식물추출물과 항생제의 항균효과 연구 진행

추상적인항생제 내성의 출현은 인간의 생명에 심각한 위협을 가하고 있습니다. 내성균의 출현과 신약 개발의 지연으로 인해 임상에서 사용할 수 있는 치료 가능한 약물의 수가 제한되어 있습니다. 현재는 다음과 같은 식물 추출물의 스크리닝이 진행되고 있습니다.다당류, 알칼로이드, 플라보노이드,페놀, 테르펜은 항균 상승제로 기존 항생제에 대한 내성균의 감수성을 회복시킬 수 있을 뿐만 아니라, 다양한 항균작용을 통해 시너지적인 항균효과를 얻을 수 있습니다.항균 메커니즘항생제로. 이 리뷰는 현재 상황을 요약합니다.항생제 내성그리고식물 추출물의 항균 시너지 메커니즘및 항생제 등을 연구하여 식물추출물 개발 및 활용, 세균 저항성 감소에 대한 이론적 기초를 제공합니다.

키워드: 식물 추출물;항생제; 시너지 정균; 박테리아 저항성

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1 항생제 내성 현황

박테리아 내성의 증가는 항생제의 장기간 남용으로 인해 발생합니다. 항생제 내성(AMR)은 공중 보건과 현대 의료에 가장 중요한 위협 중 하나입니다[3]. 효과적인 항균제의 손실로 인해 감염이 발생하고 생명이 위험해질 수 있습니다. 2019년 세계보건기구(WHO)의 유럽 지역 세균 항생제 내성 분석에 따르면, 유럽에서는 2019년 약 541,000건의 항생제 내성 감염 사례가 있었고, 약 133,000명이 사망했습니다. 4]. 그 중 혈류감염이 관련 질환으로 인한 사망자가 약 195명000으로 가장 많은 사망자를 발생시켰고, 복강내 감염과 호흡기 감염이 그 뒤를 이었다. 이 지역의 53개 국가 중 가장 흔한 내성 박테리아는 대장균, 황색포도상구균, 폐렴간균, 녹농균, 엔테로박터 패칼리스, 폐렴연쇄구균, 아시네토박터 바우만니였습니다. 이들 7가지 주요 병원체로 인해 약 457,000명이 사망했습니다. 중국세균내성모니터링네트워크가 2019년부터 2022년까지 발표한 전국 세균내성 모니터링 보고서를 비교한 결과, 분리율 기준 상위 5대 그람양성균은 황색포도상구균(32.5%), 폐렴연쇄상구균(10.7%)으로 변한 것으로 나타났다. 황색 포도상구균(10.5%), Enterococcus faecium(9.6%) 및 Enterococcus faecalis(9.5%) ~ 황색 포도상구균(32.6%), Enterococcus faecium(10.9%), Enterococcus faecalis(10.%), Staphylococcusepidermidis(9.7%) 및 폐렴구균(8.1%), 그람음성균 내성률은 70.16%에서 71.1%로 증가했다. 박테리아가 항생제에 대한 내성을 갖게 되는 주요 기전에는 항생제가 박테리아로 유입되는 것을 감소시키는 것, 항생제 작용 목표를 변경하는 것, 항생제 자체를 변형하거나 변경하는 것 등이 있습니다[5]. 이러한 저항성 메커니즘은 모두 수평적 유전자 전달(Horizontal gene transfer, HGT)을 통해 달성될 수 있습니다[6]. 항생제 내성에는 여러 가지 이유가 있는데, 그 중 항생제의 부적절한 사용, 박테리아 유전자 돌연변이, 박테리아 간의 수평적 유전자 전달 등이 항생제 내성을 일으키는 주요 요인입니다. 항생제 내성은 인간 발달에 주요 위협이 되었으며, 매년 전 세계적으로 수십만 명의 사망을 초래하고 있습니다. 이 문제가 효과적으로 해결되지 않으면 2050년까지 수천만 명이 항생제 내성으로 사망할 것으로 보고되고 있다[7].

인간에게 사용되는 항생제의 수와 비교할 때, 동물에게 항생제를 남용하는 것은 더욱 놀라운 일입니다. 가축 및 가금류 사육에서 항생제의 목적은 동물의 세균성 질병 감염을 예방하는 것입니다. 동시에 동물 사료에 첨가하여 동물 생산 성능을 향상시키고 사료 전환을 개선하며 고기, 계란 및 우유 비용을 절감할 수 있습니다. 데이터에 따르면 전 세계 항생제 총 사용량은 연간 100,000톤 이상에 이르렀고 우리나라의 항생제 사용량은 전 세계 사용량의 50% 이상을 차지하고 사료 첨가제로 사용되는 항생제는 약 전세계 전체의 30%입니다. 항생제는 동물에서 소량만 흡수될 수 있으며, 그 중 60% 이상이 대변으로 배설됩니다. 가축 및 가금류 배설물에서 발견되는 일반적인 항생제에는 테트라사이클린, 설폰아미드, 플루오로퀴놀론 및 마크로라이드가 포함됩니다. 잔류 항생제는 대변과 함께 환경에 유입되어 물과 토양을 오염시킬 수 있습니다. 항생제가 토양 고형물에 결합되면 뿌리를 통해 식물에 흡수되어 작물을 오염시킬 수 있습니다[8]. 항생제가 물에 들어가면 식물성 플랑크톤과 수생식물에 의해 축적된 후 어류나 기타 수생동물의 체내로 들어가 항생제 저항성 유전자 및 저항성이 생성 및 확산될 수 있습니다. 이러한 저항성 유전자와 저항성 세균은 병원체로 변질되어 자연환경에서 인체로 확산되어 인류의 건강과 생태계에 심각한 위협이 될 수 있다[9]. 연구에 따르면 설폰아미드, 퀴놀론, 마크로라이드, -락탐과 같은 항생제가 호수 퇴적물과 수생생물에서 검출되는 것으로 나타났습니다. 그 중 퀴놀론계 항생제는 함량이 가장 높아 인간에게 가장 큰 위협을 가하고 있다[10].

2 항생물질과 병용시 식물 활성성분의 박테리아 억제 효과

플라보노이드, 알칼로이드, 폴리페놀, 테르펜 및 항생제와 결합된 기타 화합물과 같은 식물 추출물은 박테리아에 대한 항생제의 민감성을 효과적으로 향상시키거나 회복시킬 수 있습니다.

2.1 항생제와 함께 플라보노이드가 박테리아에 미치는 억제 효과

플라보노이드는 식물의 다양한 부분에서 널리 발견되는 2차 대사산물이며, 주로 식물색 성분, 과일, 꽃, 채소, 곡물 및 견과류에서 추출됩니다[11]. 세포막 파괴, 에너지 대사 억제, 핵산 합성 억제 등을 통해 세균을 억제할 수 있으며, 그람양성균과 그람음성균에 대해 우수한 약물내성 활성을 가지고 있다[12]. Kartet al. 는 ciprofloxacin과 결합된 baicalin이 Pseudomonas aeruginosa 생물막에 대해 강력한 억제 효과를 가지며 ciprofloxacin 단독에 비해 QS 및 생물막 형성과 관련된 유전자 lasl, alg 및 psl의 발현 수준을 감소시킬 수 있음을 보여주었습니다 [13]. Eumkebet al. 루테올린과 아목시실린을 병용하면 아목시실린 내성 대장균(AREC)에 대한 시너지 항균 효과가 있으며, 등급별 억제 농도가 0.47 미만으로 나타나 항생제에 대한 내성 박테리아의 민감도가 향상된다는 사실을 발견했습니다. 아목시실린 단독과 비교하여 루테올린(80 mg/mL)과 아목시실린(70 mg/mL)을 병용하면 AREC의 생존 수를 1×10로 줄일 수 있습니다. 6시간 후 3 CFU/mL로 감소하였고, 감소된 세포수가 24시간 이내에 정상 수준으로 회복되지 않았습니다. 동시에, 효소 분석 결과에 따르면 루테올린은 대장균 페니실리나제 IV형에 대해 상당한 항균 활성을 나타냈으며, 이는 박테리아에 대한 플라보노이드의 저항성 역전 활성에 α-락타마제 활성도 포함될 수 있음을 나타냅니다. 연구에 따르면 대장균 ATCC 25922의 표준 균주에 대한 테트라사이클린과 결합된 퀘르세틴의 최소 억제 농도는 1mg/mL이며, 테트라사이클린의 최소 억제 농도는 4배 감소하여 다제제의 민감도를 효과적으로 회복할 수 있는 것으로 나타났습니다. 테트라사이클린에 내성인 대장균(MDR). Lanet al. norfloxacin, ciprofloxacin 및 oxacillin과 함께 케르세틴을 사용했습니다. 그 결과, MRSA에 대한 FICI(등급별 억제 농도 지수) 값이 각각 0.266, 0.024, 0.375로 나타났으며, 세 가지 항생제의 최소 억제 농도(MIC)가 4~128배 감소해 퀘르세틴이 유의미한 효능을 나타내는 것으로 나타났습니다. MRSA에 대한 항균 시너지 효과가 있으며 광범위한 개발 전망을 가지고 있습니다 [16].

2.2 알칼로이드와 항생제의 박테리아 억제 효과

알칼로이드는 일반적으로 식물에서 분리되는 질소 함유 헤테로고리 화합물이며 가장 중요한 천연 생성물 유형 중 하나입니다. 알칼로이드는 화학적 핵심 구조에 따라 이소퀴놀린, 퀴놀린, 인돌, 피페리딘 알칼로이드 등으로 나눌 수 있습니다. 알칼로이드와 항생제를 병용하면 시너지적인 항균 효과를 발휘할 수 있습니다. 베르베린 염산염은 매자나무 및 기타 식물에서 추출한 이소퀴놀린 알칼로이드입니다. Li et al. 염산베르베린 단독으로는 다제내성 Acinetobacter baumannii에 대해 약한 항균 활성을 보였지만, MDR 균주의 항생제 감수성을 유의하게 증가시켰으며 심지어 티게사이클린, 메로페넴, 시프로플록사신과 같은 항생제에 대한 내성을 역전시켜 베르베린염산염이 다제내성 바우만(Baumann)에 대한 효과적인 항균제일 수 있다. 간균은 치료 보조제 후보로 유망하다[17]. Mgbeahuruikeet al. 리팜피신과 피페린을 3:7의 농도비로 상호작용한 결과, 황색포도상구균의 FICI 지수값에 시너지 효과가 있는 것으로 나타나 피페린의 사용이 기존 리팜피신의 합병증 위험을 최소화할 수 있음을 나타냅니다. 관련 부작용을 일으키고 이 종류의 항생제의 효과를 증가시킵니다. 알칼로이드와 퀴놀론 항생제의 상호작용은 박테리아 저항성을 감소시키는 효과도 있습니다[18].

Pourahmadet al. 마트린과 시프로플록사신의 병용 사용이 다제내성 대장균에 시너지 효과를 보여 acrA의 발현을 크게 감소시킬 수 있다는 사실을 발견했으며, 마트린은 시프로플록사신의 축적을 2.8배 증가시켜 마트린이 이 계열의 효과를 향상시킬 수 있음을 나타냅니다. 유출 펌프 활동을 억제하여 항생제를 사용합니다 [19]. Yi et al. 약물 감수성 시험, 체커보드 희석법, Time-killing 곡선 등의 방법으로 테트라드린의 항균 활성을 측정했습니다. 그들은 테트라드린과 콜리스틴의 병용 사용이 MCR 양성 박테리아에 상당한 시너지 효과를 보인 것을 발견했으며, 테트라드린은 콜리스틴의 막 파괴 능력을 강화하고 MCR 양성 박테리아의 양성자 원동력과 유출 펌프 기능을 파괴합니다. 분자 도킹 및 RT-PCR 분석을 통해 테트라드린이 MCR-1 발현에 영향을 줄 수 있고 효과적인 MCR{10}} 억제제이며 세균 저항성을 감소시키는 효과가 있음이 밝혀졌습니다[20].

2.3 박테리아에 대한 페놀과 항생제의 억제 효과

폴리페놀은 고등 식물에서 생산되는 2차 대사산물입니다. 가장 널리 퍼진 식물 페놀성 화합물에는 페놀산, 플라보노이드, 탄닌, 리그난 등이 포함되며 광범위한 항균 효과가 있습니다. 백리향 및 오레가노 에센셜 오일에서 주로 발견되는 티몰 및 티몰과 같은 생체 활성 모노테르페노이드는 그람 양성균과 그람 음성균에 대해 상당한 항균 활성을 가지며, 티몰과 티몰은 그람 음성균을 분해합니다. 박테리아 외막과 그람 양성 박테리아의 세포막을 파괴하는 능력으로 인해 다약제 내성 균주가 사용하는 "막 투과성 감소" 메커니즘에 대응합니다.

동시에 다양한 항생제와 함께 사용되는 폴리페놀 화합물은 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)에 대한 시너지 억제 효과를 나타낼 수 있습니다. 학자들이 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)의 정족수 감지 신호에 대한 다양한 항생제와 결합된 커큐민의 효과를 연구한 결과[21,22], 시프로플록사신과 결합된 커큐민의 C12-HSL 및 C4 수준이 시프로플록사신보다 높다는 사실을 발견했습니다. 홀로. -HSL 신호는 상당히 감소했고, C12-HSL 수준은 용량 의존적으로 감소했습니다. 커큐민 농도는 1/4 MIC에서 67%, 1/16 MIC에서 57% 감소했습니다. 커큐민 농도가 1/4 및 1/16 MIC일 때 C4-HSL 수준은 각각 66%와 53%로 크게 감소했습니다. 두 가지 모두 상가적인 효과가 있었고, 커큐민과 세프타지딤의 조합은 시너지 효과를 냈습니다. 첨가는 ceftazidime의 MIC 값을 감소시키고 이 두 항생제에 대한 Pseudomonas aeruginosa의 민감성을 크게 향상시킬 수 있습니다. 또한, Sanhueza 연구에서는 [22] 포도 잔류물과 퀴놀론, 플루오로퀴놀론, 테트라사이클린 및 독소루비신과 같은 항생제의 페놀성 화합물 조합이 황색포도상구균과 대장균에 시너지 효과를 가지며 FICI 값은 0인 것으로 나타났습니다. .031~.155이면 MIC가 4~5배 감소합니다. 홉의 특수 추출물인 잔토휴몰(Xanthohumol)은 확실한 항균 효과를 가지고 있습니다. 리팜피신, 옥사실린, 겐타마이신, 시프로플록사신 등과 병용하면 시너지 효과가 있으며 리팜피신의 활성을 8배 이상 증가시킬 수 있다. 배, 항생제의 독성과 부작용을 크게 줄였습니다 [23].

2.4 테르펜은 항생제와 시너지 효과를 발휘하여 박테리아를 억제합니다.

테르펜은 이소프렌 단위로 만들어진 대형 탄화수소입니다. 이소프렌 단위의 수가 다른 일반적인 테르펜은 모노테르펜과 세스퀴테르펜이며, 장쇄 디테르펜과 트리테르펜도 존재합니다. 리모넨, 사비넨, 피넨, 아렌, 피넨은 모두 테르펜에 속합니다. 따라서 테르페노이드의 항균 활성은 기능 그룹에 따라 결정됩니다. 리나룰, 멘톨, 카르베올, 티몰, 리나룰 아세테이트, 피페리톤, 게라니올 및 시트로넬라가 가장 잘 연구된 테르페노이드입니다. Polyathia longifolia의 잎에서 추출한 클로로부탄 디테르펜(CD)은 임상 분리된 MRSA에 대한 테트라사이클린, 답토마이신 및 리네졸리드의 억제 효과를 강화했습니다. 15개 임상 분리주에 대한 CD와 norfloxacin의 FICI는 0.315-0.500였으며, 이 중 9개 균주는 강력한 시너지 효과를 나타내어 복용량을 줄일 수 있었습니다. norfloxacin은 4-16배 증가했고 나머지 6개 균주는 부가적인 상호작용을 보였습니다(0.624-0.750의 FICI). CD를 ciprofloxacin과 병용투여했을 때, 6개의 임상 분리주에 대한 ciprofloxacin의 항균 활성은 4-8배(FICI 0.324) 향상되었습니다. CD를 ofloxacin과 병용했을 때 임상적으로 분리된 8개의 MRSA에 대한 FICI는 0.324로 4-8-배의 시너지 효과를 보였다. 결과는 테르페노이드 화합물이 MRSA의 항생제 내성을 효과적으로 감소시키고 내성을 감소시키는 효과가 있음을 보여주었다[24].

2.5 다른 화합물은 항생제와 시너지 효과를 발휘하여 박테리아를 억제합니다.

퀴논, 휘발성 오일, 페닐프로파노이드와 같은 식물의 다른 2차 대사산물은 우수한 항균 효과를 가지며 항생제와 함께 사용하여 항균 시너지 효과를 얻을 수 있습니다. Aeleneiet al. [25]는 고수 에센셜 오일이 MRSA 균주에 대해 아목시실린 및 겐타마이신과 함께 사용되었을 때 시너지 효과(FICI 0.5 이하)를 나타냄을 발견했습니다. 또한 황색 포도상구균에 대해 옥사실린과 테트라사이클린과 함께 시너지 효과를 보였으며, 두 항생제의 MIC는 각각 8배, 16배 감소했습니다. 고수풀 에센셜 오일은 겐타마이신에 대한 Staphylococcus aureus ATCC 33951의 민감도를 증가시켰습니다. 고수 에센셜 오일과 함께 사용하면 겐타마이신의 MIC가 1μg/mL로 떨어졌습니다. Zhang et al. Salvia miltiorrhiza에서 추출한 salvianolic acid V. 항균 활성 실험에서는 salvianolic acid V가 MRSA 또는 Acinetobacter baumannii에 대한 levofloxacin과 colistin 황산염의 항균 활성을 향상시킬 수 있음을 보여주었습니다. Periasamyet al. Plumbagin에서 추출한 Plumbagin을 ciprofloxacin 및 Piperacillin과 함께 사용하여 MRSA에 대한 시너지 항균 효과를 발휘했습니다. Plumbagin을 처리한 세균의 세포벽과 세포질은 투과전자현미경 하에서 공백군과 비교하여 유의미한 변화를 보였다[27].