RhoGTPases 및 Inflammasomes: 이펙터 유발 면역의 수호자
Mar 15, 2023
추상적인
병원체는 숙주를 침입하고 면역 반응을 가로채는 현명한 전략을 발전시켰습니다. 그러한 전략 중 하나는 독소 또는 독성 인자에 의해 숙주 RhoGTPase를 표적으로 삼아 세포골격의 동적 및 면역 과정을 하이재킹하는 것입니다. 이 미생물 공격에 대응하여 호스트는 RhoGTPases의 비정상적인 활동을 감지하여 독성 인자와 독소의 기능을 모니터링하는 우아한 전략을 발전시켰습니다. RhoGTPase를 표적으로 하는 박테리아 이펙터를 감지하는 이 타고난 면역 전략은 이펙터 트리거 면역(ETI)의 진정한 예인 것으로 보입니다. 여기에서는 호스트가 NOD 및 NOD 유사 수용체(NLR)를 통해 이러한 독소의 활동을 감지할 수 있는 최근에 발견된 메커니즘을 검토합니다.
면역력을 위해 때때로 운동이나 Cistanche의 식이 보조제와 같은 식이 보조제를 통해 개선해야 합니다. Cistanche에 포함된 다당류, 단백질, 아미노산 및 기타 물질은 종종 신체의 면역 체계를 조절할 수 있습니다. 실험을 통해 Cistanche가 인체의 면역글로불린, 헤모글로빈, 백혈구, 림프구 및 대식세포와 같은 면역 세포의 수를 증가시킬 수 있음이 밝혀졌습니다. 이러한 면역 세포의 증가는 신체가 질병의 침입에 더 잘 저항하도록 도와줌으로써 신체의 면역력을 강화할 수 있습니다.
소개
선천 면역 체계에 의한 미생물의 검출은 숙주 면역의 핵심입니다. 최근 연구는 RhoGTPases를 표적으로 하는 독성 인자를 감지하기 위한 RhoGTPases 활동의 타고난 면역 모니터링의 역할을 강조했습니다. 이는 미생물의 구조적 모티프를 모니터링하는 패턴 인식 수용체(PRR)를 통한 미생물 관련 분자 패턴(MAMP)의 검출과 대조됩니다[1]. RhoGTPases를 표적으로 하는 독성 인자의 감지는 호스트 RhoGTPases의 비정상적인 활동 감지를 기반으로 합니다. 이 특징은 처음에 식물 병리학 연구[2,3]에서 등장한 ETI(Effector-triggered Immunity)와 관련이 있습니다. 두 시스템 모두 중요한 역할을 합니다. 대부분의 미생물이 표현하는 미생물 구조 모티프를 감지하면 모든 종류의 미생물을 감지할 수 있지만, 병원체에 의해 발현되는 미생물 독성 인자를 감지하면 특히 병원체에 대한 면역 반응이 증가할 수 있습니다.
ETI는 활성을 감지하여 미생물 독성 인자(즉, 이펙터 및 독소)의 기능을 모니터링하기 위해 제안되었습니다[3-7]. 지난 10년 동안 동물에서 ETI 식별에 대한 주요 기여는 RhoGTPase를 표적으로 하는 독성 요인 연구와 NOD 및 NOD 유사 수용체(NLR) 가족 구성원과 같은 선천적 면역 센서와의 상호 작용에서 비롯되었습니다.
30개 이상의 독성 인자가 RhoGTPases를 표적으로 합니다[8,9]. 포유류의 RhoGTPase family는 약 20개의 구성원으로 구성되어 있으며 가장 특성이 잘 알려진 subfamily는 Rho, Rac 및 Cdc42입니다[10]. Rho 단백질은 염증, 세포 사멸 및 조직 항상성을 포함한 광범위한 세포 과정을 제어하는 분자 스위치입니다[11]. RhoGTPase의 돌연변이 또는 활성 조절 장애는 면역 결핍, 신경 장애 또는 암과 관련이 있습니다[12-14]. 독성 인자에 의한 RhoGTPases의 표적화는 선천적 면역 반응을 중화함으로써 병원체에게 선택적인 이점을 부여하는 것으로 처음으로 나타났습니다. 이것은 식균 작용 및 이동의 억제뿐만 아니라 타고난 면역 경로의 조절을 포함합니다[15]. 병원균은 RhoGTPase 주기를 조작하기 위해 여러 전략을 발전시켰습니다. 이들은 RhoGTPase 활성화 독소와 독소 비활성화 RhoGTPase의 두 그룹으로 나눌 수 있습니다. 여기에서 우리는 숙주 면역계가 RhoGTPases를 표적으로 하는 독성 요인을 감지하는 분자 메커니즘을 검토하고 이러한 감지 메커니즘의 의미에 대해 논의합니다.
RhoGTPase 표적 독소 및 독성 인자: 세포 신호 하이재킹
RhoGTPases는 아마도 선천적 면역 반응에서 중요한 역할을 하기 때문에 독성 인자의 우선적인 표적 중 하나입니다. RhoGTPase는 NADPH oxidase를 통한 반응성 산소 종의 생성뿐만 아니라 식균 작용 및 이동에 대한 기여를 통해 타고난 면역 반응의 중요한 조절자입니다[16]. RhoGTPases는 GTPase 활성화 단백질(GAP), 구아닌 뉴클레오타이드 교환 인자(GEF) 및 구아노신 뉴클레오타이드 해리 억제제(GDI)에 의해 조절되는 활성 GTP 결합 단계와 비활성 GDP 결합 단계 사이를 순환합니다[17].
박테리아는 호스트 RhoGTPase를 조작하기 위해 두 가지 유형의 전략을 사용합니다. (2) 숙주 RhoGTPases를 변형시키는 효소 활동이 부여된 독성 인자를 활용합니다[18]. 이러한 변형은 액틴 세포골격 및 식세포 또는 비-식세포에 의한 박테리아 흡수에 영향을 미치는 RhoGTPase의 활성화 또는 억제를 초래합니다. 병원체에 대한 RhoGTPases 조작의 이점은 광범위하게 연구되었습니다[19-21]. 여기에서 거울을 통해 RhoGTPases의 이러한 조작이 선천적 면역 체계에 의해 감지되는 방법을 설명합니다.
전사 항균 반응을 유발하는 RhoGTPase 활성화 감지
RhoGTPases의 미생물 활성화는 전염증성 사이토카인 및 케모카인 코딩 유전자의 전사를 유도합니다. 흥미롭게도, Rac 및 Cdc42에 대한 GEF인 Salmonella 독성 인자 SopE는 유전자 전사에 수렴하는 다른 신호 경로를 활성화하는 것으로 밝혀졌습니다. 첫째, SopE 및 SopE2를 발현하는 Salmonella는 JNK, p38 및 Erk MAPK를 활성화하여 NF-κB 활성화를 유도합니다[22]. 흥미롭게도 SopE는 Rac1과 Cdc42를 활성화함으로써 사이토카인 생산을 유도하는 NOD1과 Rip2의 활성화를 유발하는 것으로 나타났습니다[23]. 보다 최근에는 SopE가 TAK1- 및 TRAF6- 종속 NF-κB 활성화로 이어지는 Cdc42-Pak1 축을 활성화하는 것으로 밝혀졌습니다[24]. 이 3가지 경로가 감염 중에 서로 연결되어 있는지 또는 별도로 발생하는지를 결정하기 위해서는 추가 연구가 필요할 것입니다. RhoGTPases 활성화에 의해 유발되는 항균 반응의 흥미로운 예는 CNF1 독소입니다. 요로병원성 대장균의 CNF1 독소는 초파리 및 포유류 세포에서 IMD-Relish 및 Rip1/2 키나아제-NF-κB 신호 전달 경로를 활성화하는 Rac2GTPase를 활성화하여 보호적 항균 반응을 유발하는 데아미다아제입니다. , 각각 [4,25].
Pyrin inflammasome에 의한 RhoGTPases의 비활성화 감지
평균 유전자(Pyrin 단백질 코딩)는 가족성 지중해열(FMF)과 같은 자가염증성 증후군에 관여함으로써 발견되었습니다[26,27]. 최근 연구에서는 RhoGTPase를 비활성화하는 독성 인자의 활동을 모니터링하여 Pyrin inflammasome에 대한 숙주 보호 기능을 보여주었습니다. 숙주 RhoGTPases를 수정하는 박테리아 독소의 면역 검출은 박테리아 감염을 억제하는 데 매우 중요합니다. 이 검출 시스템은 Clostridium difficile의 TcdA 및 TcdB 독소가 Caspase-1 활성화 및 인터루킨(IL)-1ß 성숙을 유도할 수 있음을 보여주는 연구에서 처음 제안되었습니다[28]. Pyrin inflammasome은 나중에 Shao와 동료들에 의해 RhoGTPase 억제 독소에 대한 센서임을 보여주었습니다. 그들은 TcdA 및 TcdB 독소뿐만 아니라 VopS(Vibrio parahaemolyticus 유래), IbpA(Histophilus somni 유래), TecA(Burkholderia cenocepacia 유래)도 Pyrin inflammasome에 의해 검출된다는 사실을 밝혔습니다. 이러한 독소가 글리코실화, ADP 리보실화, AMPylation 및 deamidation의 4가지 다른 메커니즘을 통해 RhoGTPase를 비활성화한다는 것은 주목할 만합니다[29-32]. Shao와 동료들은 TcdB의 촉매 불활성 돌연변이가 inflammasome을 활성화하는 데 실패했다고 보고했으며, 이는 보존된 구조적 모티프보다 활성을 감지하는 것이 중요함을 나타냅니다. 흥미롭게도 Rac와 Cdc42를 비활성화하지만 RhoA를 비활성화하지 않는 독소 TcsL(Clostridium sordellii 유래)은 Pyrin inflammasome을 활성화하지 못했으며, 이는 Pyrin이 RhoA의 활성화 상태를 구체적으로 모니터링한다는 것을 시사합니다[30]. 이제 Pyrin inflammasome이 Ser/Thr 키나아제 및 미세소관 안정성의 변형을 포함하는 신호 캐스케이드를 통해 RhoGTPase 비활성화 독성 인자의 활성을 감지하는 것으로 받아들여지고 있습니다.
정상 상태에서 Pyrin은 수용체를 비활성 형태로 유지하는 14-3-3 단백질과 상호 작용합니다. 독소에 의한 RhoA 억제는 Pyrin 인산화 상태 의존적 방식으로 Pyrin으로부터 14-3-3 해리를 초래합니다[31]. Park과 동료들은 RhoA 상호작용 키나아제인 단백질 키나아제 N1(PKN1)과 N2(PKN2)가 Ser208과 Ser242(쥐 Pyrin의 Ser205와 Ser241)에서 인간 피린을 인산화하고 14-3-3-Pyrin 상호작용을 유발하여 Pyrin inflammasome의 비활성 상태 [32]. 박테리아 독소에 의한 RhoA의 불활성화는 PKN1/2에 의한 Ser205/Ser241의 Pyrin 인산화와 후속 14-3-3 상호작용을 없애고 결과적으로 Pyrin inflammasome을 활성화하고 IL-1ß 분비를 유발합니다[31, 32] (그림 1).
흥미롭게도, TcdA 및 TcdB를 발현하는 C. difficile에 의한 대식세포 감염은 GSDMD-의존 방식으로 파이롭토시스 세포 사멸을 유발합니다[33]. RhoGTPase를 불활성화시키는 다른 독성 인자는 Pyrin inflammasome에 의해 감지됩니다(표 1). RhoA를 억제하는 2가지 독성 인자인 YopE 및 YopT를 발현하는 Yersinia pseudotuberculosis에 감염된 뮤린 대식세포는 Pyrin 및 IL-1ß 분비의 Ser205 탈인산화를 유발합니다[34]. Yersinia는 아마도 숙주-병원체 공진화의 결과인 독성 인자 상호 작용의 놀라운 예를 제공합니다. 실제로 Yersinia는 PKN1/2 및 RSK 키나아제에 결합하고 활성화하여 Pyrin 인산화를 유발하는 이펙터 YopM을 주입하여 Pyrin inflammasome 활성화를 방지하고 RhoGTPase 비활성화 독소의 Pyrin 감지에 대응합니다[35-37]. 흥미롭게도 YopO 독성 인자(Yersinia pestis의 YpkA)는 RhoA뿐만 아니라 Rac도 억제하는 RhoGDI 도메인을 가지고 있습니다[38,39]. 추가 연구는 Pyrin의 활성화를 유발하여 이 상호 작용에 참여할 수 있는지 여부를 결정할 것입니다.
이 숙주-병원체 공진화 과정의 또 다른 단계는 인간 피린 돌연변이의 선택입니다. 이러한 돌연변이는 Pyrin을 YopM에 둔감하게 만들고 전염병의 원인 물질인 Y. pestis에 의한 감염에 저항하도록 진화적으로 선택되었을 수 있습니다[36]. 활성화 Pyrin 돌연변이를 보유한 개체에서 증가된 활성은 병원균에 대한 선택적 이점을 부여했을 수 있습니다[40]. 그러나 이러한 돌연변이는 Pyrin 의존성 자가염증성 질환의 원인이 되기도 합니다[32]. 미세소관 역학은 또한 Pyrin inflammasome 활성화에 중요한 역할을 합니다. 미세소관은 14-3-3 단백질로부터의 Pyrin 탈인산화 및 해리의 하류에서 작용합니다[31,41]. Pyrin 의존성 자가염증성 장애에서 약물 표적 미세소관(예: 콜히친)의 임상적 중요성에도 불구하고, Pyrin inflammasome의 미세소관 조절과 관련된 메커니즘은 완전히 이해되지 않았습니다.
그림 1. Pyrin 및 NLRP3 inflammasomes에 의한 RhoGTPase 변형 독소 감지. (왼쪽) Pyrin inflammasome은 여러 박테리아 독소에 의한 RhoA 억제에 반응하여 활성화됩니다. 정상 상태에서 활성 RhoA는 (P) Pyrin(Ser205 및 Ser241에서)을 인산화하는 PKN1/2의 활성화를 유도하고 14-3-3—Pyrin 상호작용을 유발하여 Pyrin을 비활성 상태로 유지합니다. 독성 인자에 의한 RhoA의 억제는 이러한 상호작용을 방해하여 Pyrin inflammasome 활성화 및 후속 IL-1ß 성숙 및 GSDMD-N으로의 GSDMD 절단으로 이어집니다. GSDMD-N은 원형질막에 고정되어 IL-1ß 분비 및 파이롭토시스 세포 사멸을 유발합니다. Pyrin-dependent pyroptosis 동안 ESCRT 매개 막 수리의 관련성은 아직 정의되지 않았습니다. (오른쪽) NLRP3 inflammasome은 박테리아 독성 인자에 의한 Rac2 활성화를 감지합니다. Rac2 활성화의 다운스트림에서 Pak1/2 키나아제는 Thr659에서 NLRP3을 인산화(P)하여 인플라마좀 조립 및 후속 IL-1ß 성숙을 허용합니다. 이러한 맥락에서 IL-1ß 분비는 GSDMD에 독립적이며 세포 사멸을 유발하지 않지만 다른 GSDM 및/또는 ESCRT 의존성 막 복구 메커니즘을 포함할 수 있습니다. GSDM, 가스더민; GSDMD, 가스데르민 D; 일리노이, 인터루킨.
NLRP3 inflammasome을 통한 RhoGTPase 활성화 감지
2004년에 Tschopp과 동료들은 NLRP3가 자가염증성 장애를 일으키는 NLRP3-ASC-Caspase-1 인플라마좀으로 조립될 수 있다는 사실을 확립했습니다[42]. 추가 연구에서는 NLRP3 inflammasome이 당뇨병, 죽상 동맥 경화증 및 통풍성 관절염과 같은 대사 질환에서 역할을 한다는 것을 보여줍니다[43-46]. NLRP3 inflammasome의 주요 생리학적 기능은 병원체 및 대사 유발 위험 신호를 감지하는 것으로 생각됩니다. 감염원으로부터 숙주를 보호하는 NLRP3 인플라마솜의 기여가 최근에 나타났습니다. NLRP3 inflammasome은 기공 형성 독소, 세포외 ATP, 결정 구조 및 미토콘드리아 손상과 같은 여러 트리거에 의해 활성화되지만 ETI에서의 역할은 RhoGTPase 활성화 독소 연구에서 최근에야 나타났습니다[45,47-50]. NLRP3는 인산화와 유비퀴틴화에 의해 조절되는데, 이는 안정성과 세포하 국소화, 구조적 변화, 어댑터 단백질 ASC 및 조절 단백질 Nek7과 같은 인플라마좀 관련 단백질과의 상호작용을 조절합니다[51]. Nek7은 NLRP3의 LRR(carboxyl terminus leucine-rich repeat)과 상호작용하고 NLRP3 올리고머화 및 인플라마좀 조립에 필수적인 구조적 변화를 유발합니다[52-54].
CNF1 독소는 요로병원성 E. coli에 의해 암호화된 선의의 RhoGTPase-활성화 독소입니다. 흥미롭게도 CNF1은 초파리, 마우스 및 인간을 포함한 여러 모델을 사용하여 생체 내 및 셀룰로스에서 염증성 면역 반응을 유발하는 것으로 나타났습니다[4,25,55,56]. 이 CNF1- 트리거 보호 면역 및 유도된 세균 제거는 Drosophila 전신 감염 및 마우스 균혈증 모두에서 관찰되었습니다. Drosophila의 CNF1- 면역 반응은 전사 항균 펩타이드 발현으로 제한되는 반면, E. coli를 발현하는 CNF1-는 Caspase-1 및 IL{{11 }} 시그널링[4,25]. RhoGTPase를 활성화하는 CNF1 독소 및 SopE 독성 인자 모두 Caspase-1 활성화 및 IL-1ß 성숙 및 분비를 유발하는 것으로 보고되었지만 관련된 인플라마좀은 최근에야 확인되었습니다. NLRP3 inflammasome은 CNF1, SopE 및 DNT 독소에 의해 유도된 RhoGTPase 활성화의 센서입니다[47](표 1). NLRP3 inflammasome은 특히 Rac2의 활성화를 감지합니다. Rac2 활성화의 다운스트림인 p21-활성화 키나아제(Pak) 1 및 Pak2는 CNF1, SopE 및 DNT 활동의 NLRP3 인플라마솜 감지에 필요합니다. NLRP3 인플라마좀 활성화의 키나아제 Pak1/2 조절은 K 플러스 유출에 의존적이었고 Thr659에서 NLRP3 인산화를 통해 발생했으며, 이는 Nek7 및 인플라마좀 조립 및 활성화를 가능하게 합니다. 마우스 감염 동안 NLRP3 및 Pak1 화학적 억제 또는 유전자 녹아웃은 균혈증 동안 CNF1-유도된 세균 제거를 방지했습니다.
다른 NLRP3 inflammasome 활성화제와 달리 CNF1-촉발된 IL-1ß 분비는 GSDMD에 독립적이며 파이롭토시스성 세포 사멸을 유도하지 않았습니다(그림 1). 독소 유도 RhoGTPase 활성화 하류에서 IL-1ß 분비와 관련된 메커니즘을 결정하기 위해서는 추가 연구가 필요할 것입니다. 흥미로운 가능성은 GSDMD 및 ESCRT 기계에 대해 설명된 바와 같이 세포 사멸과 염증 사이의 균형을 제어하기 위한 세포 사멸 억제 메커니즘과 결합된 CNF1-트리거된 IL-1ß 분비에 다른 GSDM이 관여하는 것입니다. 막 복구를 제어하는 [57,58]. 인간 단핵구 유래 대식세포에서 Pak/NLRP3 축을 통한 CNF1 독소의 감지가 보존됩니다.
그러나 인간 감염 중 Pak 및 NLRP3의 역할과 Pak/NLRP3 신호 전달 축 결핍이 감염에 대한 감수성 증가와 관련이 있는지 여부를 결정하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. RacGTPase를 활성화하는 독성 인자의 NLRP3 감지는 Salmonella에서 각각 SopE 및 SptP, RacGTPase에 대한 GEF 및 GAP와 같은 RacGTPase에 대한 길항 활성을 가진 독성 인자의 동일한 박테리아 내 공존을 더 잘 설명할 수 있습니다[59].
끝 맺는 말
RhoGTPase를 보호하는 Pyrin 및 NLRP3 inflammasome은 Ser/Thr 키나아제 및 inflammasome 활성화를 제어하는 정확한 인산화 부위와 같은 현저한 분자 유사성을 공유합니다. 흥미롭게도 PKN 인산화는 inflammasome을 억제하는 반면 Pak 인산화는 inflammasome을 활성화합니다. 이러한 Rho 조절 선천적 면역 감지 메커니즘의 미세 조정은 아마도 숙주가 미생물 감염 및 염증에 대처하는 데 필수적일 것입니다. 숙주의 선천 면역 체계가 RhoGTPase 활동을 모니터링하기 위해 2가지 다른 인플라마솜을 사용하는 이유는 여전히 의문입니다. 유일한 대답은 RhoGTPases의 보호가 감염 중 숙주 생존에 중요하다는 것입니다.
감사의 말
원고를 비판적으로 읽어준 패트릭 먼로에게 감사드립니다. Universite´ Coˆte d'Azur의 국제 과학 가시성 사무국의 Abby Cuttriss는 전문적인 언어 편집에 대해 감사드립니다.
참조
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