2023년 구리이온과 신장섬유증의 기전에 관한 연구진행
Feb 21, 2024
만성신장질환(CKD)은 다양한 원인으로 인해 3개월 이상 신장의 구조나 기능이 비정상적인 상태로 지속되는 질환입니다. 원인에 관계없이 CKD는 진행성 네프론 손실, 미세혈관 손상, 재생 능력 감소, 염증, 산화 스트레스 및 대사 변화를 특징으로 하며 궁극적으로 신부전 및 말기 신장 질환으로 이어집니다. 역학 연구에 따르면 1990년부터 2019년까지 만성콩팥병 유병률은 6.7%에서 10.6%로 크게 증가했습니다. 이 중 만성콩팥병 환자의 10~15%는 말기신장질환으로 진행돼 평생 투석치료를 받아야 해 사회와 가족에게 큰 피해를 안겼다. 무거운 짐을 지고 있습니다 [1-2]. 신장 섬유증은 CKD의 일반적인 병리학적 특징이자 최종 증상입니다. 형태학적 특징으로는 사구체 경화증, 신세뇨관 위축, 간질성 만성 염증, 흉터 형성 등이 있습니다. 이는 콜라겐을 포함한 세포외 기질 성분의 과도한 침착으로 인해 발생합니다. [2~3]으로. 신장 섬유증에 대한 연구는 CKD 연구에서 항상 뜨거운 관심을 받아 왔으며, 매년 연구의 50% 이상이 신장 섬유증에 중점을 두고 있습니다.
구리는 유기체에 필수적인 미량 금속 원소입니다. 효소의 보조인자 또는 구조적 성분으로 세포 유리 라디칼 소거, 결합 조직 합성, 색소 형성, 면역 조절, 뉴로메딘 합성 등 다양한 생명 활동에 참여합니다[4~5]. 구리는 신체 내에서 엄격한 흡수, 분포 및 대사 메커니즘을 가지고 있습니다. 세포외 구리 이온은 Cu(II)의 형태로 존재하며 2가 금속 수송체 1에 직접 결합할 수 있지만 이러한 구리 이온은 세포에서 직접 활용될 수 없습니다[6]. 일반적으로 서로 다른 세포 유형은 유사한 구리 흡수 경로를 가지고 있다고 믿어집니다. 인간 전립선 6-막관통 상피 항원 2와 3의 두 가지 환원효소는 포유류 세포 표면의 Cu(II)를 Cu(I)로 환원시키는 역할을 합니다. )[7]. 그런 다음 Cu(Ⅰ)는 구리 수송체 1(CTR1)에 결합하여 세포 내로 전달될 수 있습니다.
3가지 주요 단백질은 구리 이온을 세포 내 소기관으로 운반합니다. (1) SOD1에 구리를 전달할 수 있는 과산화물 디스뮤타제 1 구리 샤페론. (2) 시토크롬 c 산화효소 구리 샤페론(COX17)은 세포질과 미토콘드리아 사이를 왕복하며 두 가지 경로를 통해 구리를 시토크롬 산화효소로 운반합니다. 하나는 구리 이온을 시토크롬 산화효소 결여 단백질 1 또는 2로 전달하고, 두 단백질 모두 미토콘드리아의 내막에 위치하며, 구리 이온을 시토크롬 C 산화효소 하위 단위 2의 구리 A 부위로 전달합니다. 다른 하나는 시토크롬 C 산화효소 조립 단백질인 시토크롬 c로 전달됩니다. 산화효소 조립 단백질은 구리 이온을 시토크롬 C 산화효소 서브유닛 1의 구리 B 부위로 전달할 수 있습니다[8]. 세포질에서 미토콘드리아로 구리이온을 운반하는 단백질이 정체불명의 구리음이온 단백질이라는 연구 결과가 있다[9]. (3) 구리 운반체 항산화 단백질 1은 CTR1이 전달한 구리 이온을 받아 골지체로 운반할 수 있습니다. 골지체로 들어가는 구리 이온은 구리 이온 수송 ATPase 펩타이드와 구리 이온 수송 ATPase 펩타이드를 통해 골지체에 위치한 구리 효소에 구리를 제공하며, 주로 티로시나제[10] 및 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 3[11], LOX[12]를 포함합니다. 세포 내에 구리 이온이 너무 많으면 ATPase 펩타이드를 운반하는 구리 이온/ATPase 펩타이드를 운반하는 구리 이온이 세포막으로 이동하여 과잉 구리 이온을 세포에서 배출하고 세포 내 구리 항상성을 유지할 수 있습니다 [13].
구리 이온은 다양한 기관에서 섬유증의 발생 및 발달과 관련이 있습니다. 다양한 장기 섬유증에서 조직의 구리 이온이 증가합니다. 왕 외. 구리 이온 과부하가 미토콘드리아 활성 산소종의 생성을 유발하여 섬유증 관련 유전자 발현과 근섬유아세포 분화를 촉진한다는 사실을 발견했습니다. 심근세포 미토콘드리아의 구리 축적은 미토콘드리아 손상, 시토크롬 C 방출 및 세포 사멸을 유도하여 심장 손상을 유발하고 심장 섬유증을 악화시킵니다. 윌슨병에서는 구리 이온이 미토콘드리아에 비정상적으로 축적됩니다. 구리 킬레이트제인 페니실라민이나 메탄넥틴을 사용하면 미토콘드리아 구조와 기능이 크게 개선되고 간 섬유증이 완화됩니다[16]. 신장 기능이 저하된 환자에서는 혈장 구리 이온이 크게 증가하는데, 이는 신장 기능이 손상되었을 때 구리 이온이 체내에 어느 정도 축적된다는 것을 의미합니다[17]. 마찬가지로, 쥐의 당뇨병 모델에서 선택적 2가 구리 이온 킬레이터를 사용하면 비정상 변환 성장 인자 1(TGF- 1)의 활성화를 억제하고 신장 섬유증을 개선할 수 있습니다[18]. 그러나 구리 이온이 신장 기능 손상과 신장 섬유화를 유발하는 메커니즘은 알려져 있지 않습니다.
우리 연구 그룹의 연구는 주로 신장 섬유증에서 구리 이온의 역할과 관련 경로에 중점을 두고 있습니다. 이전 연구에서는 신부전증 환자에서 혈장 구리 이온이 크게 증가한 것으로 나타났는데, 이는 신장 기능이 손상되면 구리 이온이 체내에 어느 정도 축적된다는 것을 의미한다[17]. 이에 대해 사전조사를 실시했습니다. 우리는 일측성 요관 폐쇄로 인한 신장 섬유증의 쥐 모델에서 신장 조직의 구리 함량이 크게 증가한다는 것을 발견했습니다. 섬유증 모델과 신장 섬유증 환자의 신장 조직 모두에서 CTR1의 발현이 증가했습니다. TGF- 1-처리된 신세뇨관 상피 세포 및 섬유아세포에서도 유사한 결과가 발견되었습니다. 기계적으로 CTR1의 상향 조절은 TGF- 1-Smad3 신호 전달 경로에 의존하며, 염색질 면역침전 결과를 통해 Smad가 신장 섬유아세포의 CTR1 프로모터에 결합할 수 있음이 입증되었습니다. CTR1이 증가하면 세포 내 구리 유입이 증가합니다. 증가된 세포내 구리 이온은 리실 산화효소(LOX)를 활성화하여 콜라겐과 엘라스틴의 교차 결합을 강화하여 신장 섬유증을 촉진합니다. 구리 이온 킬레이터인 암모늄 테트라티오몰리브데이트 또는 CTR1을 하향 조절하여 세포내 구리 이온을 감소시키면 일측성 요관 폐쇄로 인한 신장 섬유증을 개선하고 TGF- 1에 의해 유발된 신장 섬유아세포의 활성화를 억제할 수 있습니다. 요약하면, 세포내 구리 축적은 LOX를 활성화하고 콜라겐과 엘라스틴의 교차 결합을 촉진하여 신장 섬유증을 증가시킵니다. 세포내 구리 과부하를 억제하는 것은 신장 섬유증을 감소시키는 잠재적인 방법일 수 있습니다[5]. 그러나 신장 섬유증에서는 세포 내 구리 이온의 분포가 알려져 있지 않습니다.
2022년 3월 17일, 한 연구자가 최고 국제학술지 사이언스(Science)[19]에 구리 사멸과 관련된 연구 논문을 게재했다. 이 연구는 구리 의존성 세포 사멸이 알려진 세포 사멸 메커니즘과 다른 새로운 유형의 세포 사멸임을 인간 세포에서 확인합니다. 알려진 세포 사멸 방법(예: 세포사멸, 파이롭토시스, 페롭토시스)이 차단되거나 괴사되는 경우에도 구리 이온은 여전히 세포 사멸을 유도할 수 있습니다. 연구팀은 이 세포사멸 방식을 구리사멸(Copper Death)이라고 명명했다. 연구팀은 구리 사멸의 메커니즘을 추가로 밝혀냈다. 이러한 구리 의존성 세포 사멸은 미토콘드리아 호흡의 트리카르복실산 회로에서 구리 이온이 지방 아실화 성분에 직접 결합함으로써 발생하며, 이로 인해 지방 아실화 단백질이 응집되고 이어서 철-황 클러스터 단백질이 하향 조절되어 단백질 독성을 유발합니다. 스트레스와 궁극적으로 세포 사멸.
미토콘드리아는 중요한 구리 저장고일 뿐만 아니라 세포 내에서 구리를 이용하는 주요 소기관이기도 합니다. 신세뇨관 세포는 체액과 산-염기 균형을 유지하기 위해 많은 양의 ATP가 필요하기 때문입니다. 따라서 신장에는 미토콘드리아가 풍부합니다. 이전 연구에서는 세포자살 관형 상피 세포가 파라크린 섬유화 인자 또는 면역 반응을 통해 신장 섬유증을 촉진할 수 있음을 보여주었습니다. 세포사멸은 내인성 경로와 외인성 경로로 나누어지며, 미토콘드리아는 세포의 내인성 세포사멸 과정에서 중심 역할을 합니다. 신세뇨관 상피 세포의 미토콘드리아 내 구리 과부하와 미토콘드리아 기능, 세포 사멸 및 신장 섬유증 사이의 관계는 보고된 바가 없습니다. 미토콘드리아에서 구리 항상성의 역할과 조절 메커니즘이 밝혀질 필요가 있습니다.
최근 발표된 연구에서는 구리 이온 축적이 미토콘드리아 호흡 사슬 복합체 IV의 활동에 영향을 미쳐 세포 손상을 일으키고 신장 섬유증을 악화시킨다는 사실이 입증되었습니다[20]. 미토콘드리아 구조는 TM 킬레이트제로 치료한 후 개선될 수 있습니다. 이 연구는 미토콘드리아의 구리 이온 과부하에 의해 매개되는 미토콘드리아 손상에 초점을 맞추고 있으며, 섬유증 상태에서 미토콘드리아에 구리 이온이 축적되는 것이 호흡기 활동을 억제함으로써 미토콘드리아의 구조적, 기능적 손상, 세포 사멸 및 신장 섬유증에 관여하는 구체적인 메커니즘을 설명합니다. 사슬 복합체 IV. 분자 메커니즘. 동시에, 이 연구는 미토콘드리아 내 과부하를 완화하는 데 있어서 고도로 발현된 구리 수송체 COX17의 중요한 역할을 탐구하고 신장 섬유증의 초기 보상 메커니즘에 대한 이해를 넓힙니다.
증가된 구리 이온은 다양한 형태와 다양한 정도의 세포 손상을 일으킬 수 있지만, 중간 정도의 세포 구리 사멸이 섬유아세포의 활성화를 억제하여 폐섬유증을 완화할 수 있다는 연구 결과가 입증되었다는 점은 주목할 가치가 있습니다[21]. 따라서 구리 이온 과부하와 신장 섬유증 사이의 관계와 영향 메커니즘은 추가 조사의 가치가 있습니다.
Cistanche는 신장 질환을 어떻게 치료합니까?
시스탄체(Cistanche)는 신장 질환을 포함한 다양한 건강 상태를 치료하기 위해 수세기 동안 사용된 전통 중국 약초입니다. 중국과 몽골의 사막이 원산지인 식물인 Cistanche Deserticola의 말린 줄기에서 추출됩니다. 시스탄체의 주요 활성 성분은 페닐에타노이드 글리코사이드, 에키나코사이드, 액티오사이드이며, 이는 신장 건강에 유익한 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다.
신장 질환이라고도 알려진 신장 질환은 신장이 제대로 기능하지 못하는 상태입니다. 이로 인해 신체에 노폐물과 독소가 축적되어 다양한 증상과 합병증을 유발할 수 있습니다. Cistanche는 여러 메커니즘을 통해 신장 질환을 치료하는 데 도움이 될 수 있습니다.
첫째, 시스탄체에는 이뇨 성분이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 즉, 소변 생산량을 늘리고 신체에서 노폐물을 제거하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이는 신장에 가해지는 부담을 완화하고 독소가 쌓이는 것을 예방하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이뇨 작용을 촉진함으로써 시스탄체는 신장 질환의 흔한 합병증인 고혈압을 줄이는 데도 도움이 될 수 있습니다.
게다가 시스탄체에는 항산화 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 활성 산소 생성과 신체의 항산화 방어 사이의 불균형으로 인해 발생하는 산화 스트레스는 신장 질환의 진행에 중요한 역할을 합니다. 이는 자유 라디칼을 중화시키고 산화 스트레스를 줄여 신장이 손상되지 않도록 보호하는 데 도움이 됩니다. 시스탄체에서 발견되는 페닐에타노이드 배당체는 자유 라디칼을 제거하고 지질 과산화를 억제하는 데 특히 효과적입니다.
또한 시스탄체에는 항염증 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다. 염증은 신장 질환의 발생과 진행에 있어서 또 다른 핵심 요소입니다. Cistanche의 항염증 특성은 전염증성 사이토카인의 생성을 줄이고 염증 필수 경로의 활성화를 억제하여 신장의 염증을 완화하는 데 도움이 됩니다.
또한, 시스탄체는 면역조절 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 신장 질환에서는 면역 체계가 제대로 조절되지 않아 과도한 염증과 조직 손상이 발생할 수 있습니다. Cistanche는 T 세포 및 대식세포와 같은 면역 세포의 생산과 활동을 조절하여 면역 반응을 조절하는 데 도움을 줍니다. 이러한 면역 조절은 염증을 줄이고 신장의 추가 손상을 예방하는 데 도움이 됩니다.
또한, 시스탄체는 세포로 신장관의 재생을 촉진하여 신장 기능을 향상시키는 것으로 밝혀졌습니다. 신세뇨관 상피세포는 노폐물과 전해질의 여과와 재흡수에 중요한 역할을 합니다. 신장 질환에서는 이러한 세포가 손상되어 신장 기능이 손상될 수 있습니다. 이러한 세포의 재생을 촉진하는 Cistanche의 능력은 적절한 신장 기능을 회복하고 전반적인 신장 건강을 개선하는 데 도움이 됩니다.
신장에 대한 이러한 직접적인 효과 외에도 시스탄체는 신체의 다른 기관과 시스템에도 유익한 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다. 건강에 대한 이러한 전체적인 접근 방식은 신장 질환에서 특히 중요합니다. 신장 질환은 종종 여러 기관과 시스템에 영향을 미치기 때문입니다. 체는 일반적으로 신장 질환의 영향을 받는 간, 심장 및 혈관에 보호 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 이러한 기관의 건강을 증진함으로써 시스탄체는 전반적인 신장 기능을 개선하고 추가 합병증을 예방하는 데 도움을 줍니다.
결론적으로, 시스탄체는 수세기 동안 신장 질환 치료에 사용된 전통 중국 약초입니다. 활성 성분에는 이뇨제, 항산화제, 항염증제, 면역 조절 및 재생 효과가 있어 신장 기능을 개선하고 추가 손상으로부터 신장을 보호합니다. , cistanche는 다른 기관 및 시스템에 유익한 효과를 가져 신장 질환 치료에 대한 전체적인 접근 방식을 만듭니다.
