폐암에서 RNA 결합 단백질 인간 항원 R(HuR)의 역할에 대한 연구 진행

연락처: Audrey Hu(Whatsapp:008613880143964) 이메일:audrey.hu@wecistanche.com

폐암은 암으로 인한 사망의 주요 원인이며 이환율과 사망률이 가장 큰 문제로 환자의 생존기간과 삶의 질에 심각한 영향을 미치고 있습니다. 새로운 종양 세포 표적을 개발하고 폐암 환자의 수혜 인구를 확대하는 것은 최근 몇 년 동안 뜨겁고 어려운 연구 주제가 되었습니다. RNA 결합 단백질 인간 항원 R(HuR)은 폐암의 발생 및 발달에 중요한 역할을 합니다. 그것은 폐암 세포의 특정 mRNA에 결합하여 폐암 세포의 다양한 유전자, 단백질 및 분자의 전사, 번역 및 합성에 영향을 줄 수 있습니다. 이 단계는 폐암 세포의 증식, 분화 및 세포자멸사 및 기타 생물학적 기능을 촉진할 수 있으며 이는 폐암의 분자 진단, 치료 및 예후에서 매우 중요합니다. 이 글에서는 HuR의 생물학적 특성과 폐암 관련 조절 인자와의 상호작용에 대한 국내외 관련 문헌을 바탕으로 연구 진행 상황을 살펴보고자 한다.

시스탄체

폐암은 전 세계적으로 암 관련 사망의 주요 원인이며, 2018년 전 세계적으로 약 210만 건의 신규 사례와 180만 명의 사망이 발생하여 전체 암 발병률 및 사망의 각각 11.6% 및 18.4%를 차지합니다[1]. 우리나라의 폐암 사망률은 악성 종양 중 1위이며 5-년 생존율은 19.7%에 불과합니다[2]. 최근에는 표적항암제, 면역항암제 등 새로운 항암 전략의 지속적인 발전으로 폐암의 사망률이 소폭 감소하는 등 치료 방법의 큰 발전을 반영하고 있다[1]. 폐암이 유전자 변이에 의한 질병임을 확인하는 연구들이 점점 늘어나고 있으며, 기초 및 임상 연구의 지속적인 심화와 함께 그 치료법은 과거의 경험의학, 근거중심의학에서 오늘날의 개인맞춤의학으로 점차 발전하고 있습니다. 정밀 치료의 시대. 폐암을 유발하는 발암성 동인 유전자와 치료 표적을 정확히 찾는 것은 정확한 폐암 치료의 기본이자 궁극적으로 폐암 환자를 위한 맞춤형 정밀 치료 실현의 초석이다. 개별화된 치료만이 환자의 생존 기간을 연장하고 환자의 삶을 더욱 향상시킬 수 있습니다. 품질. RNA 결합 단백질 인간 항원 R(HuR)은 다양한 조직과 세포에서 발현되며 그 기능은 광범위하고 깊이 연구됩니다. 다양한 종양의 발생 및 발달과 밀접한 관련이 있으며 폐암에서의 역할은 많은 학자들의 주목을 받고 있다. 이 글은 HuR의 생물학적 특성과 폐암에서 관련 조절인자의 상호작용에 대한 연구 진행 상황을 주로 살펴본다.

HuR의 생물학적 기능

ELAVL1(배아 치사 비정상 시각 유전자 1)으로도 알려진 RNA 결합 단백질 HuR은 세포와 관련된 다양한 생물학적 활동을 조절합니다. HuR은 배아 치명적인 비정상 시력 패밀리의 구성원입니다. 또한 HuB, HuC 및 HuD를 포함하여 이 제품군에 속합니다. 이 세 가지 단백질은 주로 신경 조직에서 발현됩니다. HuR은 다른 조직 세포에서도 널리 발현됩니다. . 연구에 따르면 HuR은 신경 특이적 단백질인 HuB 및 HuD와 경쟁하여 인간 신경모세포종 및 텔로머라제 활성을 억제할 수 있다고 보고되었습니다[3,4]. HuR은 유방암[5,6], 대장암[7], 전립선암[8], 폐암[9,10]을 비롯한 다른 종양의 발생 및 발달과 밀접한 관련이 있습니다. HuR은 핵과 세포질 사이를 자유롭게 왕복할 수 있는 핵세포질 셔틀 단백질입니다. 이는 주로 HuR 구조에서 HuR 단백질 핵세포질 셔틀 서열의 HR 영역에 기인하며, 이는 HuR 셔틀링 핵세포질에서 중요한 역할을 한다. HuR은 또한 생물학적 기능의 또 다른 중요한 부분인 mRNA 결합 부위를 가지고 있습니다. 핵에서 세포질로 가는 셔틀 과정에서 mRNA 결합 부위를 통해 특정 mRNA 3'-UTR에 결합하여 mRNA를 보호합니다. 안정성과 번역. 현재 연구에 따르면 HuR의 셔틀 메커니즘은 주로 p{14}}MAPK[11], PKC[12] 및 5'-AMP 활성화 단백질 키나제(AMPK)[13,14]의 세 가지 신호 경로를 통해 기능하는 것으로 확인되었습니다.

HuR 기능은 주로 세포 내 국소화 및 표적 RNA에 결합하는 능력을 변경하는 번역 후 변형에 의해 조절됩니다. 이러한 변형에는 인산화, 메틸화, 유비퀴틴화, NED 아세틸화 및 단백질 분해 절단이 포함됩니다[15]. 서로 다른 RNA의 상호작용에서 HuR은 주로 발달 miRNA(miR-126), 세포 항상성(miR-126, miR-92a) 및 병리학적 혈관신생(miR{ {5}}b, miR-132) [16] . 또한 HuR이 특정 mRNA를 인식 및 결합하고 mRNA의 안정성을 보호하며 엑소좀 RNA의 패키징 및 셔틀링에 참여한다는 것이 문헌에서 확인되었습니다. HuR, AGO2 및 miRNA 결합의 역 상호작용은 유비퀴틴화를 통해 세포외 소포로부터 miRNA의 수출을 촉진한다[17]. 종양 세포와 정상 조직 세포에서 HuR의 세포 내 분포에는 차이가 있습니다. 그것은 주로 정상 조직 세포의 핵에 분포하고 종양 세포의 세포질에서 높은 수준으로 발현됩니다. HuR은 종양 세포의 표적 mRNA에 결합하여 종양 세포의 발생 및 발달을 촉진하고 종양 증식, 전이 및 혈관 신생과 같은 생물학적 행동을 향상시킵니다. 진행 및 원격 전이. 세포 성장, 염증 등의 중추 조절자로서 HuR은 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 사이클로옥시게나제 2(COX{11}}), 종양 괴사 인자( TNF), Matrix metalloproteinase (MMP) 및 Snail 등은 다양한 단백질의 발현을 상향 조절 및 (또는) 하향 조절하여 종양 생존 및 전이를 촉진합니다.

cistanche와 HuR의 이점: 항암

폐암에서 HuR의 역할과 기전

비소세포폐암(NSCLC) 조직에서 HuR은 ARE-결합 단백질(TTP)의 발현과 역 상관관계를 보였다. 폐암 환자의 파라핀 및 동결 조직 표본과 비교할 때 miR{2}}b의 수준은 정상 폐 조직에서 하향 조절되었으며 HuR 및 TTP 발현과 상관관계가 있었으며 이는 NSCLC 환자의 예후에 영향을 미칠 수 있습니다[18] . 일부 학자들은 NSCLC 표본의 40.9%(54/132)에서 세포질 HuR 발현이 있음을 확인했으며, 이는 림프관 밀도 또는 미세혈관 밀도 증가와 관련이 있습니다. 세포질 HuR 발현은 무재발 생존 및 전체 생존에 유의한 영향을 미쳤다. 다변수 분석 연구는 HuR의 높은 세포질 발현이 폐암 환자의 생존에 영향을 미치는 독립적인 예후 인자임을 보여주었다[19]. Vigouroux 연구팀은 정상 폐 조직에 비해 폐암 조직에서 더 높은 세포질 HuR 염색이 발견되었다고 지적했다(P<0.001), but="" it="" was="" not="" correlated="" with="" survival.="" further="" studies="" found="" that="" methyl="" (r217)="" hur="" levels="" were="" significantly="" correlated="" with="" both="" intracytoplasmic="" hur="" staining=""><0.001) and="" overall="" survival="" (p="0.01)." furthermore,="" hur-related="" ki-67="" and="" minichromosome="" maintenance="" protein="" 6="" (mcm6)="" are="" markers="" of="" poor="" prognosis="" in="" nsclc="">

HuR은 폐암 발생 및 발달 과정에서 폐암 세포의 성장, 전이 및 혈관 신생과 밀접한 관련이 있는 종양 미세 환경의 다양한 분자에 대한 조절 기능을 가지고 있습니다. 달팽이는 상피-중간엽 전이(EMT)의 유도를 조절할 수 있으며, 그 주요 메커니즘은 HuR이 달팽이 mRNA의 3'-UTR 부위를 인식하여 결합하고, 달팽이 전사 수준을 안정화 및 증가시키며, 달팽이 합성을 촉진한다는 것입니다. , 그래서 종양에서 달팽이는 세포에서 고도로 발현되고 달팽이의 높은 발현 수준은 Smad1-Akt-GSK3 신호 전달 경로를 통해 폐암 EMT를 촉진하여 폐암 조직 세포의 이동 및 침입 능력을 크게 증가시킬 수 있습니다. , 폐암의 원격 전이율을 향상시킨다[21]. HuR은 또한 폐암 세포에서 COX-2와 밀접한 관련이 있습니다. HuR은 COX-2에 긍정적인 영향을 미칩니다. 서로의 상응하는 부위에 결합함으로써 mRNA를 손상 및 분해로부터 안정화시키고 전사 수준을 증가시키며 종양에 함께 작용하여 종양의 성장에 도움이 됩니다. HuR은 COX-2에 영향을 미칠 뿐만 아니라 VEGF에도 동일한 영향을 미칩니다. VEGF mRNA 3'-UTR과 결합하여 VEGF의 발현을 촉진하여 혈관신생을 촉진한다[22]. 또한 long non-coding RNA CASC9는 HuR에 결합하여 CDC6의 발현을 촉진하여 NSCLC의 진행을 촉진시키는 것으로 보고되었다[9]. Crabp2는 HuR 및 인테그린 1-FAK-ERK의 신호 전달 경로를 통해 폐암 세포 전이를 촉진합니다[23]. 긴 비암호화 RNA FENDRR은 RNA 결합 단백질 HuR과의 경쟁적 결합을 통해 다제내성 유전자 1(MDR1)의 발현을 감소시켜 NSCLC 세포의 줄기 세포 특성을 약화시킨다[10]. HuR은 miR{26}}/CDK3와 miR{28}}a{29}}p/CDK3 사이의 축을 조절하여 폐암 세포의 줄기 세포 특성을 유지합니다[24]. 폐암 표적 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 활성화 후, UDP-글루코스{33}}탈수소효소(UGDH)는 인간 폐암 세포의 티로신 473에서 인산화됩니다. 인산화된 UGDH는 HuR과 상호작용하고 UDP-글루코오스를 UDP-글루쿠론산으로 전환시켜 UDP-글루코오스 매개 억제를 약화시켜 HuR과 달팽이 mRNA의 결합을 억제함으로써 달팽이 mRNA 안정성을 향상시킵니다. 달팽이의 생산 증가는 폐암 세포의 전이를 촉진하는 EMT를 시작합니다[25]. HuR은 폐암 세포의 EMT에 참여하고 폐암 세포의 전이를 촉진할 뿐만 아니라 폐암 세포의 에너지 대사 재배열에 참여하여 폐암 세포의 증식과 생존을 효과적으로 지원함을 알 수 있습니다.

폐암에서 HuR의 치료 전망

다양한 치료 약물 및 분자 표적에 대한 종양 세포의 내성은 현재 암 연구에서 직면한 주요 문제입니다. 감소된 HuR 발현은 Bim 단백질 합성 및 기능적 발현을 억제할 수 있습니다. Bim 발현 수준은 폐암 환자에서 EGFR-TKI 치료의 효능과 관련이 있으며, 티로신 키나제 억제제에 대한 EGFR 돌연변이 폐암 환자의 내성으로 이어진다. 따라서 HuR의 과발현은 NSCLC 세포의 gefitinib에 대한 감수성을 회복시킬 수 있다[26]. 일부 연구에서는 종양 억제 유전자 Scribble의 하향 조절이 EMT 과정에서 중요한 전사 인자인 Snail의 축적을 통해 약물 내성을 향상시키는 것으로 나타났습니다. Scribble 기능의 손실은 HuR의 핵에서 세포질로의 전위를 촉진하여 HuR의 기능을 활성화합니다. HuR은 달팽이를 인코딩하는 mRNA의 AU가 풍부한 요소를 인식하여 달팽이 번역을 조절할 수 있습니다. 또한, HuR 전위의 Scribble 유도 손실은 p38 MAPK 경로를 활성화하여 달팽이 축적을 매개합니다[27]. 따라서 HuR은 Scribble 및 Snail을 조절하여 종양 세포 약물 내성에 관여합니다.

HuR에 대한 소분자 억제제 CMLD{0}}는 폐암 세포를 선택적으로 표적화하여 미토콘드리아 교란, 카스파제{1}} 및 카스파제{2}} 활성화 및 폴리(ADP-리보스) 중합효소(PARP) 절단을 초래합니다. ) 암세포에서. 암 세포를 표적으로 하는 CMLD{4}}의 기전에 대한 추가 탐구와 그 효과의 개선은 임상 실습에 적용될 것으로 기대되는 HuR 표적 소분자 치료의 개발을 위한 이론적 토대를 제공할 것입니다[28]. 연구원들은 엽산 나노입자 기능화를 표적으로 하여 폐암 세포에서 HuR mRNA의 화학요법 약물(시스플라틴) 및 소형 간섭 RNA(siRNA)의 전달을 결합하기 위해 폴리아미드 아미드(PAMAM)를 사용하는 다기능 나노입자 약물 전달 시스템을 개발 및 적용합니다. - 엽산 수용체를 과발현하는 폐암 세포에 대한 결합 요법 요법. 폐암 치료를 위한 siRNA 및 항종양 약물 조합의 나노입자 전달은 정상 폐 상피 세포에 대한 항종양 약물의 부작용을 상당히 감소시킬 수 있다[29,30]. Muralidharan et al. [31]은 폐암의 면역결핍 마우스 모델을 사용하여 폐암 치료에서 트랜스페린 수용체를 표적으로 하는 리포솜 나노입자 HuR siRNA의 효능을 조사했습니다. 그 결과 siRNA가 siRNA HuR을 siRNA HuR에 특이적으로 전달할 수 있는 것으로 나타났습니다. 폐암 세포에서 쥐의 폐암 결절이 크게 감소하고 HuR, Ki{11}} 및 CD31의 발현 수준이 크게 감소하여 siRNA HuR과 표적 전달 시스템은 폐암 치료에 매우 유망한 방법입니다.

폐암 치료: Cistanche 및헐

요약하다

폐암은 가장 흔한 악성 종양 중 하나입니다. 소세포폐암과 비소세포폐암 모두 많은 종양 발달 관련 인자에 의해 조절되며, 이들 인자는 서로를 보완하고 종양 조직에 함께 작용하여 폐암의 발생 및 발달을 촉진합니다. HuR은 전이 단백질로서 폐암의 다양한 조절 인자와 상호작용하여 표적 단백질 또는 표적 유전자의 전사 발현을 증가시켜 폐암 세포의 집락화 및 성장에 이롭다. HuR에 대한 심층 연구를 바탕으로 폐암의 발생 및 발달에 있어 HuR과 밀접한 관련이 있는 유전자 및 단백질을 찾기 위해 HuR을 폐암 치료 표적으로 사용하여 해당 영향을 상향 조절 또는 하향 조절합니다. 인자, 폐암의 증식 및 전이를 차단하고, 폐암의 증식 및 전이를 감소시킨다. 폐암 환자들에게 새로운 복음을 전합니다.

참고: cistanche는 암과 종양을 치료하는 데 사용되는 전통적인 약초입니다. Cistanche는 세포 증식을 촉진하고 세포 사멸을 감소시킬 수 있는 에키나코사이드와 악테오사이드의 주요 유효 성분을 함유하고 있습니다. 이러한 cistanche의 phenylethanoid glycoside는 항염 기능이 있으며 종양/암 세포를 효과적으로 죽일 수 있습니다.

참조:

1. SiegelRL, MillerKD, FuchsHE 등 암 통계, 2021[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(1): 7-33. DOI: 10.3322/caac.21654.

2. ZengH, ChenWQ, ZhengRS 등 2003-15 기간 동안 중국의 암 생존 변화: 17개 인구 기반 암 등록 종합 분석[J]. Lancet Glob Health, 2018, 6(5): e{7}}e567. DOI: 10.1016/S{11}}X(18){13}}X.

3. ChengX, GuX, XiaT 등 HuB 및 HuD는 TERC[J]에서 HuR을 해리하여 텔로머라제 활성을 억제합니다. Nucleic Acids Res, 2021, 49(5): 2848-2858. DOI: 10.1093/nar/gkab062.

4. TangH, WangH, ChengXL, et al. 저자 수정: HuR은 TERC 메틸화를 통해 텔로머라제 활성을 조절합니다[J]. Nat Commun, 2018, 9(1): 2721. DOI: 10.1038/s41467-018-05213-5.