신경 장애에서 패턴 인식 수용체와 미생물군의 역할 2부
Aug 16, 2024
유료 유사 수용체
TLR은 PAMP 및 조직 손상에 반응하여 하류 신호 전달을 시작하는 역할을 하는 막횡단 PRR의 고도로 발현된 계열입니다.
각 TLR의 국소화를 통해 원형질막에 발현되는 그룹(TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR11)과 세포질 및 소기관 내에서 발현되는 그룹(TLR3, TLR7, TLR8, TLR9)의 두 그룹으로 분류할 수 있습니다(그림 3).
현재까지 인간 TLR 11마리와 마우스 TLR 13마리가 특성화되었습니다(Akira & Takeda, 2004). 특정 PAMP 인식 후 각 TLR의 활성화는 적절한 하류 신호 전달 어댑터의 동원을 허용하는 수용체의 구조적 변화를 일으키고, 차례로 특정 전사 인자와 후속 선천적 면역 반응을 활성화합니다(Takeuchi & Akira, 2001).
4개의 어댑터 단백질이 확인되었으며, 각각은 특정 면역 반응을 담당합니다. 예를 들어, 범용 어댑터 단백질 MyD88은 NF-κB 및 활성화 단백질 1(AP-1)의 활성화를 유도하여 종양괴사인자-(TNF)와 같은 염증성 사이토카인의 발현을 유발하는 것으로 알려져 있습니다.
대안적으로, TLR3 및 TLR4는 유형 I 인터페론(IFN)을 활성화하기 위해 어댑터 단백질 Toll/IL-1 수용체 도메인 함유 어댑터 유도 인터페론-(TRIF)을 통해 신호를 보낼 수 있습니다(Fitzgerald et al. 2003).
이러한 반응의 조절은 글리코실화(Weber et al. 2004; Sun et al. 2006; Abdulkhalek et al. 2011; Iavarone et al. 2011) 및 유비퀴틴화(Boone et al. 2004; Chuang & Ulevitch, 2004; Guedeset al. 2014; Kinsella et al. 2018) 및 부정적인 피드백을 통해(Scott et al. 1993; Renner & Schmitz, 2009)
TLR 활성화 또는 성숙의 중단은 면역 반응의 조절 장애로 이어질 수 있습니다(Barrat et al. 2005; Reynolds et al. 2010; Ziegler et al. 2011; SuarezFarinas et al. 2013; Cavalcante et al. 2018).
장 내강의 TLR 리간드에 대한 지속적인 노출에도 불구하고 IEC는 낮은 수준의 TLR을 나타냅니다. 병원성 박테리아의 도입은 일부 TLR, 즉 TLR2, TLR4, TLR5 및 TLR9(Muzio et al. 2000; Gewirtz et al. 2001; Ewaschuk et al. 2007)의 상향 조절을 일으키는 반면, 다른 것들은 병원성 박테리아에 반응하여 차별적으로 발현됩니다.
TLR은 위장관에서 숙주-미생물 상호작용 및 점막 면역을 유지하는 데 중요한 역할을 합니다.
TLR과 AD, PD 및 MS를 포함한 신경퇴행성 질환 사이의 새로운 연관성을 강조하는 연구가 나타나고 있습니다. 장내 미생물군 관련 염증과 AD의 뇌 아밀로이드증 사이의 연관성은 박테리아 아밀로이드가 염증성 사이토카인의 발현을 시작할 수 있는 것으로 나타났습니다(Nishimori et al. 2012).
AD 뇌에서는 더 높은 박테리아 LPS 부하가 관찰되었으며(Zhan et al. 2016), 생쥐에 LPS를 투여하면 아밀로이드 및 인지 결핍이 장기간 상승했습니다(Kahn et al. 2012). 추가 연구에서는 장내 미생물총의 변화와 함께 마우스 뇌의 아밀로이드 증가가 관찰되었습니다(Kaji et al. 2010).
LPS 의존성 TLR4 신호 전달은 AD 마우스에서 감소하며, 이는 TLR4가 질병 발현에서 역할을 할 수 있음을 시사합니다(Go et al. 2016). PD 환자에서 잘못 접힌 α-시누클레인 단백질은 TLR2를 통해 소교세포를 활성화하여 MyD{6}}의존적 NF-κB 신호 전달을 활성화하고 결과적으로 TLR의 발현을 증가시킵니다. TLR4는 또한 α-시누클레인과의 관찰 가능한 상호작용과 신경변성으로부터 TLR4 보호된 마우스의 유전적 녹아웃을 가지고 있습니다(Stefanova et al. 2011).
전두엽 피질에서 TLR4 활성화로 이어지는 증가된 장 투과성 및 박테리아 전위가 우울 행동을 보이는 쥐에서 관찰되었습니다(Martin-Hernandez et al. 2016). 마지막으로, TLR2 발현은 MS 환자와 마우스 모델에서 실험적 자가면역뇌척수염(EAE) 모두에서 상향조절되었습니다(Fujiwara et al. 2018).
관련된 신호 전달 경로는 잘 이해되지 않지만, TLR2 녹아웃 마우스는 EAE가 약화되어 TLR2의 역할을 시사합니다(Fujiwara et al. 2018). 연구에 따르면 MS 환자의 미생물군은 TLR2의 조절 장애와 병리학에서의 후속 역할에 직접적인 책임이 있는 것으로 나타났습니다(Wasko et al. 2020).
종합적으로 말하자면, 이들 연구는 여러 신경 장애의 발달에서 TLR 신호 전달의 중요성을 나타내며 이를 치료할 수 있는 새로운 치료 전략을 제시합니다. 신경 장애와 그 발달에서 장내 미생물총의 중요성에 대한 우리의 이해는 치료를 위한 새로운 목표와 함께 지속적으로 확대되고 있습니다. 확인되었습니다.
특히 PRR은 병원체에 대한 첫 번째 방어선으로서의 기능과 많은 질병 병리에서의 조절 장애로 인해 매력적인 표적이 될 수 있습니다(Mullen et al.2015).
MS의 마우스 모델에서 증가된 TLR2 내성에 의한 TLR2 신호 전달의 표적화는 CNS 재수초화를 크게 향상시켰습니다(Wasko et al. 2019). TLR4 유전자의 기능 상실 돌연변이는 시험관 내 연구에서 알츠하이머 아밀로이드 펩타이드에 의한 소교세포와 단핵구의 활성화를 억제하는 것으로 나타났습니다(Walter et al. 2007).
멜라토닌 치료는 부분적으로 소교세포 활성화 감소를 통해 LPS로 유발된 우울증 유사 행동에 따른 NLRP3 인플라마솜 활성화를 약화시키는 데 유익했습니다(Arioz et al. 2019). 많은 환자의 치료 및 예방에서 더 많은 표적을 확인하려면 이러한 PRR이 조절하는 메커니즘에 대한 추가 연구가 필요합니다. 신경퇴행성 및 신경발달 장애.
다른 질병의 PRR
PRR은 신경 장애에서의 역할뿐만 아니라 자가면역 질환을 포함한 다른 장애의 발병에도 연루되어 있습니다. Nod1과 Nod2의 다형성은 말초 신경계를 공격하는 자가면역 질환인 길랭-바레증후군에 대한 감수성 증가와 관련이 있습니다(Kharwar et al. 2016).
더욱이 Nod1과 Nod2의 발현 증가는 희귀 자가면역 질환인 보그트-코야나기-하라다 증후군의 발병기전에 주목되었습니다(Deng et al.2016). 추가적으로, NLR 계열의 다형성은 IBD 발병 위험을 증가시키며, Nod1 및 Nod2 결핍 마우스는 DSS 유발 대장염 중증도의 증가를 나타내며(Natividad et al. 2012), IBD 환자의 미생물 불균형과 상관관계가 있는 Nod2 돌연변이(Aschard et al. 2019).
NLRP3 하류의 염색체 1q44에 위치한 단일 염기 다형성(SNP)은 이전에 크론병(CD)에 대한 감수성 증가와 관련이 있었지만(Villani et al. 2009), 중국 한족 환자 집단을 대상으로 한 보다 최근의 연구(Zhang et al. 2014) 영국의 환자 패널(Lewis et al. 2011)은 NLRP3 유전자의 SNP가 CD보다 궤양성 대장염(UC)과 더 밀접하게 연관되어 있음을 나타냅니다.
그럼에도 불구하고, CD 환자의 기능 상실 CARD8 돌연변이는 NLRP3 활성화를 증가시키며, 이는 CD 발병기전에서 NRLP3의 역할이 있을 수 있음을 나타냅니다(Schoultz et al. 2009; Mao et al. 2018). NLRP3-/- 마우스는 더 높은 민감도의 투옥사졸론 유발 대장염을 나타냈는데, 이는 UC에서 염증복합체에 대한 보호 역할을 나타냅니다(Itani et al. 2016).
TLR의 경우, 장내 수용체 활성화 및 후속 NF-κB 신호전달은 장 운동성을 담당하는 장 뉴런의 생존에 중요합니다. 녹아웃 마우스 모델은 TLR4가 장 운동성에 중요하며, GI 운동성이 지연되고 질산성 뉴런 수가 감소함을 나타냅니다(Anitha et al. 2012).
예비 연구는 다계통 위축(MSA)의 발생에서 TLR4의 역할을 제안하는데, PD와 유사하게 MSA 환자는 건강한 대조군과 비교했을 때 결장 S상 점막에서 단단한 접합 단백질이 파괴되고 TLR4의 발현이 더 높은 것으로 밝혀졌습니다(Engen et al. 알. 2017). 종합적으로 말하자면, 이러한 발견은 NLR이 여러 질병 경로에서 중요한 역할을 한다는 것을 보여주며 정상적인 생리학을 유지하는 데 있어 NLR의 잠재력을 강조합니다.
결론
PRR, 특히 NLR 및 TLR 계열은 많은 복잡한 신경 장애의 발생에 새로운 신호 전달 메커니즘으로 연루되어 있으며, 수많은 다른 신호 전달 경로와 부적합하게 작용할 가능성이 있습니다.
많은 조직, 특히 위장관에서의 높은 발현 수준은 장내 미생물군과 인간 건강 및 장-뇌 기능 발달에 미치는 영향에 대한 추가 연구를 위한 매력적인 표적이 됩니다.
자금 조달
이 연구는 NIH 1R01AT009365-01(MGG)의 지원을 받았습니다.
전기
Ciara Keogh는 2018년 아일랜드 더블린 소재 Dublin City University에서 유전학 학사 학위(Hons)를 받았습니다. University College Dublin에서 박사 학위를 취득하는 동안 DrEoin Cummins의 감독 하에 그녀는 염증 신호에 대한 이산화탄소의 영향을 연구했습니다.
Shethen은 UC Davis 수의과대학으로 옮겨 Melanie Gareau 박사의 감독 하에 신생아 생쥐의 미생물총-장-뇌 축 신호 전달에서 항생제의 역할을 연구했습니다.
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