RET 수용체 신호 전달: 발달, 대사 질환 및 암에서의 기능
Dec 11, 2023
추상적인:그만큼RET원종양유전자는 수용체를 암호화한다티로신 키나제그 변형은 갑상선암, 비소세포폐암, 제2형 다발성 내분비 종양 및 Hirschsprung을 포함한 다양한 인간 암 및 발달 장애를 담당합니다.'질병. RET 수용체는 보조수용체 GDNF 계열 수용체에 결합하는 신경교세포주 유래 신경영양인자(GDNF) 계열 리간드에 의해 생리학적으로 활성화됩니다., (GFR,). GDNF를 통한 신호 전달/ GFR (영문효과),1/RET 삼원 복합체는 다음에서 중요한 역할을 합니다.장신경계의 발달,신장, 요로뿐만 아니라 정원 줄기 세포의자가 재생에서도 마찬가지입니다. 또한, 또 다른 리간드인 성장 디Ff 로발화 인자-15(GDF15)는 GFR에 결합하는 것으로 나타났습니다.,- RET와 유사하고 활성화되어 체중을 조절합니다. GDF15는 스트레스 반응 사이토카인이며, 혈청 수치가 상승하면ff신진대사와 거식증-악액질 증후군 등이 있습니다. 또한, 최근 RET-speci의 개발fic 키나제 억제제가 기여함fi환자 치료에 차질이 생기지 않도록RET-암이 변했습니다. 이 검토는 발달, 대사 질환 및 암에서 RET의 광범위한 역할에 중점을 둡니다.
키워드: RET 원발암유전자, GDNF 계열 리간드, 암, Hirschsprung 질환,신장 발달, 체중 조절
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1. 소개
우리는 RET(형질감염 중 재배열)가 1985년에 DNA 재배열에 의해 활성화된 종양유전자임을 확인했습니다.1) RET는 4개의 카드헤린 유사 도메인과 16개의 시스테인 잔기가 있는 시스테인이 풍부한 영역으로 구성된 고유한 세포외 도메인이 있는 막횡단 티로신 키나제를 암호화합니다. 120개의 아미노산(그림 1).2)-4) 3B 영역의 대체 스플라이싱은 짧은(9개 아미노산, RET9), 중간(43개 아미노산)을 포함하여 세 가지 다른 이소형(1072, 1106 및 1114개 아미노산)을 생성합니다. , RET43) 및 긴(51개 아미노산, RET51) 카르복실 말단 꼬리5)와 RET43의 발현 수준이 RET9 및 RET51에 비해 낮은 것으로 보고되었습니다. 카드헤린에서 관찰된 바와 같이 Ca2D 이온은 카드헤린 유사 도메인에 결합하며 이는 GDNF 및 뉴르투린(NRTN)에 의한 RET 활성화에 필요합니다.4),6)
GDNF 계열 리간드(GFL)에 의한 RET 활성화 후, 세포내 도메인의 특정 티로신 잔기가 자가인산화됩니다. 세포내 도메인에 있는 18개의 티로신 잔기 중 적어도 14개가 인산화될 수 있으며, 그 중 일부는 주요 어댑터 단백질의 도킹 부위를 나타내어 중요한 신호 전달 경로의 활성화를 유도합니다(그림 2).4),7),8) 예를 들어, 인산화된 티로신 1062는 RAS/MAPK 및/또는 PI3K/AKT 신호 전달 경로의 활성화를 담당하는 어댑터 단백질 SHC 및 FRS2의 결합을 매개합니다.9)–11) 인산화된 티로신 1015는 포스포리파제 C의 결합을 매개합니다. (PLC.), 단백질 키나아제 C의 활성화를 초래합니다.12) 이러한 경로는 세포 이동, 증식, 생존 및 분화에 중요한 역할을 합니다.
그림 1. 보조 수용체 GDNF 계열 수용체(GFR)에 결합하는 GDNF 계열 리간드(GFL)에 의한 RET 활성화. GDNF, NRTN, ARTN 및 PSPN은 각각 GFR,1, GFR,2, GFR,3 및 GFR,4에 우선적으로 결합합니다. GDNF/GFR,1/RET 신호전달 복합체는 장신경계, 신장 및 요로의 발달과 정원줄기세포의 자가 재생/생존에 필수적입니다. GDF15/GFRAL/RET 복합체는 체중 조절에 중요한 역할을 합니다. GDNF, 신경교세포주 유래 신경영양인자; NRTN, 뉴튜린; ARTN, 아르테민; PSPN, 페르세핀; GDF15, 성장 차별화 인자-15; GFRAL, GDNF 패밀리 수용체,-유사; CLD, 카드헤린 유사 도메인; CRD, 시스테인이 풍부한 도메인.
RET는 다양한 인간 질병의 원인 유전자입니다.5) RET 활성화 점 돌연변이는 유전성 암 증후군 다발성 내분비 종양 2형(MEN2)의 발생을 담당하며, 이는 갑상선 수질암(MTC) 및 갈색 세포종으로 발전합니다.13 )–16) 유전자 재배열에 의한 RET 활성화는 유두갑상선암종(PTC), 비소세포폐암종(NSCLC), 타액선 관내암종 및 기타 암에서 발견됩니다.17)–24) 또한 RET 비활성화 지점 돌연변이 또는 결실은 원위 위장관의 다양한 길이의 신경절증을 특징으로 하는 선천성 기형인 Hirschsprung's disease(HSCR),25),26)의 발병으로 이어집니다. 현재까지 RET 돌연변이가 질병 발병으로 이어지는 분자 메커니즘이 광범위하게 연구되었습니다.
2. GDNF 계열 리간드에 의한 RET 활성화
1993년에 GDNF는 중뇌 도파민성 뉴런의 생존을 향상시키는 신경영양 인자로 정제 및 복제되었습니다.27) GDNF는 TGF-O(Transforming Growth Factor-O) 슈퍼패밀리의 먼 구성원이며 GFL의 세 가지 다른 단백질을 포함합니다. NRTN, artemin(ARTN), persephin(PSPN)이 확인되었습니다.28) 이들 4개의 계열 리간드는 서로 약 40%의 아미노산 동일성을 나타내며 RET 키나제를 활성화할 수 있습니다. 그러나 GFL은 RET에 직접 결합할 수 없지만 GFR,1-4라는 GPI 고정 보조 수용체가 결합에 필요합니다.28)-32) GDNF, NRTN, ARTN 및 PSPN은 GFR,1, GFR,2, GFR,3 및 GFR,4는 각각 리간드와 보조수용체 쌍 사이에서 어느 정도 혼선이 발생하지만(그림 1) GFL-GFR,-RET 2:2:2 삼원 복합체의 형성은 다음을 초래합니다. 말초 감각 및 자율 신경 세포뿐만 아니라 중추 운동 신경 세포와 도파민 신경 세포를 포함한 다양한 신경 세포의 생존과 분화를 지원하는 세포 내 신호 전달의 활성화.28) 최근의 저온 전자 현미경(cryo-EM) 분석에 따르면 RET의 세포 외 영역은 접혀져 있고 압축되어 있는 것으로 나타났습니다. 광범위한 도메인 간 상호작용에 의해 안정화되는 'C-클램프' 모양. 이러한 독특한 C-클램프 모양으로 인해 두 개의 RET 분자가 이량체 GFL-GFR 복합체에 모집되고 RET의 시스테인이 풍부한 두 도메인이 근접하게 배치되어 이량체 형성과 세포내 티로신 활성 활성화가 촉진됩니다. 키나제 도메인.33)–35)
최근에는 TGF-O 수퍼패밀리의 또 다른 구성원인 GDF15(MIC-1라고도 함)가 GFR 유사(GFRAL)에 높은 친화력으로 결합한 다음 RET를 활성화하는 것으로 밝혀졌습니다(그림 1).36 ) 이 신호 복합체의 중요성은 별도의 섹션에서 자세히 설명됩니다.
3. 장신경계 및 히르슈슈프룽병의 발달에서 GDNF/GFR,1/RET 신호전달의 역할
Gdnf-, Gfr,- 및 Ret가 결핍된 마우스는 전체 위장관의 장 뉴런 부족과 신장 발육부전 또는 발육 이상을 특징으로 하는 표현형을 공유합니다.37)–42) 이 발견은 GDNF/GFR을 통한 신호 전달의 중요성을 분명히 보여주었습니다. 1/RET 다성분 수용체가 개발 중입니다(그림 1). 우리와 다른 연구자들은 RET 카르복실 말단 꼬리의 인산화된 티로신 1062가 SHC 및 FRS2와 같은 여러 어댑터 단백질의 도킹 부위를 나타내며 RAS/MAPK 및 PI3K-AKT 경로의 활성화에 중요하다는 것을 발견했습니다(그림 2).5 ) 티로신 1062가 페닐알라닌으로 대체된 Ret 돌연변이 마우스는 장의 장 뉴런에 심각한 결함을 보였으며,작은 신장이는 기관 형성에서 티로신 1062를 통한 신호 전달의 중요한 역할을 나타냅니다.43),44)
장신경계(ENS)는 주로 미주신경 수준의 신경능선에서 유래합니다. 신경 능선 유래 세포는 전장을 침범하여 결장 말단을 향해 긴 꼬리쪽 이동을 시작합니다.45) 광범위한 이동 외에도 ENS의 확립에는 분화된 장 뉴런에 의한 제어된 세포 증식, 분화 및 네트워크 형성이 필요합니다. 배아 발생 과정에서 이동하는 장 신경 능선 유래 세포(ENCDC)는 RET와 GFR을 발현합니다1. Gdnf mRNA는 장의 중간엽에서 발현되며 배아 9.5일에 위에서 풍부하고 배아 10.5일에 맹장까지 확장되어 ENCDC 이동을 위한 화학유인물질로서 GDNF의 역할을 암시합니다.
RET는 주로 원위 위장관에 장 뉴런이 결여된 ENS의 선천적 기형인 HSCR(유병률: 5000명 중 1명),25),26)의 주요 원인 유전자이다. 신경절 분절의 길이에 따라 HSCR은 짧은 분절 HSCR(직장 S상 결절 접합부까지 신경절증이 있는 환자)과 장분절 HSCR(직장 구불 결절 접합부 이상으로 신경절증이 있는 환자)의 두 그룹으로 분류됩니다. RET 돌연변이는 가족성 HSCR 환자의 약 50%, 산발성 환자의 10~20%에서 발견되었습니다.45) 특히, RET 돌연변이와 장기 HSCR, 총 대장 신경절증, 총 장 신경절증 사이에는 명확한 연관성이 있습니다. RET의 전체 코딩 서열을 따라 다양한 미스센스(missense), 넌센스(nonsense) 및 프레임시프트(frameshift) 돌연변이가 확인되었으나, 메타 분석 데이터에 따르면 HSCR의 RET 돌연변이는 엑손 10(7.55%), 13(11.32%), 엑손 13(11.32%)에서 더 흔하게 발견되는 것으로 나타났다. 및 15(7.55%).46) 이러한 돌연변이는 배아 발생 중 ENCDC의 이동과 증식을 담당하는 RET 신호를 비활성화하고 폐기합니다. 생화학적 및 세포 생물학적 분석을 통해 RET 미스센스 돌연변이가 HSCR을 유발하는 다양한 메커니즘이 밝혀졌습니다(그림 2).47) (1) RET 세포외 도메인의 돌연변이는 RET 단백질의 잘못된 접힘으로 인해 세포 표면 발현을 손상시킵니다.48 )–50) (2) Cys609, 611, 618 및 620의 돌연변이는 다음과 같은 HSCR(기능 상실) 및 다발성 내분비 신생물 2A형(MEN2A)(기능 이득)의 발달을 초래할 수 있습니다. ENCDC에서 RET의 세포 표면 발현 장애와 갑상선 C 세포의 공유 이량체화로 인해 발생합니다(아래 암의 RET 돌연변이 섹션에서 설명).5) (3) 티로신 키나제 도메인의 돌연변이가 RET 키나제를 거의 완전히 또는 부분적으로 방해합니다. 활동으로 인해 RAS/MAPK, PI3K/AKT 및/또는 PLC가 손상됩니다. 신호 전달 경로.51)-53) (4) 카르복실 말단 꼬리의 돌연변이는 SHC와 같은 어댑터 단백질의 결합을 변경합니다.54),55) 코딩 서열 외에도 RET 유전자의 비코딩 영역은 다음과 같은 역할을 합니다. HSCR 개발에 중추적인 역할을 담당합니다. HSCR의 위험 요소이고 RET 발현을 손상시키는 일반적인 인트론 인핸서 다형성(RET D3 또는 rs2435357)이 확인되었습니다.56) 이 일반적인 다형성은 또한 다른 유전적 변형과 상호 작용하여 HSCR 표현형을 조절할 수 있으며 RET 발현의 실패를 설명할 수 있습니다. RET와의 연관성을 보이는 가족의 환자에서도 대부분의 HSCR 사례에서 코딩 서열 돌연변이를 확인합니다.
Nrtn- 및 Gfr,2- 결핍 마우스는 소장의 근간 뉴런 수가 감소하고 타액선과 눈물샘의 콜린성 신경 분포가 급격히 감소한 것으로 나타났습니다. GDNF와 NRTN은 희귀한 감수성 HSCR 유전자로 간주되며, 때로는 RET 돌연변이와 결합되기도 합니다.57),58)
4. 신장 및 신장 기형의 발생에서 GDNF/GFR,1/RET 신호전달의 역할
RET 매개 GDNF 신호전달은 다음과 같은 것으로 나타났습니다.신장 발달에 꼭 필요한.59) 초기 발생 동안 RET와 GFR,1은 볼프관(WD)을 따라 발현되는 반면, GDNF는 WD의 꼬리 부분에 인접한 후신 중간엽(MM)에서 발현됩니다(그림 3A). 요관 새싹(UB)은 WD의 꼬리 부분에서 나와 MM에 함입되어 반복적으로 분기되기 시작합니다. 주목할 점은 RET는 UB 형성이 발생하는 WD의 특정 영역(그림 3B)과 이후 MM에서 UB 분기 끝 부분(그림 3C)에서 높게 표현된다는 것입니다. 전체 과정에서신장 발달, UB 팁은 MM에서 GDNF에 반응하는 RET 발현 세포에 의해 전적으로 형성되는 것으로 보이는 반면, UB 줄기는 주로 Ret 음성 세포로 구성됩니다(그림 3D),60),61). 이는 RET 발현이 양호함을 나타냅니다. -UB 분기 중에 조정됩니다. Gdnf, Ret 또는 Gfr,1 유전자가 없는 경우 가장 빈번한 결과는 UB 형성 실패로 인해 신장 무형성 또는 생성 이상 및 요관 결함(요관 없음, 작은 요관, 비정상적으로 연결된 요관 등)이 발생합니다.37 )-42) 여러 Ret-돌연변이 마우스는 RAS/MAPK, PI3K/AKT 및/또는 PLC에 영향을 미쳐 UB 분기가 감소한 것으로 나타났습니다. 경로.8),43),62) 또한, 전사 인자 ETV4 및 ETV5는 분지형 형태형성을 촉진하는 RET 하류의 유전자 네트워크의 핵심 구성 요소로 확인되었습니다.63),64)
그림 3. 요관눈(UB) 형성 및 분지 동안 RET 의존성 세포 이동. RET 양성 세포(파란색)는 처음에 중신관(Wolffian duct, WD)(A)을 따라 분산됩니다. RET 양성 세포는 일차 UB를 형성하기 위해 이동하기 시작하고 복부 중신관은 RET 양성 세포가 고갈됩니다(B). UB가 성장함에 따라 RET 양성 세포는 UB 팁을 형성하고 RET 음성 세포는 따라와 UB 트렁크를 형성합니다(C, D).
이전 보고서에서는 이형접합성 RET 돌연변이가 양측 또는 일측 신장 무형성(BRA 또는 URA)이 있는 일련의 29명의 인간 태아 중 약 30%에서 발견되었으며 URA가 있는 태아에서는 하나의 이형접합 GDNF 돌연변이가 발견된 것으로 나타났습니다.65) 그러나 BRA 또는 URA와 반대쪽 신장 저형성증 또는 다낭성 이형성 신장이 있는 90명의 태아를 포함하는 105건의 대규모 사례에서는 RET 코딩 서열에서 7개의 잠재적 돌연변이(6.6%)만 보고되었으며 GDNF에서는 돌연변이가 보고되지 않았습니다. 66)
신장 및 요로의 선천성 기형(CAKUT)은 어린이 만성 신장 질환의 40~50%를 차지합니다. CAKUT은 신장 및/또는 요로의 형태 형성 결함으로 인해 발생하는 광범위한 구조적 기형을 다룹니다. 다양한 CAKUT를 포함하는 122명의 살아있는 환자를 대상으로 한 한 연구에서는 환자의 약 5%에서 RET 또는 GDNF 변이가 발견되었습니다.67) 또한 CAKUT가 있는 650가족의 749명으로 구성된 대규모 코호트에서 알려진 17개의 우성 CAKUT- 유전자의 코딩 엑손이 발견되었습니다. 유발하는 유전자를 분석했습니다. 그 중 650가족 중 41가족 47명(6.3%)의 환자에게서 검사한 유전자 17개 중 12개에서 37개의 서로 다른 이형접합 돌연변이가 검출됐고, 이 중 RET 돌연변이는 3개(0.5%)만 포함됐다.68) 이러한 연구 결과는 다음과 같다. RET 돌연변이는 예상보다 CAKUT와 관련이 덜 일반적입니다.
5. 체중 조절에서 GDF15/GFRAL/RET 신호 전달의 역할
GDF15는 TGF-O 계열에 속하며 체중 조절과 관련이 있습니다.36) 비만 쥐에 GDF15를 투여하면 음식 섭취량과 체중이 감소하여 항비만 효과가 입증되었습니다.69) GDF15는 스트레스 유발 호르몬입니다 혈장 수치는 나이, 강렬한 운동, 비만, 흡연 및 임신에 따라 증가합니다. 심혈관 질환, 만성 신장 질환, 당뇨병, 많은 진행성 암 및 심각한 감염을 포함한 다양한 인간 질병에서도 더 높은 수준이 관찰됩니다(그림 4).70)-72)
2017년 GDF15에 대한 수용체는 4개의 제약회사 연구실에서 GFRAL로 확인되었으며, 이 수용체의 발현은 후뇌 영역(AP) 및 고립관핵(NTS)의 뉴런에서 검출되어 음식 섭취량이 감소했습니다. 생쥐의 섭취량과 체중.73)-76) 특히, GDF15-GFRAL은 체중 조절을 위한 신호 수용체로서 RET 티로신 키나제를 필요로 합니다. GFRAL에 결합하는 GDF15는 RET 인산화를 시작하여 ERK1/2, AKT, PLC. 및 FOS의 활성화를 초래합니다(그림 4). AP와 NTS에서 RET와 GFRAL의 동시발현은 현장 혼성화 분석을 통해 확인되었습니다.
항상성 상태에서 동물은 말초의 대사 및 호르몬 신호를 통합하여 체중을 유지하기 위해 시상하부 신경 회로를 사용합니다. 그러나 스트레스 조건에서는 대사 변화를 위한 대체 신경 경로를 사용합니다.36),77) GDF15 혈장 수준의 상승은 다양한 만성 인간 질병에서 관찰되며 체중 감소와 관련이 있습니다. 진행된 암에서는 순환하는 GDF15 수준이 최대 10100-배까지 증가하고 식욕부진-악액질 증후군을 유발합니다(그림 4). 악액질은 지방량 손실 여부에 관계없이 제지방량의 극심한 불수의적 낭비와 관련된 대사 증후군으로 정의됩니다. GDF15는 이제 암 환자에서 관찰되는 악액질의 주요 행위자로 간주됩니다. 그러나 이 질환에 대해 승인된 약물은 없습니다. 최근에는 GFRAL을 표적으로 하고 RET 신호 전달을 억제하는 단일클론 항체가 개발되었습니다. 이 항체는 종양이 있는 쥐에서 과도한 지질 산화를 역전시켜 RET와 GFRAL 및 암 관련 악액질의 GDF{9}주도 상호작용을 예방했습니다.78) GDF15-GFRAL 경로를 표적으로 하는 약물에 대한 추가 임상 시험에서는 암 관련 악액질 환자의 치료에 대한 빛을 밝혀줍니다.
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