다발성 경화증 및 신경변성에서의 망막 및 뇌 소교세포 1부
Aug 14, 2023
추상적인:
소교세포는 망막을 포함한 중추신경계(CNS)의 상주 면역 세포입니다. 뇌 미세아교세포와 마찬가지로 망막 미세아교세포는 망막 감시를 담당하며 형태와 기능을 변경하여 환경 변화에 신속하게 반응합니다. 미세아교세포는 다발성 경화증(MS)을 포함한 신경퇴행성 질환의 염증 반응에서 활성화됩니다.
우리의 뇌는 다양한 뉴런과 신경 회로를 포함하는 복잡한 기관입니다. 이러한 구조 간의 상호 연결은 메모리 작동 방식의 핵심입니다. 우리가 새로운 것을 배우거나 새로운 것을 경험하면 뇌는 뉴런 사이의 시냅스에 해당 정보를 저장합니다. 시간이 지나면서 시냅스 간의 연결이 점차 강화되는데, 이것이 바로 장기기억이다.
중추신경계의 균형이 깨지면 기억력에 영향을 미치게 됩니다. 가장 흔한 예는 노인의 기억 상실이다. 이 상태는 종종 뉴런의 죽음과 노화로 인한 뉴런 간의 연결 약화로 인해 발생합니다. 또한 일부 신경 질환은 뇌의 정상적인 기능을 방해하여 기억력에 영향을 줄 수도 있습니다. 그러나 이러한 문제는 되돌릴 수 없는 것이 아니며 과학적인 방법을 사용하여 기억력을 향상하고 보호하는 데 도움이 될 수 있습니다.
생활방식을 변화시킴으로써 중추신경계 건강을 증진하고 기억력을 향상시킬 수 있습니다. 그 예로는 규칙적인 신체 활동, 적절한 수면, 건강한 식단, 두뇌 운동 등이 있습니다. 이러한 조치는 신체 건강을 유지하는 데 도움이 될 뿐만 아니라 뇌 건강을 촉진하고 신경 전달 물질의 손실을 줄여 기억력을 향상시킵니다.
전체적으로 보면 중추신경계와 기억 사이에는 강한 연관성이 있습니다. 뇌가 최대한 건강하게 기능할 수 있도록 생활습관에 주의를 기울이고, 이를 기초로 기억력을 유지해야 합니다. 기억력을 향상시켜야 함을 알 수 있습니다. 시스탄체는 기억력을 향상시키는 것 등 많은 독특한 효과를 지닌 중국의 전통 약재이기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 다진 고기의 효능은 카르복실산, 다당류, 플라보노이드 등 포함된 다양한 활성 성분에서 비롯됩니다. 이러한 성분은 다양한 경로를 통해 뇌 건강을 증진할 수 있습니다.
스트레스 자극에 의해 활성화되면 망막 미세아교세포는 형태와 활동을 변화시켜 유익하거나 해로운 결과를 초래합니다. 이 리뷰에서는 형태, 활성화 상태, 건강, 노화, 다발성 경화증 및 알츠하이머병, 파킨슨병, 녹내장, 색소성망막염 등의 증상에 대한 활동을 강조합니다. 또한 문헌의 모순된 결과에 대해 논의하고 자동화된 알고리즘과 같은 표준화된 방법론을 사용하여 미래에 불일치를 줄이는 잠재적인 방법에 대해 논의하여 이 흥미로운 연구 분야에 대한 보다 포괄적인 이해를 가능하게 합니다.
키워드:
망막; 소교세포; 신경변성; 다발성 경화증; 망막 소교세포; 미세아교세포 형태.
1. 소개
소교세포는 중추신경계(CNS)의 상주 면역 신경교세포입니다. 그들은 자극, 부상 또는 모욕에 반응하여 신경 보호 및/또는 신경독성 기능과 관련될 수 있는 특정 활성화 상태와도 연관되어 있는 다양한 형태로 동적으로 전환합니다[1-6]. 이러한 형태적, 기능적 변화는 항상성에 기여하여 건강한 CNS를 지원하는 데 필수적입니다[2,7,8]. 그러나 새로운 증거는 소교세포 기능 장애가 질병으로 인해 발생하거나 질병 관련 병리가 증가할 수 있는 질병에 소교세포가 관련되어 있음을 보여주기 시작했습니다[2].
그럼에도 불구하고 소교세포가 건강과 질병에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지에 대한 정확한 참여 정도와 메커니즘은 알려져 있지 않으며 현재 조사 중입니다. 이 검토의 목적은 건강과 질병에 관한 활성화 상태, 형태 및 기능에 초점을 맞춰 망막의 미세아교세포를 포함한 중추신경계 소교세포의 특성에 대한 정보를 수집하는 것이었습니다. 첫 번째 섹션에서는 일반 CNS와 망막의 소교세포의 주요 특징에 대한 광범위한 설명을 정리했습니다.
또한 정상적인 발달과 노화 과정 전반에 걸쳐 발생하는 소교세포 변화 중 일부에 대해서도 설명합니다. 다음 섹션에서는 자가면역 질환인 다발성 경화증(MS)에 대한 현재의 이해, MS의 놀랍도록 흔한 안구 증상, MS의 소교세포, 그리고 마지막으로 다른 신경퇴행성 질환의 소교세포에 대해 논의합니다. 마지막으로, 우리는 CNS와 망막 미세아교세포의 특성에 대해 모순되는 결과가 있을 수 있는 이유에 대한 통찰력을 제공합니다. 여기서는 보다 확실하고 일관된 결과를 얻기 위해 자동화된 알고리즘을 사용하는 등 다양한 실험 방법을 제안합니다.
2. 소교세포
CNS는 여러 가지 다른 유형의 세포로 구성되며, 그 중 5~10%는 상주 면역 세포인 소교세포입니다[9]. 소교세포는 원래 유해할 수 있는 자극이나 손상이 있는지 미세 환경을 지속적으로 조사하는 정지 또는 "휴식" 세포로 존재하는 것으로 생각되었습니다[5]. 반대로, 최근 연구 결과에서는 동적 특성에 대한 설명을 제안했습니다. 소교세포는 형태라고 불리는 다양한 형태학적 상태로 전환될 수 있습니다. 각 형태는 다양한 활성화 상태와 연관되어 있으며, 이는 생리학적으로 "정상적인" 환경을 보존하는 데 필요한 고유한 기능과도 연관되어 있습니다[5].
소교세포가 휴면 상태에서 활성화되면 두 가지 주요 표현형인 M1과 M2로 더욱 분화될 수 있습니다[6]. 이러한 분화를 유도하는 특정 메커니즘에 대한 이해가 부족함에도 불구하고 M1 및 M2 미세아교세포는 뚜렷한 사이토카인, 케모카인 및 영양 인자와도 연관되어 있습니다[6]. 전염증성 반응은 "고전적으로" 활성화된 M1 미세아교세포와 연관되어 있으며, 이는 모욕이나 손상에 대한 반응으로 신경염증을 촉진하고, 신경 독성 환경을 조성하고, 기능 장애가 있는 세포 잔해 조각을 제거합니다[6]. 이는 인터루킨-1ß(IL-1ß), 종양 괴사 인자-알파(TNFalpha) 및 유도성 산화질소 합성 효소(iNOS)와 같은 염증 요인의 결과로 발생할 수 있습니다[6,10] .
반대로, "대안적으로" 활성화된 M2 미세아교세포는 신경 보호 및 회복 과정을 촉진하는 항염증 반응을 담당하는 것으로 악명 높습니다 [6,10]. 최근에는 M2 유형(M2a-c)의 하위 표현형이 3개 이상 발견되었으며[11], 보다 구체적으로 M2a 유형은 IL{11}} 및 인슐린과 같은 항염증 인자를 분비합니다. 성장 인자-1(IGF-1)로서 세포 잔해 제거 및 신경 보호를 촉진합니다[6,11,12].
M2b는 IL-1ß 및 지질다당류(LPS)와 같은 염증 요인에 의해 자극되며 IL-10의 발현도 증가시킬 수 있다고 합니다[11]. 이러한 M2b 미세아교세포는 알츠하이머병(AD)을 모델로 한 뇌에서 식세포 특성을 가지며 높은 수준의 CD64를 발현하는 것으로 밝혀졌습니다[11]. M2c는 IL-10 또는 글루코코르티코이드에 의해 "비활성화를 획득"하여 TGFβ와 같은 성장 인자의 발현을 증가시킵니다[11]. 이러한 차이점에도 불구하고 M1 및 M2 활성화는 기능 장애가 있는 세포 또는 세포 잔해의 유해한 집합체를 제거하는 데 기능적으로 필요합니다[6]. M1 미세아교세포는 일반적으로 세포 잔해 제거에 관여하며, 이 염증 반응은 불필요하게 지속되는 염증을 피하기 위해 M2 미세아교세포에 의해 제어되어야 합니다[6].
종종 병리학적 과정에서 정상 조건에서 나타나는 M1 및 M2 분극의 일반적인 균형이 영향을 받을 수 있습니다[6]. 이로 인해 과도한 M1 염증으로 인해 건강한 세포가 제거될 수 있으며, M1의 M20 감쇠 효과가 압도되어 추가 손상을 초래할 수 있습니다[6]. 이는 신경퇴행성 질환에서 흔히 발생하므로 M1 및 M2 양극화를 표적으로 하는 일부 치료 후보가 제안되었습니다[13]. 그럼에도 불구하고 M1/M2 양극화가 시대에 뒤떨어졌을 수 있음을 시사하는 새로운 증거도 있습니다. 이는 데이터 해석의 더 쉬운 방법을 수용하기 위해 처음 도입되어 사용되었습니다[14].
그러나 최근의 기술 발전으로 인해 M1/M2 유형 간에 형태학적, 유전적 특징이 겹치는 것이 드러났고, 이는 소교세포 유형을 재평가할 필요성을 시사합니다[14]. 최근에는 질병 관련 소교세포(DAM)도 질병에서 볼 수 있는 독특한 소교세포 유형으로 인식되었습니다[14]. DAM은 낮은 수준의 감시 및 항상성 유전자와 골수 세포 2(TREM2)에서 발현되는 유발 수용체와 같은 퇴행과 관련된 높은 수준의 마커를 발현하는 미세아교세포를 특징으로 합니다.
형태와 관련하여, 분지형, 과분지형, 활성화형, 아메바형 및 막대형을 포함하여 약 5가지 주요 소교세포 형태가 인식되었습니다. 프라이밍되지 않은 조건 또는 "비활성" 조건에서 소교세포는 "분지된" 것처럼 보입니다. 그들은 "모자이크"처럼 고르게 분포되어 있으며, 각각은 감시 기능을 촉진하기 위해 끊임없이 확장되고 수축되는 여러 개의 얇고 긴 돌기가 부착된 작고 둥근 세포체로 구성되어 있습니다(그림 1) [2,5,16] .
뇌에 대한 생체 내 실험 영상을 통해 이러한 동적 과정이 뉴런, 신경교 및 혈관과 근접해 있음이 나타났으며, 이는 미세아교세포가 생리학적으로 정상적인 CNS 환경을 유지하기 위해 피질의 다른 부분과 적극적으로 협력한다는 것을 시사합니다[17]. 때때로 분지형 미세아교세포는 미세환경 변화를 인식하고 일반적으로 더 길고 두꺼우며 더 크고 소엽 모양이며 불규칙한 모양의 세포체에 부착되는 더 풍부한 과정으로 정의되는 "초분지형" 미세아교세포로 변화하여 반응할 수 있습니다(그림 1) [16,18 ]. 과분지형 세포를 포함한 대부분의 프라이밍된 "비분지형" 미세아교세포는 중추신경계에 불규칙하고 "군집화된" 분포로 흩어져 있습니다[2].
과분지형 미세아교세포는 상당히 유해한 자극에 노출되면 활성화된 형태로 전환될 수도 있습니다. 이 미세아교세포는 과분화 세포와 유사한 세포체를 갖고 있으면서도 더 두껍고 짧은 과정을 훨씬 적게 가집니다(그림 1) [2,16,19] . 유해한 자극이 광범위하게 연장되면 활성화된 소교세포는 더 둥글고, 더 크고, 더 규칙적인 모양의 세포를 갖고 프로세스가 거의 없거나 전혀 없는 "아메바성" 상태로 변할 수 있습니다(그림 1) [16,18]. 최근 재발견된 형태는 긴 소시지 모양의 세포체를 특징으로 하는 "막대형" 미세아교세포로, 가지 모양의 미세아교세포의 길이 이상으로 항상 연장되지는 않는 몇 가지 돌기가 있습니다(그림 1) [20,21].
새로운 증거에 따르면 막대 미세아교세포가 뉴런 근처에 위치하여 신경 섬유를 따라 정렬되어 있는 것으로 나타났지만, 이들의 정확한 기능은 아직 밝혀지지 않았습니다[20-23]. 마지막 유형은 아메바성 미세아교세포로, 종종 손상 부위로 이동하여 죽거나 죽어가는 뉴런 및 세포 잔해를 식균하는 식세포 유형이라고도 합니다(그림 1)[5,24]. 최근에 나타나는 증거는 초분지형, 활성화형 및 간상체 형태가 분지형 상태와 아메바형 상태 사이에 존재하는 "전환" 형태일 수 있다는 이론으로 이어졌습니다[5,25].
2.1. 망막 소교세포
망막은 CNS의 필수적인 부분입니다. 빛에 대한 투명한 특성으로 인해 덜 침습적인 고해상도 이미징 기법을 사용하여 망막을 시각화하는 것이 가능합니다[26,27]. 이는 빛 에너지를 전기 신호로 변환하는 데 관여하는 것으로 주로 알려져 있습니다[28]. 인간의 경우 망막은 발생학적으로 첫 달부터 첫해 말까지 신경외배엽에서 시작하여 발달합니다[28,29]. 망막은 여러 개의 서로 다른 층으로 구성되어 있으며 가장 안쪽 층은 망막 신경 섬유층(RNFL), 신경절 세포층(GCL), 내부 망상층(IPL), 내부 핵층(INL), 외부 망상층입니다. (OPL), 외부 핵층(ONL) 및 최종 층인 망막색소상피(RPE)(그림 2)(29) 이 층 전체에는 무축삭 세포, 뮬러 세포, 성상교세포, 수평 세포를 포함한 여러 유형의 세포가 존재합니다. , 간상체 및 원추체 광수용체, 양극성 세포 등은 모두 CNS의 나머지 부분에서도 발견될 수 있습니다[29].
전체 망막 세포의 약 0.2%는 소교세포로 구성되며, 그 중 50%는 일반적으로 IPL에 있고 나머지는 OPL에 있습니다(그림 2) [2]. 발달과 항상성을 통해 미세아교세포는 ONL을 피하면서도 망막의 여러 층을 통해 동적으로 이동합니다[2]. 더욱이, 많은 망막 질환과 망막 손상 모델은 소교세포가 변성 부위로 이동하여 활성화되고 증식할 수 있음을 보여주었습니다[30,31]. 이에 대해서는 나중에 자세히 설명합니다. 망막과 뇌의 미세아교세포는 모두 원시 난황낭에서 발달하지만, 각 형태의 모양은 중추신경계의 영역에 따라 달라질 수 있습니다[10].
예를 들어, 선조체, 해마 및 전두엽 피질의 미세아교세포는 소뇌의 미세아교세포에 비해 더 많은 돌기와 더 큰 세포체를 가지고 있습니다. 또한, 대뇌 피질의 개별 층에는 다양한 크기의 미세아교세포가 포함되어 있다는 증거가 있습니다[32]. 형태의 모양은 사용된 방법이나 해부 축에 따라 달라질 수도 있습니다. 예를 들어, 분지형 미세아교세포는 수평으로 분지된 것처럼 보일 수 있으며, 단면 관찰에서는 수평으로 긴 하나의 세포로 나타나는 반면, 전체 마운트 관찰에서는 앞서 언급한 분지형 미세아교세포의 표준 형태학적 설명과 유사하게 나타납니다. ].
미세아교세포가 프라이밍되고 과도하게 분지되면 그 과정은 방사상으로 확장되어 여러 층에 걸쳐 도달하며, 이는 전체 마운트 관찰에 비해 단면 해부에서 더 시각화 가능합니다[2,33]. 이러한 차이점에도 불구하고 망막과 뇌의 미세아교세포는 여러 전사 인자의 발현을 공유하는 것으로 밝혀졌습니다[2]. 수많은 연구에서도 뇌와 망막 모두에서 각 형태를 관찰할 수 있었습니다[2,4,5,22,33,34]. 그러나 두 CNS 영역의 각 형태가 동일한 특징을 공유하는지 여부는 아직 명확하지 않습니다[2].
2.2. 소교세포 형태에 영향을 미치는 분자 마커 및 자극
뇌와 유사하게, 망막의 개별 소교세포 형태는 미세환경에 존재하는 다양한 사이토카인, 케모카인 또는 손상 관련 분자 패턴에 대한 소교세포 반응의 결과일 수 있으며, 이는 소교세포 유전자 발현의 이질성을 암시합니다[9]. 예를 들어, 분지형 소교세포는 종종 감시 기능과 관련된 P2RY12의 발현이 높은 것으로 알려져 있는 반면, 아메바성 소교세포는 식세포작용의 악명 높은 지표인 CD68의 높은 수준을 발현하는 것으로 밝혀졌습니다[35,36].
소교세포 이온 채널과 표면 수용체의 차별적인 발현 수준은 소교세포 미세환경에서 이러한 분자(예: 사이토카인)와 상호작용하여 밀도, 공간 분포, 활성화 상태 및 형태, 질병 발병 등을 포함한 소교세포 변화를 일으킬 수 있습니다[9,37]. 예를 들어, 형질전환 성장 인자 베타(TGFβ)는 중요한 소교세포 사이토카인으로, 망막 뉴런과 혈관의 생리학적 발달에 다발성으로 관여합니다[37]. Ma 등은 2-개월 된 Cx3cr1CreER/+, Tgfbr2flox/flox 마우스에서 타목시펜에 의해 유도된 TGFßR2(TGFß 수용체) 절제의 전체 장착 망막에서 iba{3}} 양성 소교세포를 관찰했습니다[37 ].
소교세포 형태는 TGFßR2 절제(PTA) 후 1일에 분기된 것으로 나타났으며, 이후 PTA 2~5일에 "뭉툭한" 과정으로 덜 분기되었으며 최종적으로 3~10주까지 망막 혈관을 따라 정렬된 긴 과정으로 나타났습니다. PTA [37]. TGFßR2 제거된 망막 미세아교세포의 실시간 중합효소연쇄반응(RT-PCR) 분석에서는 성장 인자(예: BDNF, PDGFA)의 발현이 감소하고 염증 활성화 마커(예: MHCII, CD68)의 발현이 증가한 것으로 나타났습니다. 이것은 건강한 소교세포에서는 관찰되지 않았습니다.
또한 TGFßR2를 제거한 동물은 망막 혈관계에 아무런 영향을 미치지 않았지만 손상에 대한 반응으로 망막이 얇아지고 병리학적 맥락막 혈관신생의 비율이 증폭되었습니다[37].
2.3. 세포외 소포: 소교세포에 대한 영향
망막(및 뇌) 미세아교세포는 또한 기원 세포의 생검으로 간주되는 mRNA, miRNA, DNA, 사이토카인, 지질 및 단백질로 구성된 막 결합 입자인 세포외 소포(EV)를 분비합니다[6,38,39] . EV는 혈류와 뇌척수액(CSF)을 통해 이동하여 가깝고 먼 거리에 있는 다른 세포에 도달할 때 세포내 및 세포외 신호에 반응하여 신경 보호/독성 구성 요소를 운반함으로써 세포 간 통신에 관여합니다. 38,39].
EVs include exosomes and exosomes, which consist of apoptotic bodies and microvesicles [39]. Firstly, many endosomal vesicular bodies fuse to form exosomes (40–160 nm in size) which are then released for intercellular communication [39]. Secondly, microvesicles instead originate from the plasma membrane undergoing outward budding (100–1000 nm) [38]. Finally, apoptotic bodies are >분해되는 막 수포(예: 망막 미세아교세포)를 통해 크기와 형태가 1000nm입니다[38]. 포스파티딜 세린과 같은 세포사멸체의 구성요소는 소교세포 식균작용을 조절합니다[38,39]. 이러한 다양한 특징으로 인해 소교세포 EV는 최근 신경퇴행성 질환에 대한 연구를 시작했습니다.
2.4. 소교세포와 노화
신생아 및 출생 후 쥐의 망막에 있는 소교세포는 원형 또는 아메바 모양을 가지며 세포 파편 식균작용 및 발달 시냅스 재형성에 관여하는 가성족 과정을 보여줍니다[2]. 출생 후 2~3주차가 가까워질수록 소교세포체의 크기는 점차 작아지고 미세한 가지를 가지게 되는데[2], 이는 뇌 발달이 진행됨에 따라 고도로 가지화된 표현형을 가정합니다[40]. 이러한 진행은 소뇌를 포함한 뇌 영역에도 반영되는데, 이는 소교세포가 CNS의 성숙을 통해 적극적으로 관여한다는 것을 의미합니다.
한 연구에서는 노령 마우스(24개월)와 젊은 성인 마우스(6개월)의 피질 미세아교세포 특성을 조사하여 미세아교세포 밀도 감소와 불규칙하게 분포된 클러스터를 발견했습니다[41]. 그러나 망막 미세아교세포 연구에서는 몇 가지 모순되는 결과가 나타났습니다.
첫째, 이전 연구와 비슷한 연령의 생쥐 그룹을 조사한 결과(18-24개월 대 3-4개월) 노년층이 젊은 성체 생쥐에 비해 망막 미세아교세포 밀도가 유의하게 증가한 것으로 나타났습니다[42]. 이는 노화에 대한 소교세포의 반응이 지역별로 다를 수 있음을 시사합니다. 실시간 망막 영상을 추가로 조사한 결과, 대부분의 늙은 성체 미세아교세포는 어린 생쥐의 미세아교세포보다 더 적고 짧은 돌기를 갖고 있는 것으로 나타났습니다. 이는 활성화된 미세아교세포 또는 아메바 모양의 미세아교세포를 암시합니다[42].
이들은 모자이크 분포로 배열되어 있는 것으로 밝혀졌습니다. 보다 최근의 연구에서는 늙은(15개월) 쥐와 어린(나이 지정되지 않음) 쥐에서 전체 장착 망막 미세아교세포의 형태학적 및 마커 발현 차이를 조사했습니다[43]. Damani et al.의 결과와는 달리, 이 연구에서는 iba{3}} 양성 망막 미세아교세포 밀도와 두 연령대 간의 돌기에 의해 덮이는 면적에 유의한 차이가 없는 반면, OPL, IPL, NFL, GCL 및 수직 프로세스의 수가 크게 증가했습니다[42,43].
또한, 젊은 미세아교세포는 대부분 P2RY12를 발현하고 CD68은 발현하지 않는 반면, 노화된 미세아교세포는 CD{3}}이고 아메바 모양으로 나타났습니다[43]. 대신, 이러한 결과는 노화에 따라 미세아교세포가 노화 과정을 수용하기 위해 형태와 유전적 프로필을 바꿀 수 있음을 의미합니다[43]. 그러나 FernándezAlbarral 등은 정확한 연령, 생쥐 종 또는 사용된 정량 방법을 공개하지 않았습니다. 연구 간의 이러한 차이는 결과에 영향을 미칠 수 있습니다.
노화된 미세아교세포는 덜 역동적이 되어 젊은 미세아교세포에 비해 프로세스 운동성이 현저히 느려지며, 이는 환경을 지속적으로 조사하고 상호 작용하는 능력을 손상시킬 수 있습니다[42]. "젊은", "중간" 또는 "노인"(20~69세 대 70+세 대 90+세) 성인의 사후 해마 및 피질 조사에서 다음과 같은 지역별 소교세포 반응이 더 많이 나타났습니다. 노화 [4]. 막대 모양의 미세아교세포는 "젊은" 성인에 비해 "중간"에서 훨씬 더 풍부한 것으로 밝혀졌습니다. 그러나 이는 해마에서만 볼 수 있는 반면 "노인" 성인은 해마에서 막대 모양의 상당한 증가만 보였습니다[4]. 다른 피질 및 해마 연구에서는 연령에 따른 유사한 소교세포 경향을 발견했는데, 이는 노화된 소교세포가 건강한 CNS를 유지하는 데 필요한 감시 능력을 감소시켜 결국 신경퇴행성 질환 발병 위험을 증가시킬 수 있음을 시사합니다[44-46].
뉴런의 수초 축색돌기는 효율적인 활동 전위 전도도를 가능하게 하는 CNS의 필수 특징입니다[47]. 미엘린은 많은 희소돌기아교세포에 의해 생성되지만, 미엘린 잔해가 직접 제거되고 간접적으로 소교세포로 대체되면서 지속적으로 재생됩니다[47,48]. 그러나 노화에 따른 미엘린 잔해 형성의 변화는 소교세포와 같은 CNS 면역 세포의 노화 관련 기능 장애를 초래할 수도 있다고 제안되었습니다[49]. 따라서 나이가 들수록 미엘린 관련 분자가 더 손상되고 더 높은 미엘린 단백질 전환율이 필요합니다 [49].
이로 인해 미엘린 분해 속도가 증가하여 부담스러운 미엘린 축적이 발생하고, 이는 소교세포 내에서 불용성 리소좀 응집체를 형성합니다[49]. TREM2는 소교세포 표면 막에서 발현됩니다. 그러나 결핍이나 돌연변이는 과도한 탈수초화로 인한 질병을 초래할 수 있습니다 [50]. Polianiet al. "나이가 든" TREM2 결핍 뇌는 영양 장애 및 아메바처럼 보이는 소교세포와 함께 탈수초화를 가지고 있음을 발견했습니다[50]. 또한 TREM2-양성 아메바성 미세아교세포는 "재생 촉진" 인자로 간주되는 TNF 및 IL-1과 같은 인자를 생성하기 시작하면서 다른 모양으로 변형될 수 있다고 합니다[48 ].
따라서, 세포외 기질은 축삭을 재수초화하는 희소돌기아교세포 전구체 세포(OPC)를 유인하고 활성화하기 위해 세포외 기질의 변형을 촉발하도록 변형됩니다[48]. 더욱이, 탈수초화에 대한 건강한 소교세포 반응은 활성화, 식세포작용 및 지질 대사와 관련된 유전자의 발현을 증가시키는 것으로 밝혀졌으나, TREM2가 결핍된 소교세포의 반응은 그렇지 않은 것으로 밝혀졌습니다[50]. 다른 연구에서는 비록 소교세포 식균작용에 의한 잔해물 제거가 나이가 들수록 더 중요하지만 "더 젊은" 미엘린 식균작용이 "오래된" 미엘린보다 더 능숙하다는 것을 보여주었습니다[51]. 이러한 연령 관련 변화는 "이영양증" 비분지 소교세포의 더 빈번한 출현과도 상관관계가 있었습니다[51]. 미엘린 파편과 관련된 망막 소교세포 식균작용에 대한 조사는 아직 많지 않습니다. 이는 아마도 망막 자체에 미엘린이 부족하기 때문일 수 있습니다.
노화가 진행됨에 따라 소교세포 집단은 영양 장애가 발생하고 구조적 및 형태학적 변화를 겪습니다. 세포질은 단편화되기 시작하고, 세포 과정은 점차 미세한 가지를 잃고 구형의 부풀어오르는 모습을 보입니다[52]. 또한, 그들의 구성적인 소교세포 기능은 감소하기 시작하고 비정상적인 소교세포 손상 반응을 나타냅니다. 소교세포 내의 분자 및 유전자 발현 노화 변화와 결합된 이러한 변화는 면역 환경에서 항상성을 유지하는 능력을 감소시키며, 이는 신경 손상, 인지 저하 및 노화 관련 질병에 기여할 수 있습니다[5,27,53- 55].
2.5. 유전적 요인: 소교세포 노화에 미치는 영향
나이는 신경퇴행성 질환의 잘 알려진 위험 요소입니다[56-58]. 따라서 노화된 망막에서 유전자 발현의 변화가 중요한 관심사가 되었습니다. 예를 들어, Chen et al. 3-개월 및 20-개월 된 C57BL/6 마우스의 전체 망막 RNA를 조사했습니다[57]. 연령이 증가함에 따라 스트레스 반응 및 당단백질 합성과 관련된 유전자를 포함하여 298개 유전자가 2배 이상 상향 조절되었으며, 면역 및 방어 반응과 관련된 유전자를 포함하여 137개 유전자도 2배 이상 하향 조절되었습니다. ].
또한 RT-PCR 분석에서는 염증성 사이토카인, 케모카인 또는 보체 활성화 관련 유전자(예: 케모카인(CC 모티프) 리간드 2(CCL2), CCL12 또는 보체 구성 요소 3(C3))의 증가가 나타났습니다. 그런 다음 저자는 이것이 소교세포 활성화를 반영할 수 있다는 가설을 세웠는데, 이는 나이든 쥐의 IPL에서 이소렉틴 B4+ 아메바성 소교세포의 면역조직학적 관찰에 의해 뒷받침되었습니다[57]. 또 다른 연구에서는 3-, 12-, 18- 및 24-월의 분리된 망막 미세아교세포에서 추출한 RNA를 비교하여 노화된 망막 미세아교세포의 전사 변화를 구체적으로 조사할 수 있었습니다. 오래된 C57BL/6 마우스[58].
총 719개의 차별적으로 발현된 유전자가 확인되었으며 소교세포 면역 조절(예: IL3 및 IL7), 혈관 신생(예: 혈관 내피 성장 인자) 및 영양 성장 인자(예: 뉴로트로핀)와 기능적으로 연관되어 있었습니다[58]. 흥미롭게도 Chen 등은 연령 관련 황반 변성(AMD)과 관련된 유전자인 C3의 발현이 연령에 따라 증가하여 노화 관련 망막 소교세포 전사 변화가 AMD 발병에 기여할 수 있음을 암시합니다[58].
3. 다발성 경화증
3.1. 다발성 경화증
다발성 경화증(MS)은 CNS의 만성 염증성 질환으로, 영국에서는 약 100000명의 환자, 전 세계적으로는 2,500{4}}명의 환자에게 영향을 미칩니다[59]. 흥미롭게도 이 질환은 남성보다 최대 3배나 많은 여성에게 영향을 미칠 수 있으며, 평균 발병 연령은 성인 초기입니다[60]. MS와 관련된 병리생리학적 특징에 대한 초기 기록은 1838년으로 거슬러 올라가지만, 병리학적 및 임상적 증상은 Jean-Martin Charcot에 의해 1863년에 처음으로 "MS"로 확인되었습니다[61].
그 이후로 MS의 복잡한 병리가 밝혀졌습니다. MS의 빈번하게 발생하는 증상은 RNFL 얇아짐, 시신경의 염증성 손상을 특징으로 하는 시신경염(ON), 유리체, 망막 및 포도막의 안내 염증을 특징으로 하는 포도막염과 같은 안구 경로와 관련됩니다[62-66]. 또한 이러한 망막 변화는 다발성 경화증(MS)을 포함한 많은 신경퇴행성 질환에서 중추신경계의 나머지 부분에 변화가 생기기 전에 발생할 수 있다고 보고되었습니다[26].
이러한 최근의 발견은 망막 연구에 많은 관심을 불러일으켰습니다. MS 발생과 관련된 복잡한 과정에도 불구하고 이는 T-림프구, B-림프구, 소교세포 및 대식세포와 같은 면역 세포의 활성화, 탈수초화, 재수초화 및 신경변성을 통한 자가면역 반응으로 정의되는 질병입니다[12,67-69].
MS의 잘 알려진 가설은 두 가지 주요 단계를 통해 발생한다는 것입니다. 첫째, T 세포와 B 세포는 "폐쇄된" 혈액 뇌 장벽(BBB) 뒤에 있는 미세아교세포와 같은 염증 세포의 활성화를 유도하는 사이토카인을 방출하여 염증 반응을 중재합니다[68,70-72]. 만성 염증은 미토콘드리아 기능 장애를 초래하여 에너지 결핍을 유발할 수 있습니다. 둘째, 신경보호 신호가 무시되어 탈수초화, 손상된 축삭 및 신경변성을 복구하는 능력이 손상됩니다[68,70]. 결과적으로, 축삭 전도도가 심각하게 차단되어 결국 환자는 BBB와 같은 CNS의 돌이킬 수 없는 병변을 갖게 되어 "새는 현상"을 일으키게 됩니다. 그러나 이는 일부 환자가 T 세포를 표적으로 하는 치료제보다 B 세포를 표적으로 하는 치료제에 더 잘 반응한다는 최근의 새로운 증거로 인해 여전히 이론으로 남아 있습니다 [70]. 끊임없이 진화하는 방법을 사용하는 여러 연구가 있었지만 모순되는 과학적 결과로 인해 합의가 부족했습니다 [73].
3.2. 다발성 경화증의 하위 유형
MS의 이질성을 반영하여 증상 및 진행 속도에 대한 중증도 스펙트럼이 있습니다[70]. MS 환자의 가장 초기 증상은 임상적으로 고립된 증후군(CIS)으로 인식될 수 있습니다[67]. CIS 환자는 3주에서 24시간 동안 지속되는 실조증, 광공포증 또는 무반사증 등을 경험하는 단상성 및 단초점 증상 에피소드를 보입니다[67]. 원발성 진행성 다발성 경화증(PPMS)은 일반적으로 건강이 꾸준하고 점진적으로 쇠퇴하는 MS 환자의 약 15%에 영향을 미칩니다[74]. 진행성 재발 MS(PRMS)는 MS의 가장 흔한 형태로, 예상치 못한 악화 및 회복의 급증과 함께 건강이 꾸준히 쇠퇴하는 환자의 약 5%에게만 영향을 미칩니다[74]. 재발 완화 MS(RRMS)는 예상치 못한 장애 급증을 경험하는 환자의 80~90%에 영향을 미치는 보다 일반적인 형태입니다[70].
일반적으로 이러한 급증은 완전한 회복으로 이어지지만, 환자가 나이가 들고 후기 단계로 진행됨에 따라 이러한 회복은 더욱 부분적이 됩니다[70,74]. 이는 많은 RRMS 환자가 2차 진행성 MS(SPMS) 발병을 진행함에 따라 정당화될 수 있으며, SPMS에서는 환자가 손상 스파이크를 덜 경험하고 PPMS의 질병 궤적을 모방하기 시작할 수 있습니다[70,74]. 최근 유전 연구에 대한 관심이 높아지면서 특히 게놈 차원의 연관 연구를 통해 MS 특이적 대립유전자와 유전자 변이가 인식될 수 있게 되었습니다[70,75]. 많은 양의 데이터는 특정 유전자 변이가 다양한 유형의 MS와 상관관계가 있음을 밝혀낸 보다 정교한 분석을 수용했습니다[76]. 이러한 유전자 변이체는 MS 발병과 관련된 면역조절 유전자 근처에서 물리적으로나 기능적으로 주로 발견되었습니다[70,75].
그럼에도 불구하고, 정확한 병리생리학적 구별을 할 수 있는 충분한 증거가 부족하기 때문에 이러한 하위 유형의 프로필은 단지 설명적일 뿐입니다[77]. 예를 들어, MS 환자의 대다수는 MS 관련 병변 및 기타 병태생리학적 변화가 조용히 발생할 수 있는 무증상 단계를 경험합니다[78]. 일부 사후 뇌 연구에서는 일생 동안 "건강하다"고 여겨졌던 피험자에게서 뚜렷한 MS 관련 병리가 관찰되는 것으로 나타났습니다[78]. 최근에는 이러한 하위 유형에 대한 참조가 진화하여 "급증" 또는 꾸준한 진행의 세부 사항과 새로운 CNS 병변의 관찰을 통해 질병 활성 또는 질병 활성 없음을 구별했습니다[77].
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