I형 인터페론 신호, 숙주 방어 및 염증에 대한 내성 조절에서 NLR의 역할 1부
Jun 26, 2023
추상적인:
유형 I 인터페론 신호는 바이러스, 진균 또는 박테리아에 대한 선천적 및 적응적 면역 반응의 발달에 기여합니다. 그러나 인터페론 반응의 진폭과 타이밍은 압도적인 결과 또는 조직 손상을 방지하는 데 가장 중요합니다. 여러 병원체가 인터페론 신호 전달의 질을 방해하는 전략을 발전시켰지만, 이 경로가 Nod 유사 수용체(NLR) 계열의 여러 구성원에 의해 조절될 수 있다는 증거가 증가하고 있지만 이들 대부분에 대한 정확한 메커니즘은 아직 파악하기 어렵습니다.
NLR은 조직 손상과 관련된 내인성 신호뿐만 아니라 미생물 제품을 감지할 수 있는 포유류의 약 20개 단백질 계열로 구성됩니다. 여기서 우리는 바이러스 감염에 초점을 맞춘 I형 인터페론 반응에서 NLR의 기능에 대한 현재의 이해에 대한 개요를 제공합니다. 우리는 NLR 매개 유형 I 인터페론 조절이 자가 면역의 발달과 감염에 대한 면역 반응에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지 논의합니다.
I형 인터페론은 면역 체계의 건강과 정상적인 기능을 유지하는 데 중요한 역할을 하는 중요한 면역 조절제입니다. 면역 반응 과정에서 I형 인터페론은 악성 종양 및 감염성 병원체와 같은 외인성 요인의 제거를 자극하고 신체의 면역 방어 능력을 향상시킬 수 있습니다. 동시에 I형 인터페론은 종양 세포의 세포사멸을 유도하고 종양 세포 증식을 억제할 수 있으므로 종양 치료에 중요한 임상 적용 가치가 있습니다.
또한 I형 인터페론은 대식세포와 NK세포의 살상활성 강화, B세포와 T세포의 분화·증식·활성화 촉진, 면역세포간 상호작용 조절 등 다양한 면역세포의 기능도 자극할 수 있다. , 따라서 전체 면역 체계의 반응을 조정합니다. 따라서 I형 인터페론은 신체의 건강을 유지하고 면역 관련 질환을 예방 및 치료하는 데 중요한 역할을 합니다.
즉, I형 인터페론은 면역과 밀접한 관련이 있으며 면역세포의 기능과 면역세포 간의 상호작용을 조절하여 인체의 면역방어를 촉진하고 면역관련 질환을 치료하는 역할을 한다. 이러한 관점에서 우리는 면역력을 향상시켜야 합니다. Cistanche는 면역력을 향상시킬 수 있습니다. Cistanche는 비타민 C, 비타민 C, 카로티노이드 등과 같은 다양한 항산화 물질이 풍부합니다. 이러한 성분은 자유 라디칼을 제거하고 산화 스트레스를 줄이며 면역력을 향상시킬 수 있습니다. 시스템 저항.
키워드:
NOD 유사 수용체; 인터페론; 선천성 면역; 면역조절; 유형 I 인터페론; 항바이러스제; 신호.
1. I형 인터페론
인터페론(IFN)은 서로 다른 기능과 특성에 따라 세 가지 계열(유형 I, II 및 III)로 분류할 수 있는 이질적인 단백질 그룹입니다[1]. 인간 I형 IFN 계열은 IFN-, -, -κ, -ε 및 -ω의 5개 하위 그룹으로 구성되는 반면, II형 IFN 그룹에는 IFN-만 포함됩니다[3]. 유형 III IFN은 4개의 IFN-λ 단백질로 구성됩니다[5,6].
이 검토는 Nod 유사 수용체(NLR) 계열의 구성원에 의한 유형 I IFN의 조절에 초점을 맞추고 이 클래스 내에서 IFN- 및 IFN-의 가장 두드러지고 가장 많이 연구된 구성원에 초점을 맞출 것입니다.
I형 IFN은 모두 대부분의 세포 유형에서 발현되는 IFN-/R1(IFNAR1) 및 IFN-/R2(IFNAR2) 서브유닛[7-9]으로 구성된 공통 이종이량체 수용체에 결합합니다. I형 인터페론이 그들의 수용체에 결합하면 수용체 소단위 이합체화[10], Janus kinase 1(JAK1)과 관련된 R2 소단위의 빠른 활성화[11,12], 그리고 후속적으로 JAK-STAT 경로[13]의 유도가 발생합니다. 이 티로신 키나아제는 수용체의 세포내 도메인의 상호작용 부위 내의 특정 잔기를 자동 인산화하고 추가로 인산화하여 신호 변환기와 STAT(activator of transcription) 결합 주머니를 드러냅니다[14].
Src-homology 2(SH2) 도메인을 통해 STAT 단백질에 결합한 후 STAT는 활성화된 JAK1에 의해 인산화되어 수용체에서 분리됩니다. IFN-은 인터페론 조절 인자 9(IRF9)와 추가로 결합할 수 있는 STAT1/STAT2 이종이량체[15]의 형성을 유도하고, 이어서 IFN 자극 유전자 인자 3(ISGF3)을 형성합니다[16]. ISGF3는 핵으로 이동하여 ISRE(interferon-stimulated response elements)에 결합하여 항바이러스 반응 유전자를 유도합니다[15,17,18]. 또한 STAT1은 STAT3과 동종이량체 또는 이종이량체를 형성할 수 있습니다. STAT1, STAT3, STAT4, STAT5 및 STAT6은 동종이합체를 형성합니다.
이합체화는 핵으로의 전이와 감마 인터페론 활성화 부위(GAS)에 의해 조절되는 유전자의 활성화에 선행하여 전 염증 반응을 일으킵니다(그림 1).
IFN-o의 수용체에 대한 결합은 또한 수용체 subunitR1 관련 티로신 키나아제 Tyk2(22-25)의 신속한 인산화를 유도하며, 이는 비IFN 경로에 대한 신호 전달을 매개하여 MAP 키나아제 경로의 개시 및 활성화를 초래합니다. p38 및 후속 성장 억제(26), Crebinding 요소(CREB)의 전좌 시 염색질 리모델링(27). 또한 Tyk2는 PI3K(phosphoinositide-3-kinase)를 활성화하여 mTOR(mammalian target of rapamycin) 경로를 활성화하고 mRNA 번역을 시작하며 전염증성 핵인자카파-경쇄를 활성화합니다. - 활성화된 B-세포(NF-kB) 경로의 인핸서'(28].
1.1. 감염 및 조직 내성에 대한 면역 반응은 Tiype I 인터페론 반응에 의해 영향을 받습니다.
바이러스는 포유류 세포에서 광범위한 단백질과 상호작용하며 바이러스의 진화는 항바이러스 제약과 숙주 세포의 적응에 의해 주도되었습니다. 따라서 그들의 공진화가 바이러스 문제에 대한 면역 반응의 타이밍과 진폭에 대한 매우 정교한 조절 메커니즘을 초래했다는 것은 놀라운 일이 아닙니다. 유형 I IFN은 바이러스 감염을 제어하는 데 중심적인 역할을 하며 다른 병원체의 방어에도 관여합니다. 1957년에 IFN은 Alick Isaacs와 Lean Lindenmannas에 의해 세포의 바이러스 감염을 방해하는 열 불활성 인플루엔자 바이러스로 공격받은 chorioallantoic 막의 상청액에서 용해성 인자인 인터페론을 발견했습니다. FN은 자가분비 및 주변분비 방식으로 작용하며 후자에 의한 다가오는 바이러스 감염에 대한 주요 방관자 세포 바이러스 복제를 제한하는 능력은 주로 다수의 인터페론 자극 유전자(ISG)에 의해 구동됩니다. 또한 I형 IFN은 중요한 역할을 합니다. 적응 면역 반응의 발달에 관여하는 세포의 활성화에서의 역할 여기에서 유형 I IFN은 세포 확장 및 분화의 제어에 참여하고 림프계 세포의 사이토카인 및 케모카인 반응을 결정합니다(30).
유형 I IFN은 세포 항바이러스 상태의 빠른 유도와 관련이 있으며 대부분의 세포는 적절한 패턴 인식 수용체(PRR) 자극에 반응하여 IFN을 생산할 수 있습니다. 그들은 감염된 세포와 주변 세포를 방어 또는 관용 상태로 프라이밍합니다[31]. 바이러스 감염 중 보호 인자로서의 중요성은 수포성 구내염 바이러스(VSV), Semliki Forest 바이러스, 백시니아 바이러스(VACV) 및 림프구성 맥락수막염에 대한 IFNAR1 수용체 결핍 마우스(Ifnar1-/- 마우스)의 높은 감수성을 보여줌으로써 입증되었습니다. 바이러스(LCMV) [32]. 또한 STAT1 결핍이 있는 마우스는 인플루엔자 바이러스에 매우 민감한 것으로 나타났으며 [33], 항바이러스 반응에서 I형 IFN의 중요성을 더욱 확고히 했습니다. 인간의 경우 여러 형태의 유전성 STAT1 결핍이 세포내 박테리아 및 바이러스에 대한 높은 감수성과 관련이 있으며[34], 일부 기능 획득 STAT1 돌연변이는 만성 피부 점막 칸디다증의 발병을 담당합니다[35].
박테리아 감염에서 유형 I IFN의 기능은 숙주 방어에 긍정적 또는 부정적으로 영향을 미칠 수 있기 때문에 더 복잡합니다[30]. 대식세포의 Type I IFN 치료는 세포내 Legionella pneumophilia 또는 Bacillus anthracis [36-39]에 감염되는 동안 박테리아 복제를 더 잘 제한합니다. 또한 I형 IFN은 Salmonella enterica subsp.에 의한 침입으로부터 세포를 보호하는 것으로 보입니다. 엔테리카 ser. 재조합 1형 인터페론으로 처리한 마우스에서 티피무리움(S. Typhimurium)과 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri)는 상피 세포에서 침습성 박테리아의 수가 감소하고 생존율이 향상되었음을 보여주었습니다[40,41]. 유형 I IFN은 산화질소(NO) 및 TNF 생성과 관련하여 대식세포 활성화에 기여합니다[42]. 그러나 IFN- 및 -는 특히 Listeria monocytogenes [43,44] 및 S. Typhimurium [44,45]의 경우 박테리아 감염에 대한 면역 반응을 조율하는 많은 사이토카인 및 케모카인의 음성 조절자로 확인되었습니다. [46]).
박테리아 외에도 가장 중요한 것은 C형 렉틴 수용체 Dectin-1에 의한 진균 인식뿐만 아니라 Toll-like receptor 7(TLR7) 및 TLR9에 의한 진균 핵산 인식이 강력한 I형 인터페론 반응을 유도합니다[47,48 ]. 그러나 박테리아 감염과 마찬가지로 유형 I 인터페론도 병원체 생존을 지원할 수 있습니다[49].
유형 I IFN은 광범위한 표적 유전자의 전사 조절에 의해 감염에 대한 적응 면역 반응을 조율하는 데 있어 동등하게 중요합니다. 특히, 유형 I IFN은 NK 세포에서 직접적으로 유형 II IFN, 주로 IFN-의 생성을 유도하고 지원하며[50,51], 수지상 세포(DC)에서 IL-12의 생성을 지원합니다[52]. 그들은 바이러스 감염 시 골수 세포, B 세포 및 T 세포의 반응을 더욱 향상시켜 바이러스 제거를 개선하고 강력한 적응형 T 및 B 세포 기억 레퍼토리를 확립할 수 있습니다. 항원 제시에서 IFN-는 2개의 NLR 계열 구성원인 5(NLRC5)를 포함하는 카스파제 활성화 및 모집 도메인(CARD) 및 MHC 클래스 II 전사 활성인자(CIITA) 각각의 발현을 유도하여 MHC 클래스 I 및 클래스 II의 전사를 유도합니다. [53,54]. 한편, 많은 다른 NLR의 발현은 I형 및 II형 IFN 모두에 의해 조절되는 것으로 밝혀졌다. 다음 섹션에서는 NLR이 I형 IFN에 의해 어떻게 규제되고 NLR이 I형 IFN 반응의 결과를 어떻게 조절하는지 자세히 설명합니다. 우리는 NLR의 규제 완화가 병원균 전파 또는 스트레스 손상에 대한 조직 내성 저하의 결과로 감염 또는 자가 염증성 질환에 대한 민감성을 초래할 수 있는 방법에 대해 논의합니다.
1.2. 핵산 감지에 의한 I형 인터페론 반응의 유도
진화적으로 보존된 PRR에 의한 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)의 인식은 신속한 선천적 면역 반응을 시작하기 위한 초기 단계입니다. 잠재적으로 유해한 비자기 분자를 감지한 후 PRR은 정의된 일련의 신호 캐스케이드를 활성화하여 숙주 세포에서 내성 또는 방어 상태를 유도합니다. 이것은 특정 적응 면역 반응의 시작을 위해 면역 세포를 모집하기 위해 이웃 세포에 신호를 보내는 사이토카인의 생성 및 방출을 허용합니다.
PRR은 다른 세포하 구획에 국한되어 있습니다. Toll-like receptors (TLRs), C-type lectins, scavenger receptors는 세포 표면을 덮고 있으며 TLRs의 경우 endosomal 구획의 막을 덮고 있다. NOD 유사 수용체(NLR), RIG-I 유사 수용체(RLR) 및 순환 GMP-AMP 합성효소(cGAS)는 세포 손상 또는 침습성 병원균의 존재에 대해 세포질을 모니터링합니다. 이러한 수용체의 활성화는 I형 인터페론 분비의 유도 또는 억제를 초래하며, 이는 다음 장에서 논의될 것이며 그림 1에 요약되어 있습니다.
세포질 DNA의 검출은 편재적으로 발현되는 cGAS와 흑색종 2(AIM2) 단백질의 부재에 의해 주로 매개됩니다. 여기에는 병원균에서 유래한 외래 DNA뿐만 아니라 유전독성 스트레스로 인한 세포질 염색질도 포함됩니다. cGAS 활성화가 I형 IFN을 유도하는 반면, AIM2에 의한 세포질 DNA의 검출은 caspase-1의 활성화 및 후속 처리 및 성숙한 IL-1 및 IL{{{{{{ 5}} [55].
세포질 DNA에 결합하면 cGAS가 활성 상태가 되어 혼합 연결 백본(c[G(20,50 )pA(30,50 )p])이 있는 두 번째 메신저 사이클릭 GMP-AMP(cGAMP)가 합성됩니다. , 이는 소포체의 막에 위치한 인터페론 유전자 자극제(STING)[56-59]라고 불리는 단백질에 의해 감지됩니다[60]. STING의 활성화는 골지 네트워크로의 전위를 유도하고 TRAF 계열 구성원 관련 NF-κB 활성제-결합 키나아제 1(TBK1)을 활성화합니다. 자동 인산화 후 TBK1은 직접 결합을 통해 IRF3를 활성화합니다.
이것은 이량체화, 핵으로의 전좌 및 유형 I IFN의 전사 개시를 가능하게 합니다. IRF3 활성화는 IFN- 및 IFN- 4을 중심 전사 대상으로 하는 초기 전사 물결을 초래합니다. IRF7의 전사는 또한 유형 I IFNs 분비의 두 번째 물결로 이어지는 양성 피드백 루프를 허용하기 위해 유도됩니다[62]. STING은 결핍이 cGAS 유도 IRF3 활성화 및 IFN 유도를 없애기 때문에 이 반응의 필수 매개체입니다[63]. 마우스 골수 유래 대식세포(BMDM)의 cGAS 결핍은 단순 헤르페스 바이러스(HSV) 1, VACV 및 쥐 감마헤르페스바이러스 68과 같은 DNA 바이러스에 대한 항바이러스 I형 IFN 반응의 유도에 해롭지만, RNA 바이러스 센다이 바이러스(SeV)[64,65]. IRF3의 활성화 외에도 STING은 NF-κB의 활성제 역할도 합니다. cGAS-STING 활성화 기능에 대한 광범위한 검토를 위해 독자는 [66]을 참조하십시오.
cGAS-/- 마우스의 세포에 대한 연구는 cGAS가 pDC(plasmacytoid dendritic cell) 및 cDC(conventional dendritic cell)와 같은 항원 제시 세포의 주요 DNA 센서임을 입증했습니다. 이러한 세포에서 cGAS가 고갈되면 DNA 형질 감염 및 DNA 바이러스 감염에 반응하지 않게 됩니다[67]. 이러한 핵산에 대한 I형 IFN 반응은 DNA 유도 AIM2 인플라마좀 어셈블리의 기능에 대한 프라이밍 신호로도 필수적입니다[55].
cytomegalovirus [68,69], HSV 1 [67], VACV [67] 및 retroviruses [70]와 같은 여러 DNA 바이러스의 핵산 외에도 cGAS는 L. monocytogenes와 같은 침습성 박테리아 및 원생 동물의 미생물 DNA에 대한 센서이기도 합니다. [71-73], Chlamydia trachomatis [74], Mycobacterium tuberculosis [75-77], Toxoplasma gondii [78] 및 Leishmania major [79].
가장 중요한 세포질 RNA 센서 계열은 RIG-I 유사 수용체 계열(RLR)로, 레티노산 유도 유전자 I 단백질(RIG-I), 흑색종 분화 관련 단백질 5(MDA5) 및 실험실 유전학 및 생리학 2(LGP2). 이 단백질은 RIG-I에 의한 짧고 무딘 말단 이중 가닥(ds)RNA의 5-prime di- 및 tri-phosphates 또는 MDA5 [80]에 의한 긴 dsRNA를 감지할 수 있습니다. 세 단백질 모두 ATPase 기능이 있는 DExD/H 박스 도메인을 포함하며 이는 RNA 결합에 중요합니다. RIG-I 및 MDA5에는 두 개의 CARD가 추가로 포함되어 있습니다. 이러한 N-말단 도메인은 미토콘드리아 항바이러스 신호 단백질(MAVS)의 CARD 도메인에 결합하여 추가 다운스트림 신호 전달을 담당합니다. RIG-I의 C-말단 도메인은 억제 도메인 역할을 하여 단백질이 RNA와 결합하여 구조적 변화가 유도될 때까지 단백질을 비활성 상태로 유지합니다[81].
서로 다른 세포질 RNA 종의 결합 후, MDA5와 RIG-I는 모두 공유 및 비공유 부착에 의해 K63-연결된 유비퀴틴화의 대상이 됩니다[82]. RIG-I, 삼중 모티프 포함 단백질 25(TRIM25)[82] 또는 Riplet[83,84]은 E3 ubiquitin ligases로 기능할 수 있습니다. 이 과정을 통해 RIG-I는 동종사량체[85]가 되고 올리고머화를 시작하는 외부 미토콘드리아 막에서 MAVS에 국한됩니다[86]. 이러한 MAVS의 다중화는 MAVS를 활성화시키고 추가 다운스트림 어댑터 단백질 TRAF2, TRAF6 및 TRADD의 모집을 가능하게 합니다[87,88]. 그 후, TRAF3[89]와 TANK[90]는 TBK1과 IKKε의 활성화를 촉진하기 위해 동원되며, 이는 전사 인자 IRF3와 IRF7을 인산화합니다. 이 두 인자의 활성화는 I형 및 III형 IFN의 전사를 시작하는 핵으로의 동종이합체화 및 전위를 가능하게 합니다[91-94]. LGP2는 CARD 도메인을 포함하지 않으므로 신호 전달 기능이 아니라 RIG-I 또는 MDA5 기능의 조절자로 제안되었습니다[95].
1.3. 멤브레인 결합 TLR에 의한 유형 I 인터페론 반응의 유도
TLR의 TLR 계열의 구성원 대부분이 MyD88에 의해 NF-κB 신호 캐스케이드를 활성화할 수 있지만 유형 I IFN은 TRIF의 활성화를 통해 TLR에 의해 유도됩니다[96]. 이러한 TLR 중에서 TLR4는 I형 IFN의 가장 중요한 유도 인자임이 입증되었습니다. LPS 또는 여러 바이러스 단백질을 인식하면 TRIF가 활성화됩니다. 그런 다음 TRIF는 TBK1과 직접 결합하여 위에서 설명한 대로 IRF3 활성화 및 핵으로의 전위를 유도할 수 있습니다[97,98]. 또한 TRIF를 통해 신호를 보내는 TLR3, TLR7 및 TLR9는 IFN 반응의 유도제입니다[98]. TLR7 및 TLR9는 주로 MyD88- 종속 방식으로 I형 IFN 발현을 유도하는 pDC에서 발현됩니다. pDC는 구성적으로 IRF7을 발현하며 MyD88이 IRF7과 복합체를 형성하여 활성화 및 전사 활성을 촉발할 수 있는 것으로 나타났습니다[99,100]. TLR 유도 면역 신호에 대한 보다 포괄적인 검토는 [101,102]를 참조하십시오.
1.4. NLR에 의한 인터페론 반응의 유도
막 결합 TLR 및 세포질 RLR 외에도 NOD 유사 수용체(NLR) 단백질 계열은 세포질 PRR의 또 다른 그룹입니다. 포유류에서는 총 22개의 인간 NLR이 기술되었습니다[103]. NLR은 중앙 뉴클레오티드 결합 및 올리고머화(NACHT) 도메인, C-말단 류신이 풍부한 반복(LRR) 및 가변 N-말단 이펙터 도메인으로 구성된 공통 삼자 모티프를 특징으로 합니다. 이펙터 도메인에 따라 NLR은 서로 다른 하위 그룹으로 분류됩니다. NLRA를 포함하는 CARD-전사 및 활성화 도메인(CARD-AD), NLRB를 포함하는 바큘로바이러스 세포사멸 억제제(BIR) 도메인, NLRC 및 피린을 포함하는 카스파제 활성화 및 모집 도메인(CARD) NLRP를 포함하는 도메인(PYD) [104]. NLRX1은 다른 단백질 계열 구성원의 N-말단 도메인과 상동성을 공유하지 않는 비전통적인 N-말단 도메인을 포함합니다. 그것은 미토콘드리아 국소화 서열(MLS)을 포함하고 있기 때문에 더욱 독특합니다[105].
NOD1과 NOD2는 이 단백질 패밀리의 창립 멤버이자 이름을 부여한 멤버였습니다[106-108]. NOD1과 NOD2는 적절한 면역 반응을 시작하기 위해 세균 세포벽의 펩티도글리칸(PGN) 성분의 세포내 센서로 기능합니다[106,107,109-111]. 그러나 이 서브패밀리의 모든 단백질이 선의의 PRR로 기능하는 것은 아닙니다. 이것은 NLR 단백질 계열의 대부분의 구성원에 대해 직접적인 리간드 결합 또는 직접적인 활성제가 발견되지 않았다는 사실에 의해 나타납니다. 게다가, NLRC4[112]와 같이 알려진 활성제를 가진 일부 NLR은 활성제에 직접 결합하지 않고 보조 단백질이 필요합니다. 전 염증 신호 경로 (NOD1, NOD2, NLR 계열 세포 사멸 억제 단백질 NAIP)를 직접 유도하는 PRR로서의 NLR 기능 외에도 일부 NLR은 특수한 다중 단백질 복합체 인 인플라 마좀을 형성합니다.
Inflammasome 형성은 활성화된 NLR의 PYD에 의해 모집되는 ASC(apoptosis-associated speck protein)와 공통점이 있습니다. 결과적으로 pro-caspase-1가 모집되는 고도로 조직화된 다중 단백질 신호 플랫폼이 구축되어 pro-IL-1 및 pro-IL-18이 성숙됩니다 [113]. 비-PRR 기능은 또한 2개의 다른 NLR 단백질, 즉 MHC 클래스 II 트랜스활성화 인자(CIITA) 및 NLRC5에 대해 설명되었으며, 이들은 다중 단백질 전사 복합체와 상호 작용할 수 있는 핵으로 이동하는 것으로 설명된 전사 조절 인자입니다. MHC 인핸소솜이라 불리는, 각각 MHC 클래스 II 및 MHC 클래스 I 유전자의 전사를 유도합니다[114-117]. NLRP3[118] 및 NOD2[119]에 대해 핵 전좌 및 직접적인 전사 조절이 추가로 설명되었습니다. 몇몇 다른 NLR은 최근 선천성 면역 반응의 조절자로 기술되었습니다. NLR 단백질의 기능에 대한 자세한 내용은 최근 리뷰 기사[120-122]를 참조하십시오. 그러나 지금까지 그 기능이 연구되지 않은 몇 가지 NLR 단백질이 있습니다.
다음 섹션에서는 IFN 응답에서 NLR의 기능에 대한 현재 이해에 대한 개요를 제공합니다. 요약은 표 1 및 그림 2를 참조하십시오.
2. NLR에 의한 I형 인터페론 반응에 대한 부정적인 규제 되먹임
2.1. NLRX1
NLRX1은 다양한 신호 전달 경로와 연관되어 있습니다. 이는 TLR 활성화 시 NF-κB 활성화를 약화시키고[138,139,176] ROS 생산을 강화하여 JNK 경로를 강화할 수 있습니다[177-180]. 또한 NLRX1은 Tu translation elongation factor(TUFM)와의 결합을 통해 autophagy를 촉진하고 [140] protein kinase R (PKR) [181]에 의한 mRNA 번역 억제를 약화시켜 바이러스 감염 시 IRF1 단백질 수준을 향상시킵니다. NLRX1은 또한 세포사멸의 유도[182] 및 NLRP3 인플라마좀[183,184]의 조절과 관련이 있습니다.
이러한 기능 외에도 NLRX1은 I형 IFN 반응을 조절하는 가장 잘 설명된 NLR 중 하나입니다. NLRX1은 바이러스나 세균 감염의 센서가 아니라 유형 I IFN의 음성 조절자인 것 같습니다[105,138]. 그것의 비정상적인 기능은 N-말단에 MLS를 포함한다는 사실에 의해 강조됩니다[105,178,185]. 그러나 미토콘드리아의 정확한 위치는 미토콘드리아 기질과 외부 미토콘드리아 막에 대한 위치가 모두 보고되었기 때문에 여전히 논쟁의 대상입니다[105].
NLRX1은 MAVS와의 상호작용을 통해 MAVS와 RIG-I의 상호작용을 방해하여 RIG-I-MAVS 의존성 IFN 유도를 부정적으로 조절합니다[105,138]. 따라서 NLRX1의 과발현은 RIG-I 의존성 항바이러스 신호 전달을 손상시켜 바이러스 복제를 강화합니다[141,142]. NLRX1은 NLRX1의 NACHT 도메인에 의해 모집되는 폴리(rC) 결합 단백질 2(PCBP2) 모집을 통해 프로테아좀 분해를 위해 MAVS를 표적으로 삼을 수 있습니다[142]. NLRX1이 구성적으로 발현되는 pDC와 NLRX1의 기본 수준이 분화 동안 증가하는 단핵구 유래 DC(moDC)에서 NLRX1의 침묵은 또한 더 높은 RLR 유도 수준의 I형 IFN[143]을 지원합니다. RIG-I 유도 신호의 음성 조절.
NLRX1의 넉다운은 바이러스 감염 후 IFNb1, STAT2 및 20 -50 -oligoadenylate synthetase 1 유전자(OAS1)의 향상된 전사 수준으로 이어지며, 이는 IFN-/STAT2/OAS1 축에서 NLRX1의 부정적인 조절 역할을 시사합니다[138] . 따라서 바이러스 감염은 야생형 마우스와 비교할 때 Nlrx1-/- 마우스에서 IFNa2, IFNb1, OAS1 및 STAT2의 더 높은 발현을 유발합니다. 그러나 이렇게 높아진 항바이러스 반응은 폐 손상에 대한 조직 내성을 낮추었습니다[138]. 반면에 FAF1(Fas-associated factor 1)은 NLRX1- 매개 유형 I IFN 발현 감소의 억제제로 확인되었습니다. FAF1은 NLRX1에 결합하기 위해 MAVS와 경쟁하므로 바이러스 유발 유형 I IFN 분비를 긍정적으로 조절합니다. FAF1 결합 시 NLRX1이 MAVS에서 분리되어 RIG-I와 상호작용하고 I형 IFN 유도를 향상시킬 수 있다고 제안되었습니다[144]. NLRX1이 I형 IFN의 유도를 억제할 수 있는 또 다른 메커니즘은 STING에 결합하는 것입니다. 이 상호 작용은 바이러스 감염 시 강화되고 TBK1을 단백질 복합체에서 분리합니다[145]. 또한 NLRX1은 autophagy의 조절에 관여합니다. 미토콘드리아 TUFM과 NLRX1의 상호작용은 자가포식을 강화하고 I형 IFN 신호를 억제하는 것으로 제안되었습니다[140].
NLRX1이 MAVS 의존성 I형 IFN 유도에 미치는 억제 효과는 여러 그룹에서 위에서 설명한 효과를 검증할 수 없었기 때문에 다소 논란의 여지가 있다는 점에 유의해야 합니다[146-148]. NLRX1이 IRF3- 및 IRF1- 매개 응답에 차별적으로 영향을 미치는 것으로 나타났기 때문에 이러한 모순된 결과를 적어도 부분적으로 설명할 수 있습니다[181].
2.2. NLRC3
NLRC3는 NF-κB[186,187], mTOR[188], NLRP3 inflammasome[189]의 조립 및 활성과 같은 여러 신호 경로를 부정적으로 조절할 수 있습니다. 또한 TNF 및 IFN 생산을 억제하고[187,190] Th1 및 Th17 세포의 증식을 감소시켜[187] 자가 면역 및 바이러스 특이 CD4 + T 세포 반응을 약화시키는 것으로 나타났습니다.
NLRC3은 또한 STING과 TBK1 사이의 상호작용을 직접적으로 방해함으로써 세포질 DNA, c-di-GMP(cyclic di-GMP) 및 HSV1 감염에 대한 반응으로 I형 IFN 생산을 제한합니다[149]. 기계적으로, NLRC3는 DNA 감지 후 ER에서 핵주위/골지체 위치 및 소포체 관련 반점으로의 STING 이동을 차단합니다[149]. NLRC3에 의한 STING의 이러한 음성 조절은 Ras GTPase 활성화 유사 단백질 IQGAP1[191]에 대한 결합을 통해 IRF3의 TBK1- 의존성 인산화를 방지합니다. 뮤린 BMDM 및 MEF의 NLRC3 결핍은 더 높은 DNA 및 HSV1-유발 I형 IFN, IL-6 및 TNF 생산을 초래합니다. 결과적으로, HSV1에 감염된 Nlrc3-/- 마우스는 감소된 이환율과 바이러스 부하를 나타냅니다[149]. NLRC3는 또한 RIG-I 유도 IFN 반응에서 역할을 할 수 있지만[192], 주된 효과는 cGAS 유도 경로[149]에 있습니다.
NLRC3에 의한 TLR 신호의 음성 조절은 TRAF6와의 복합체 형성에 의해 매개되며, 조절 플랫폼으로 작용하는 "TRAFasomes"라고 불리는 조절 NLR과 TRAF의 세포 복합체가 존재한다고 제안되었습니다[186]. 그러한 시나리오가 NLRC3에 의한 인터페론 경로의 조절에도 기여할 수 있는지는 아직 확립되지 않았습니다.
음성 조절자로서의 기능 외에도, NLRC3는 친화성이 높은 LRR에 의해 이중 가닥 바이러스 DNA에 결합할 수 있으며, 이는 NBD의 ATPase 활성을 10-배 증가시킵니다. ATP의 결합은 NBD와 STING의 상호 작용을 감소시켜 유형 I IFN 경로의 활성화를 유도합니다[193].
2.3. NLRC5
NLRC5는 MHC 클래스 I 및 클래스 II 유전자 [114,151,194]의 전사 조절자 역할을 하는 별개의 NLR 세트의 일부입니다. NLRC5와 CIITA는 모두 동일한 다단백질 DNA 결합 복합체를 통해 MHC 프로모터 영역에서 각각의 전사 표적에 결합합니다[115,117,195,196]. NLRC5는 여러 병원체의 관문인 폐 및 위장관과 같은 광범위한 림프 기관 및 장벽 조직에서 구성적으로 발현됩니다[114,151,194]. NLRC5의 발현 및 이후의 MHC 클래스 I 유전자 발현은 IFN-[114,151,194,197]로 자극함으로써 향상될 수 있습니다.
NLRC5의 첫 번째 특성화에서 ISRE 및 GAS 리포터 요소의 전사에 영향을 미치는 반면, NLRC5의 과발현은 HeLaS3 세포에서 IFN-mRNA 수준을 상승시키는 것으로 보고되었습니다. 이러한 결과는 siRNA 매개 녹다운에 의해 확인되었으며[114], 우리는 THP-1 세포와 일차 진피 섬유아세포에서 NLRC5의 siRNA 녹다운이 SeV 감염 시 IFN- 및 CXCL10 유도를 감소시킨다는 것을 보여주었습니다[151]. NLRC5는 폐 상피 세포주 A549에서 인플루엔자 A 바이러스(IAV) 복제를 억제하고 RIG-I 및 유형 I IFN 전사를 증가시키는 것으로 나타났습니다[152].
NLRC5와 RIG-I 사이의 상호작용은 Cui et al. 그러나 이 저자들은 poly(I:C)에 의한 유형 I IFN 루시퍼라제 리포터 활성화에 대한 NLRC5 과발현의 부정적인 영향을 보고했습니다[153]. 한편, 여러 다른 세포주에서 NLRC5의 녹다운은 폴리(I:C) 처리 또는 VSV 감염에 대한 IFN- 반응을 증가시키는 것으로 나타났습니다[153]. 그러나 NLRC5에 의한 IFN-활성화의 조절은 여전히 논쟁거리로 남아있다[151]. 주목할만한 것은, 엑손 4가 표적이 된 Nlrc5-/- 마우스는 야생형 동물과 비교하여 변경된 기저 또는 폴리(I:C)-유도 IFN-혈청 수준을 나타내지 않았습니다[154]. 이것은 엑손 8이 표적이 된 또 다른 NLRC5 녹아웃 마우스 모델을 사용한 연구와 대조됩니다. VSV 또는 폴리(I:C)를 사용한 생체 외 자극과 VSV를 사용한 전신 자극은 더 높은 수준의 IFN- 및 더 강한 IRF3 인산화를 초래했습니다[155].
MHC 클래스 I 유전자 조절의 주요 조절자로서 NLRC5의 역할은 잘 확립되어 있지만 I형 인터페론 반응에서 NLRC5의 역할은 세포 유형과 유기체적 맥락에 크게 의존하는 것으로 보입니다[156]. 이것은 NLRC5의 녹다운이 pDC에서 RIG-I 유도 항바이러스 IFN 반응을 증가시키는 반면 moDC에서 동일한 경로에는 영향을 미치지 않는다는 관찰에 의해 잘 설명됩니다. 흥미롭게도, 이 두 세포 유형은 NLRC5의 기본 발현 수준이 다르며 [143], 이러한 세포 유형에서 IFN 제어에 대한 NLRC5의 차등적 기여를 시사합니다. 항원 제시에서의 역할 외에도, NLRC5는 위에서 논의된 일부 연구에서 제안한 바와 같이 항원 제시에서의 역할 외에도 바이러스의 선천적 감지와 관련된 항바이러스 면역에서 추가 역할을 할 가능성이 있습니다.
2.4. NLRP2
인간에서 NLRP2는 주로 뇌, 췌장, 신장 및 고환과 태반과 같은 생식 조직에서 발현됩니다[157,198,199]. 면역 세포에서 NLRP2는 대식세포에서 B-DNA 유사체 dAdT에 대한 반응으로 상향 조절되며 RIG-I 활성화 시 T 세포에서도 상향 조절됩니다[198]. 마우스와 인간 세포 집단 사이에는 차이가 있습니다. 인간 세포와 달리 NLRP2는 마우스 CD3 + T 세포에서 RNA 및 DNA 감지 시 상향 조절되지 않는 반면, 마우스 CD14 + 골수 세포에서는 RNA 감지가 NLRP2의 발현을 증가시킵니다[198]. NLRP2 단백질 수준은 대식세포와 유사한 분화된 인간 THP-1 세포에서 IFN- , IFN- 및 LPS 처리 시 상향 조절되는 것으로 나타났지만 CpG 처리는 NLRP2 단백질 수준에 영향을 미치지 않았습니다[157]. NLRP2 발현을 조절하는 사이토카인 중 IFN- 및 TNF-와의 공동 처리는 뇌 주위세포에서 세포내 LPS에 의한 비전형 인플라마좀 활성화를 가능하게 합니다[158].
I형 IFN 조절 측면에서, NLRP2는 TBK1에 결합하여 IRF3와의 교란된 상호작용을 유도하여 IFN-생산을 감소시킬 수 있지만[159], 이는 현재 단일 관찰입니다.
2.5. NLRP4
NLRP4는 최근에야 연구되었습니다. PYD를 함유하고 있지만 NLRP4는 인플라마좀 어댑터 단백질 ASC[200]와 상호작용하지 않으며 IL1 분비에 영향을 미치지 않습니다[201]. autophagosome과 autophagic 과정의 형성을 조절하고[201,202], NF-κB 반응을 부정적으로 조절하는 것으로 설명되었습니다[163,203]. 또한, NLRP4는 배아 발달에서 역할을 하는 것으로 설명되었습니다[204]. 그것은 인간 난모세포와 초기 배아에서 발현되며[205], Nlrp4의 7개 유전자 사본이 쥐의 난모세포에서 발현됩니다[206-208]. 뮤린 난모세포에서 Nlrp4e의 녹다운은 2-와 8- 세포 단계 사이의 발달 정지를 유발합니다[204].
NLRP4는 분해를 위해 TBK1을 표적으로 하여 유형 I IFN 반응을 억제합니다. 이는 삭제된 E3 ubiquitin ligase 4(DTX4)의 모집에 의해 매개됩니다. NLRP4는 DTX4에 의한 라이신 잔기 670에서 TBK1의 K48- 연결된 폴리유비퀴틴화를 촉진하는 인산화된 TBK1의 키나아제 도메인과 상호작용합니다[164]. 이 분해는 NLRP4, ubiquitin-specific peptidase 38(USP38), DTX4, TRIP(TRAF interacting protein) 및 잠재적으로 확인되지 않은 일부 포스파타제를 포함한 신호소체 복합체에 의해 매개될 수 있습니다. 바이러스 감염 시 TBK1이 활성화되어 K63- 및 K33- 연결된 유비퀴틴화됩니다. 이 복합체의 형성은 TBK1의 라이신 잔기 670에서 K33- 연결된 유비퀴틴화의 편집과 K48- 연결된 폴리유비퀴틴화로 대체됩니다[165].
그러나 이중 특이성 티로신 인산화 조절 키나아제 2(DYRK2)가 TBK1의 NLRP4- 매개 분해에 기여하는 것으로 밝혀졌기 때문에 이것이 유일한 경로는 아닐 수 있습니다[166]. DYRK2는 NLRP4 모집에 필수적인 세린 잔기 527에서 TBK1을 인산화하고 두 단백질의 상호 작용을 향상시킵니다. 이는 TBK1의 K48- 연결된 폴리유비퀴틴화를 촉진합니다. 저자는 DYRK2가 NLRP4-DTX4 넥서스를 통해 TBK1의 분해를 강화한다고 제안합니다[166]. 쥐의 심장 근육 세포에서 용량 의존적으로 NLRP4의 과발현 시 TBK1 및 IRF3 수치가 감소하는 것으로 보고되었습니다[163].
우리는 여전히 NLRP4의 생리학적 기능에 대해 거의 알지 못합니다. NLRP4 이소형의 녹다운과 난모세포의 발달 결함의 연관성은 NLRP14에 대해 나타난 바와 같이 부계 DNA에 대한 내성이 없기 때문에 발생할 수 있습니다(아래 참조). 위에 요약된 연구에서 누적된 데이터는 NLRP4의 핵심 메커니즘이 프로테아솜 분해를 통한 TBK1의 반감기 제어임을 시사합니다.
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