 뿐만 아니라 CKD의 잠재적인 치료 표적이기도 합니다[4].
따라서 이 글은 클로토의 메커니즘에 초점을 맞춘다.CKD및 그것의 신장 외 합병증, 그리고 그것의 분자 생물학적 메커니즘을 탐구만성 신장 질환. 1. 신장에서 Klotho의 구조, 기능 및 발현 Klotho는 인간의 13번 염색체(13q12)에 위치하며 5개의 엑손과 4개의 인트론을 포함하며 전체 길이는 50kb이며, Klotho에 의해 코딩되는 -Klotho 단백질은 1종이다. I 분자량이 130kDa인 단일 채널 막관통 당단백질[1]. Klotho 단백질은 막형과 분비형의 두 가지 형태가 있으며 분비형이 막형보다 함량이 높다.
Klotho는 다음과 같은 다양한 조직에서 발현될 수 있습니다.신장, 뇌, 부갑상선, 그리고 신장에서 발현 농도가 다른 장기에 비해 가장 높음; 양측 신장 절제술을 받은 쥐의 혈청 Klotho 수준이 크게 감소하여 신장이 Klotho의 주요 공급원 기관이며 Klotho는 주로 근위 및 원위 세뇨관 상피 세포에서 발현됨을 증명합니다[5]. 생쥐의 신세뇨관 상피세포에서 Klotho의 녹아웃은 Klotho의 발현 수준을 현저하게 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라 임상 증상도 Klotho의 체계적 녹아웃이 있는 마우스와 유사합니다. 정상적인 생리학적 조건에서 신장은 클로토 수준을 유지하는 주요 조절기일 뿐만 아니라 장기는 혈액에서 소변[6-7]으로 이를 제거하고 Klotho의 분해 및 신진대사에 참여하며 Klotho의 동적 균형을 유지할 수 있습니다.
CKD에서 Klotho의 기전 및 의의
Klotho를 늘리거나 외인성 Klotho 단백질을 투여하면 신장 기능을 개선하고 신장 손상 정도를 줄일 수 있습니다. 야생형 마우스와 비교하여 Klotho 결핍 마우스는 신장 손상이 더 심하고 CKD 진행이 더 빠르며 섬유증이 더 높습니다[8]. 이 연구는 Klotho가 신장 보호 기능을 가지고 있음을 확인했습니다. 고전적인 "노화 방지" 효과 외에도 멤브레인형 클로토는 주로 섬유아세포 성장 인자 23(FGF23)으로 작용합니다.
Klotho의 공동 수용체는 칼슘과 인 대사 조절에 참여하고 미네랄 항상성을 유지합니다[9]. 칼슘과 인 대사를 조절하는 것 외에도 분비된 Klotho는 혈관 석회화 억제, 섬유증 억제, 항산화 스트레스, 항염증, 세포 사멸 억제 및 기타 세포 보호 기능을 가지고 있습니다.
1. Klotho는 미네랄 대사에 참여하고 혈관 석회화를 억제합니다.
CKD는 종종 미네랄 대사 장애를 일으켜 CKD 미네랄 및 뼈 이상(CKD-MBD) 및 혈관 석회화를 유발합니다. CKD-MBD는 클로토를 초기에 감소시키고 혈관 조골세포의 형질전환까지 자극하여 골세포에서 단백질 분비를 증가시켜 혈관 석회화를 유도한다. 석회화 [10].
따라서 클로토의 교정과 미네랄 항상성 유지는 뼈와 미네랄 대사에 도움이 될 뿐만 아니라 심혈관 질환을 완화하고 CKD 및말기 신장 질환(ESRD). Klotho 결핍은 다음과 같은 방식으로 미네랄 대사에 영향을 줄 수 있습니다.
(1) 고인산혈증: 고인산혈증은 ESRD 환자에게 널리 존재하며 CKD-MBD의 주요 병원성 인자이자 혈관 석회화 진행의 주요 원인이기도 하다. Klotho 결핍 마우스는 중증 고인산혈증이 있는 반면, Klotho 과발현 마우스는 혈청 인산염이 감소했습니다[1]. 고인 식단을 섭취한 정상 쥐의 신장에서 Klotho 단백질과 mRNA 발현이 유의하게 감소한 반면, 저인 식단을 섭취한 쥐는
식이성 Klotho 아형 마우스는 Klotho 발현을 부분적으로 복원할 수 있습니다[11]. 위의 연구는 Klotho가 인산염 항상성에 조절 역할을 하고 Klotho 결핍이 고인산혈증의 발병에 관여할 수 있음을 보여줍니다. 동시에 Klotho 결핍은 소변에서 인산염 배설을 감소시켜 CKD에서 혈중 인 축적을 가속화합니다. 혈청 인 수치가 높을수록 연조직 석회화 정도가 커집니다.
(2) FGF23 수준 증가: Klotho와 FGF23은 CKD-MBD에서 새롭게 떠오르는 요소입니다. FGF23은 부갑상선 호르몬(PTH) 및 1,25-(OH)2-VitD3[12]인 Klotho와 상호작용하여 인산염의 대사 균형을 유지하는 인산화 단백질입니다. Klotho 결핍 마우스는 혈청 FGF23 수치가 매우 높으며 Klotho는 FGF23의 음성 조절자일 수 있습니다.
또한 실험을 통해 Klotho가 부족할 때 FGF23의 기능이 크게 약화됨이 입증되었습니다[13]. 최근 데이터에 따르면 FGF23과 심장 재형성 사이의 관계는 Klotho에 의존하며, FGF23과 심장 비대 및 섬유증의 연관성은 Klotho가 없는 경우에만 분명합니다[7]. 강화된 공수용체로서 막형 클로토는 클로토/FGF 수용체(FGFR)/FGF23 복합체 형성을 통해 내분비계 FGF23과 FGFR의 결합을 촉진한 후 표적 기관에서 FGF 신호 전달 경로를 활성화시킨다[12,14 ]. CKD에서 혈청 FGF23 수치는 인산염보다 먼저 상승하며 연구에 따르면 요독성 심근병증과 밀접한 관련이 있는 것으로 나타났습니다[15]. FGF23은 CKD의 조기 진단을 위한 바이오마커로 사용될 수 있을 뿐만 아니라 CKD 및 ESRD 환자의 심혈관 질환에 대한 마커로도 사용될 수 있을 것으로 추측됩니다. 그리고 사망률의 예측자.
(3) 비타민 D 결핍: 낮음 1,25-(OH)2-VitD3는
그것은 미네랄 대사 장애의 주요 요인 중 하나이며 종종 CKD로 인한 골 질환 및 이차성 부갑상선 기능 항진증에 기인합니다. 그러나 Klotho 녹아웃 마우스에서 FGF23-Klotho 축의 불활성화는 1 -하이드록실라제의 발현을 증가시켜 혈청 활성 비타민 D 수치를 상승시켜 Klotho 결핍이 1 -하이드록실라제를 방해함을 시사합니다. 활성비타민D와 활성비타민D 간의 음성피드백 조절, 그리고
과도하게 높은 활성 비타민 D는 Klotho 결핍 마우스[16-17]에서 비정상적인 혈액 인 및 연조직 석회화의 주요 원인입니다.
(4) 속발성 부갑상샘기능항진증: 속발성 부갑상샘기능항진증은 CKD 및 ESRD의 일반적인 합병증입니다. 생리학적 조건에서 FGF23은 FGFR과 부갑상선의 보조수용체 Klotho에 작용하여 부갑상선 호르몬의 분비를 억제하고 칼슘과 인의 항상성을 유지합니다[18].
이 연구는 속발성 부갑상선 기능 항진증 환자의 혈청 FGF23 수치가 건강한 사람보다 유의하게 높은 반면 Klotho 수치는 유의하게 낮았다는 것을 발견했습니다. 부갑상선절제술 후 FGF23, PTH, 칼슘, 인의 수치가 감소하기 시작했고, Klotho도 수술 후 첫날 감소하였으나 그 이후에는 음성 되먹임 증가를 보였다[19]. Klotho는 직간접적으로 PTH의 합성과 분비를 억제하고 부갑상선기능항진증의 발생과 발달에 관여할 수 있습니다.
2. Klotho는 신장 섬유증을 억제합니다.
신장 섬유증은 CKD의 일반적인 병리학적 징후입니다. 신장 간질 섬유증(RIF) 동물 모델에서 일측성 요관 폐쇄(UUO)로 인한 Klotho RIF는 요관 도달 결함으로 인해 악화될 수 있는 반면, Klotho 형질전환 동물에서는 RIF 정도가 현저히 감소한다는 연구 결과가 있습니다[ 20-21]; 외인성 Klotho 단백질의 투여는 또한 UUO 동물의 RIF를 감소시킬 수 있습니다[22]. 체외 실험에서도 Klotho가 신세뇨관 상피 세포, 내피 세포 및 간질 섬유아세포에서 섬유화 인자의 생성을 억제하고 세포외 기질의 합성 및 분비를 감소시킬 수 있음을 보여주었습니다[23]. Klotho는 다양한 신호 변환을 억제할 수 있습니다.
섬유증에 대한 신장보호를 위한 경로.
(1) Transforming growth factor 1(TGF- 1) 신호 경로: Klotho는 UUO로 유발된 신장 섬유증이 있는 마우스에서 TGF- 1의 발현을 억제하고, TGF- 1는 신장 상피 세포의 Klotho. 연구에 따르면 분비된 Klotho는 TGF- 1의 II형 수용체에 직접 결합하여 TGF- 1의 활성을 억제하여 신장 섬유증을 억제할 수 있습니다[24].
(2) Wnt/-카테닌 신호 경로: 클로토의 감소가 Wnt/-카테닌에 의해 매개되는 섬유화 경로를 활성화시킬 수 있고, 클로토가 Wnt1, Wnt4 및 Wnt7a와 같은 Wnts의 다양한 성분과 결합하여 작용할 수 있다는 연구 결과가 있습니다. Wnt 경로로. 억제하는 경쟁적 길항제
Wnt 활성화 및 -catenin 핵 이동으로 인한 신장 억제
섬유증의 역할 [21].
(3) 안지오텐신 II(Ang II): Ang II는 TGF-β, 결합 조직 성장 인자, 플라스미노겐 활성화 인자 억제제 1, 종양 괴사 인자 및 핵 인자 κB(NF)와 같은 다른 인자의 발현을 상향 조절하여 신장 섬유증을 조절합니다. -κB)[25]. 연구에 따르면 Ang II로 유발된 신장 손상은 Klotho의 발현을 억제하는 반면 Klotho의 발현은 Ang II로 유발된 신장 손상을 완화할 수 있습니다.
(4) 세포외 신호 조절 키나아제(ERK) 1/2-p38 신호 전달 경로: 최근 연구에 따르면 외인성 Klotho는 ERK1/2-p38 키나아제 신호 전달을 통해 높은 포도당 유발 피브로넥틴과 세포 비대를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 경로를 통해 시험관 내 당뇨병성 신병증 손상[23]을 유도하고 Klotho 단백질을 투여하면 염기성 섬유아세포 성장 인자2-유도 신장 섬유증[26]을 조절할 수 있습니다.
3. Klotho는 신장 조직의 산화 스트레스를 조절합니다.
신체의 대사에 의해 생성되는 활성 산소종은 세포 손상을 일으킬 수 있으며 이는 신장 질환의 중요한 병인 중 하나입니다. CKD 환자의 경우 Klotho가 감소하는 반면 강한 산화 스트레스 반응도 나타납니다. Klotho는 내피 세포의 산화 스트레스로 인한 세포 노화 및 세포 사멸을 완화할 수 있습니다. 당뇨병성 신증 환자 282명을 대상으로 한 임상 연구에서 당뇨병성 신증 환자의 혈청 Klotho 수치가 대조군보다 낮았고 지질 과산화물 8-이성질체 프로스타글란딘이 유의하게 높았으며 두 사람은 음성 상관 [27]; 78명의 복막 투석 환자에 대한 단면 연구에서도 혈청 Klotho 수치가 산화 스트레스와 음의 상관관계가 있음을 보여주었습니다[28]. 동물 실험에서 산화제가 Klotho의 발현을 하향 조절하여 세포 손상을 일으킬 수 있음이 밝혀졌습니다. Klotho의 과발현은 산화
Mn-SOD(manganese-superoxide dismutase)의 발현 증가와 DNA 산화적 손상 마커 8-hydroxydeoxyguanosine[20]의 발현 감소와 함께 스트레스 반응이 크게 감소했습니다. Klotho 발현은 활성 산소 종의 활성화를 촉진합니다. 물질 생산 및 산화 스트레스 반응. 인슐린/인슐린 유사 성장 인자 1 경로 외에도 Klotho의 항산화 작용 메커니즘은 에리스로포이에틴 수용체와 같은 신호 경로와도 관련이 있을 수 있습니다[29]. 또 다른 연구에서는 인간 제대 정맥 혈관 내피 세포(HUVEC)에서 클로토의 항-아폽토시스 및 항노화 효과가 미토겐 활성화 단백질 키나아제/세포외 신호-조절 키나아제 경로를 통해 매개될 수 있으며, 클로토는 사이클릭 아데노포스페이트 발현 Mn-SOD의 Mn-SOD는 배당체(cAMP)/단백질 키나아제 A(PKA) 경로에 의해 유도되어 HUVEC[30]에서 항산화 효과를 발휘합니다. 또한 Klotho는 cAMP/PKA 매개 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 옥시다제 2 단백질 발현 억제를 자극하여 혈관 평활근 세포에서 Ang II 유도 산화 손상 및 세포자멸사를 약화시킬 수 있습니다[31].
4. Klotho는 신장 염증 반응을 억제합니다.
신부전이 있으면 IL-6, 종양 괴사 인자 등 CKD의 전 염증 인자가 점차 증가하고 Klotho의 감소는 염증 반응과 밀접한 관련이 있습니다. 당뇨병성 신증의 동물 모델에서 Klotho 결실은 IL-6, IL-8 및 종양 괴사 인자와 같은 신장 조직에서 염증 매개체의 생성을 촉진하고 신장 염증 반응을 악화시킬 수 있습니다. Klotho 형질전환 동물의 신장 조직 염증 반응 및 염증 배지는 현저하게 감소된다[29]. 임상 연구에서도 IL-6, IL-18, 종양 괴사 인자 등과 같은 염증 표지자의 발현 증가와 함께 CKD 환자의 혈청 Klotho 수치가 감소했으며, Klotho 및 염증 마커[32].
Klotho의 항염증 기전은 NF-κB에 의해 매개되는 염증 반응의 억제와 관련이 있을 수 있으며, NF-κB는 염증 반응에서 중요한 전사 인자입니다. 한 연구에 따르면 Klotho와 NF-κB[33] 사이에는 양방향 관계가 있습니다. 즉, Klotho는 염증 반응을 억제할 수 있으며 염증 매개체는 Klotho의 발현을 조절할 수도 있습니다. Klotho는 p65 인산화를 억제하여 염증 매개체의 전사를 억제함으로써 NF-κB의 활성화를 추가로 억제할 수 있습니다[13]. Klotho는 또한 레티노산 유도 유전자 I[34]에 의해 매개되는 염증 반응을 억제할 수 있습니다. 따라서 클로토는 신장에서 항염증 조절제로 작용할 수 있습니다.
5. Klotho는 신장 세포 사멸을 억제합니다. Klotho의 증가된 발현은 세포 사멸을 억제할 수 있습니다.
반대로, Klotho 결실은 신세뇨관 상피 세포의 아폽토시스를 촉진할 수 있습니다. 신독성 급성 신장 손상 마우스 모델에서 Klotho의 발현이 감소하고 종양 괴사 인자와 관련된 세포 사멸의 약한 유도 인자가 차단되었으며[35], 외인성 Klotho 단백질의 보충은 유도된 신세뇨관 상피 세포의 세포 사멸을 억제할 수 있었습니다. UUO[22]에 의해. Klotho는 췌장 세포의 세포사멸을 억제할 수 있으며 고혈당 및 기타 요인에 영향을 미칩니다.
신세뇨관 상피세포의 세포사멸을 억제할 수 있습니다[36]. Klotho는 또한 내피 세포의 산화 스트레스로 인한 세포 노화 및 세포 사멸을 감소시킬 수 있습니다. Banerjee et al. [37]은 Klotho가 세포자멸사를 억제하는 메커니즘이 소포체 스트레스를 조절함으로써 달성될 수 있음을 보여주었습니다. Klotho가 다른 경로를 통해 세포사멸을 억제할 수 있는지 여부는 더 연구해야 합니다.
요약 및 전망
연구가 심화됨에 따라 클로토에 관여하는 생리학적 기능이 지속적으로 밝혀지고 있으며, 신장질환 및 관련 질환 분야에서 조기 진단 및 예후 평가를 위한 민감한 바이오마커로 활용될 수 있을 뿐만 아니라, 새로운 치료법으로. 이론적으로 외인성 Klotho 단백질을 보충하거나 생체 내에서 Klotho의 발현을 조절하면 신장 기능을 보호하고 CKD의 진행을 지연시키며 합병증을 개선할 수 있습니다. 일부 기능이 명확해졌지만 Klotho의 정확한 생리학적 역할과 분자 기능은 완전히 해독되지 않았습니다. 현재 연구의 대부분은 동물 실험에 국한되어 있습니다. 인간 CKD 치료에 대한 Klotho의 효능과 안전성은 엄격한 임상 연구를 통해 추가 검증이 필요합니다. 앞으로 Klotho가 신장 질환을 치료하고 심혈관 질환을 예방하는 분자 메커니즘에 대한 더 나은 이해는 새로운 치료 전략 개발에 도움이 될 것입니다.
