2개의 독립적인 파킨슨병 코호트에서 증상 발병 시 질병 위험 및 연령에서 TOMM40'523' 다형성의 역할
Apr 27, 2023
추상적인
비정상적인 미토콘드리아 기능은 파킨슨병(PD)의 병인에서 핵심 과정입니다. 미토콘드리아의 중앙 기공 형성 단백질 TOM40은 외부 미토콘드리아 막 40 상동 유전자(TOMM40)의 트랜스로카제에 의해 암호화됩니다. 고도로 변이된 '523' 폴리-T 반복은 알츠하이머병의 연령 관련 인지 저하 및 발병 연령과 관련이 있지만 PD의 위험 또는 임상 과정을 수정하는 역할을 하는지 여부는 아직 밝혀지지 않았습니다. TOMM40 '523' 대립유전자 길이는 PD가 있는 634명과 호주 코호트 및 PPMI(Parkinson's Progression Markers Initiative) 코호트의 건강한 대조군 422명에서 폴리머라제 연쇄 반응 또는 전체 게놈 시퀀싱 분석을 사용하여 결정되었습니다. TOMM40 '523' 및 APOE ε의 유전형 및 대립형질 빈도는 코호트 간에 유의한 차이가 없었다. 분석 결과 TOMM40 '523' 대립형질 그룹은 APOE ε 유전자형을 고려하는 동안 질병 위험과 관련이 없는 것으로 나타났습니다. 회귀 분석 결과 TOMM40 S/S 유전자형은 PPMI PD 코호트에서 상당히 늦은 나이의 증상 발병과 관련이 있었지만 공변량 보정 후 또는 호주 코호트에서는 그렇지 않았습니다. TOMM40 '523' 다형성의 변이는 파킨슨병 위험과 관련이 없었지만, 증상 발병 연령에 대한 수정 요인일 수 있다는 가능성은 다른 파킨슨병 모집단에 대한 추가 조사를 필요로 합니다.
소개
파킨슨병(PD)은 이질적이고 부담스러운 증상 발현 및 진행을 동반하는 다면적인 신경퇴행성 장애로 점차 알려지고 있습니다. 비정상적이거나 결핍된 미토콘드리아 기능은 PD의 선택적 신경세포 사멸 및 병인의 핵심 과정으로 널리 관련되어 있습니다. 전자전달계(ETC) 효율의 손실 또는 ATP 합성 능력의 감소를 초래하는 미토콘드리아 기능 장애는 반응성 산소종(ROS) 생성, ATP 생산 장애 및 칼슘 파괴를 포함한 여러 메커니즘을 통해 도파민성 세포 사멸을 유발하는 것으로 보입니다. 항상성. PD에서 미토콘드리아 기능 장애의 중추적인 역할은 특히 미토콘드리아 기능을 손상시키는 여러 파킨슨병 유발 독소, 유전적 돌연변이 및 레트로트랜스포존 삽입에 의해 뒷받침됩니다. 이러한 독소와 돌연변이에 대한 통찰은 PD의 병인에서 미토콘드리아 기능 장애가 생체 에너지 교란, 핵 및 미토콘드리아 DNA 돌연변이, 손상된 융합 및 핵분열, 불완전한 미토파지, 비정상적인 형태 및 크기와 같은 다양한 생물학적 과정에서 발생할 수 있음을 의미합니다. 예를 들어, PD에서 미토콘드리아 기능 장애의 중요한 원인은 심각한 산화 스트레스와 ROS 및 카스파제 매개 도파민성 세포 사멸을 초래하는 ETC 결함인 미토콘드리아 복합체 I의 억제입니다. 특히, 후자의 손상은 가족성 PTEN 유도 키나아제 1(PINK1), 알파-시누클레인(SNCA) 및 Daisuke-Junko-1(DJ-1) 유전자 돌연변이에 의해 유도된 PD의 주요 병리학적 특징입니다. 또는 독소 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘(MPTP). 따라서 미토콘드리아 기능 장애는 신경 스트레스와 퇴화를 유발하여 결국 이 신경 퇴행성 질환인 PD를 유발하는 것으로 생각됩니다.
외부 미토콘드리아 막 40 동족체(TOMM40) 유전자의 트랜스로케이스는 미토콘드리아 외부 막에서 단백질 수송 채널의 기공 형성 서브유닛(TOM40)을 암호화하므로 미토콘드리아 기능에 근본적인 역할을 합니다. Te TOM40 단백질은 약 1500개의 외부 합성 단백질 및 펩타이드를 미토콘드리아로 유입하는 것을 촉진하고 미토파지 분해 경로에서 중요한 역할을 합니다. 유전적 변화 또는 비정형 단백질 발현에 의해 매개되는 변경되거나 비정상적으로 기능하는 TOM40은 알츠하이머병(AD) 및 PD에서 미토콘드리아 기능 장애 및 단백질 축적에 기여하는 것으로 생각됩니다. 이것은 다른 메커니즘을 통해 발생할 수 있습니다. 또는 (2) 손상되고 오작동하는 미토콘드리아가 축적될 수 있는 미토파지 파괴. PD의 미토콘드리아 기능 장애에 대한 증거를 고려할 때 TOMM40 발현에 영향을 미치는 유전적 변이는 위험 및 질병 수정 효과를 가질 수 있습니다.
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TOMM40의 다운스트림은 아포지단백 E(APOE)이며, 이는 강한 연관 불균형(LD) 영역 또는 TOMM40 변형과의 비무작위 연관성 영역에 있습니다. TOMM40의 일반적인 변이가 질병 위험 또는 질병 수정 효과에 대해 APOE 독립적인 효과를 가질 수 있는 정도는 불확실하지만, TOMM40의 다형성은 알츠하이머병, 전측두엽 치매, Lewy 소체를 동반한 치매 및 비병리학적 노화. 이러한 변이체 중 하나는 TOMM40의 인트론 6에 위치하며 rs10524523 또는 '523'으로 알려진 반복 티민(T) 뉴클레오티드의 단일 중합체입니다. '523' 변이체는 백인에서 11에서 39개의 T 잔기까지 다양한 길이를 가진 다형성입니다. 이 다양한 구조적 변형을 더 잘 분류하고 설명하기 위해 구성 T 잔기의 수에 따라 단일 중합체에 대한 세 개의 대립유전자 그룹이 이전에 설정되었습니다: 'Short'(S, T 19 이하), 'Long'(L , 20 T보다 작거나 같음 29보다 작거나 같음) 및 'Very Long'(T가 30보다 크거나 같음). '523' 변형의 기능적 효과는 대부분 알려지지 않았지만 poly-T 반복 길이의 증가는 TOMM40 발현을 증가시키는 것으로 생각됩니다. 따라서 TOMM40 '523' 변이체 및 변경된 TOM40 단백질 수준의 효과는 PD에서 미토콘드리아 기능 장애에 기여할 수 있습니다. 수많은 발표된 연구에서 AD 및 고령 인구에서 다양한 TOMM40 '523' 변이체 길이의 상충되는 역할을 보고하는 반면, PD 코호트 내에서 다른 결과를 가진 이전 연구는 2건에 불과했습니다. 첫 번째는 TOMM40 '523'과 PD 위험 또는 발병 연령 사이에 유의미한 연관성이 없는 비교적 큰 폴란드 PD 코호트에 대한 연구였습니다. 결과적으로 L/VL '523' 유전자형의 현저한 과대대표가 건강한 대조군과 비교하여 스웨덴 PD 코호트에서 보고되었지만, 이러한 발견이 아직 완전히 발표되지 않았다는 점에 유의해야 합니다. 따라서 이 두 유럽 코호트에서 상충되는 결과로 인해 다른 인구에 대한 추가 조사가 필요합니다.
미토콘드리아 수입 및 미토파지에서 TOMM40의 필수적인 역할로 인해, 미토콘드리아 기능 장애를 유발하는 PD의 두 가지 그럴듯한 소스로 인해, TOMM40의 '523' 변이는 PD의 잠재적인 위험 인자이자 질병 수정자입니다. 이 연구는 PCR 기반 및 전체 게놈 시퀀싱을 사용하여 '523' 대립유전자의 분포와 두 개의 독립적인 PD 코호트(호주인 1명, 국제인 1명(Parkinson's Progression Markers Initiative, PPMI))에서 질병 위험 및 증상 발병 연령과의 연관성을 조사했습니다. 구혼.
논의
현재 연구는 잠재적인 파킨슨병 위험 인자 및 증상 발병 연령의 수정자로서 TOMM40 '523' 구조 변형을 조사하는 것을 목표로 했습니다. '523' 폴리-T 대립유전자의 분포는 PwP와 건강한 대조군 사이에서, 또는 조사된 두 개의 독립적인 코호트에서 다르지 않았습니다. PPMI와 호주 코호트 사이의 '523' 대립형질 분포의 유사성은 이 연구가 TOMM40 '523' 변형 호출에 두 가지 다른 접근 방식을 활용하여 각각 호주 및 PPMI 코호트. TOMM40 '523' 변이체에 대한 분석 개발은 poly-T 변이체가 시퀀싱하기 어렵기 때문에 일반적으로 어려운 것으로 간주됩니다. 이 연구 내에서의 최적화에도 불구하고, 이전 보고서와 유사한 PCR 기반 분석에서 PCR 말더듬이 관찰되었으며, 이는 반복적인 게놈 서열을 증폭할 때 표준 합병증이며 분석의 추가 최적화에 대한 필요성을 강조합니다. 이에 비해 WGS 파일에서 호출하면 이전에 보고된 것과 유사한 분포가 나타났습니다. 최적화 및 시퀀싱에서 더 적은 문제가 있는 것으로 제시되었지만 '523' 변형의 호출은 힘든 프로세스였으며 앞서 언급한 연구에서는 WGS에 의한 '523' 호출과 PCR 기반 방법 사이의 상관관계가 크기가 증가함에 따라 감소한다고 밝혔습니다. '523' 대립유전자.
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그런 다음 본 연구에서는 TOMM40 '523' 변이가 PD 위험과 관련이 있는지 여부를 조사했으며 대립형질 변이의 운반과 PD 발병 위험 사이에 연관성이 없음을 발견했습니다. 분류되었을 때, 유전자형 및 대립유전자 빈도는 두 독립 코호트에서 그리고 코호트가 결합되었을 때 대조군과 PwP 간에 유사한 것으로 나타났습니다. 이것은 '523' 대립형질, 유전자형 또는 일배체형과 PD의 위험 또는 증상 발병 연령의 연관성을 보이지 않은 폴란드 PD 코호트의 이전 작업과 일치합니다. 대조적으로, 스웨덴 인구에서 L/VL 유전자형의 더 높은 빈도는 대조군에 비해 PD 환자에서 관찰되었지만 이러한 결과는 아직 완전히 발표되지 않았습니다. 이러한 연구가 다른 인종 그룹에서 수행되었고 '523' 대립 유전자 빈도가 인종에 따라 다르다는 점을 감안할 때 지금까지의 연구에서 모순된 결과는 '523'이 일부 인구에서는 위험 요인이지만 다른 인구에서는 그렇지 않다는 것을 나타낼 수 있습니다. 이것은 PD 위험에서 TOMM40 '523'의 역할을 조사한 세 번째 연구일 뿐이므로 다른 인종적으로 다양한 인구에서 추가 연구가 수행되어야 합니다.
PD에 미토콘드리아가 관여하는 것이 신경 기능 장애 및 퇴화의 주요 원인인 것으로 생각되기 때문에 미토콘드리아 기능을 조절하는 유전적 변이가 증상 발병 연령을 수정할 수 있다는 것은 타당합니다. 또한, AD와 PD는 독성 단백질 축적 및 호흡기 사슬 결함, 산화 스트레스, 미토콘드리아 DNA 손상 및 형태학적 이상과 같은 미토콘드리아 기능 장애를 포함하는 여러 임상적, 병리학적 및 분자적 특징을 공유합니다. 이전 연구에서는 특히 APOE ε3 대립유전자의 보인자에서 AD 발병 연령에 TOMM40 '523' 길이가 관련되어 있지만 혼합된 결과가 존재합니다. 예를 들어 Roses et al. 더 긴 '523' 대립유전자 길이가 AD의 위험 및 더 이른 발병 연령과 관련이 있다고 보고했지만, 초기 발견은 다른 집단에서 복제되지 않았습니다. 이러한 다양한 결과는 AD의 가장 강력한 유전적 예측 인자로 잘 확립된 APOE ε 유전자좌의 영향에 대한 다양한 방법론 및 다양한 고려의 결과일 수 있습니다. 지금까지의 대부분의 연구는 현재 연구의 경우와 마찬가지로 PD에 대한 감수성과 APOE ε 변이의 연관성이 없다고 보고합니다. 본 연구 결과는 PD 위험에 대한 TOMM40 '523'과 APOE ε 유전자형 사이의 상호 작용 효과에 대한 긍정적인 증거를 보여주지 않았지만, 두 유전자좌가 증상의 발병 연령을 결정하는 데 작은 독립적이고 반대되는 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다. PPMI 코호트의 초기 회귀 분석에서 S/S '523' 유전자형의 보유로 인해 발병 연령이 상당히 지연된 것으로 나타났지만 이는 공변량에 대한 보정 후 또는 호주 코호트에서 복제되지 않았습니다. 그러나 이러한 차이는 다른 유전 연구에서 볼 수 있듯이 국가 또는 지리적 특정 효과로 인해 발생할 수 있습니다. 현재 연구에서 수행된 것처럼 이 연구가 TOMM40과 APOE의 상호작용 효과에 대한 엄격한 분석을 완료했는지 여부는 분명하지 않지만 이전 연구는 단 한 건만 이 연관성을 조사했다는 점은 주목할 가치가 있습니다. 따라서 본 연구 결과의 중요성을 결정하기 위해서는 더 큰 PD 코호트에서 심층 분석이 필요합니다.
현재, '523' 대립유전자 길이의 변이의 기능적 효과는 이 분야에 대한 연구 부족으로 인해 잘 이해되지 않고 있습니다. 여러 연구에서 VL 대립유전자가 TOMM40 mRNA 발현을 증가시키고 S 대립유전자가 발현을 억제한다고 제안했지만, 다른 연구에서는 S와 VL 변이체 사이의 mRNA 수준에서 유의미한 차이를 발견하지 못했습니다. 최근 연구에서는 시험관 내에서 TOMM40의 과발현이 더 큰 미토콘드리아 막 전위, 호흡률, 여분의 호흡 능력, ATP 수준, 아밀로이드-베타 저항성 및 단백질 흡수와 관련이 있음을 보여주었습니다. 한편, 또 다른 연구에서는 TOM40 단백질 결핍과 강화된 산화 스트레스, 감소된 ATP 생산, 파킨슨병 환자의 뇌와 알파-시누클레인 과발현 쥐 모델의 비정상적인 복합 I 단백질 농도 사이의 상관관계를 관찰했습니다. 현재 문헌에서 볼 수 있듯이, PD 위험 및 질병 변형에서 TOMM40의 잠재적인 역할에 대한 통찰력을 제공하기 위해서는 상향 또는 하향 조절된 TOMM40 발현의 생물학적 결과에 대한 추가 설명이 필요합니다.
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결론
전반적으로, 이 연구는 2개의 독립적인 PD 코호트에서 TOMM40 '523' 변이체의 위험 및 질병 수정 역할을 조사하는 것을 목표로 했습니다. TOMM40은 미토콘드리아 수입 및 미토파지에서 필수적인 역할을 하며, '523' 다형성은 AD 발병 연령 및 연령 관련 인지 저하와 관련이 있습니다. 이번 연구는 TOMM40 '523' 자체가 파킨슨병 위험의 예측 인자가 아님을 밝히면서도, AD에서와 마찬가지로 파킨슨병의 증상 발병 연령에 대한 유전적 마커일 가능성을 제기한다. 결정적이지는 않지만 대규모 국제 PPMI 코호트에서 우리의 발견은 S/S '523' 유전자형의 보유가 증상 발병 연령을 지연시키는 측면에서 보호적일 수 있으며 다른 인구에 대한 추가 조사가 필요할 수 있음을 시사합니다. 중요한 것은 발병 연령에 반대 효과가 있는 것으로 보이는 APOE ε4 대립 유전자의 공동 운반 효과가 향후 연구에서 고려되어야 한다는 것입니다. PD의 위험을 조절하는 데 중요하지는 않지만, 향후 연구에서는 증상 발병 연령 및 증상 궤적의 결정 요인으로서 TOMM40 '523'의 가능한 역할을 고려해야 합니다. 최근 TOMM40 '523'46으로 계층화된 참가자를 대상으로 알츠하이머병의 예방 및 발병 지연을 위한 치료제의 3상 임상 시험이 수행되었다는 점을 감안할 때, 여기에 보고된 결과는 주목할 만하며 PD에서 증상 중심 연구의 설계를 허용할 수 있습니다. 환자 결과 및 치료에 절실히 필요한 개선.
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