중증 코로나-19 환자의 무증상 급성 신장 손상의 조기 인식을 위한 요로 신장 스트레스 바이오마커의 역할 Ⅲ
Apr 23, 2024
4. 토론
병원에 입원했을 때, 많은 환자들이 무증상 징후를 보였습니다.신장 기능 장애그건 아직 안 됐어AKI를 구성하다. 그 후 며칠 동안 AKI는 환자들에게 흔한 합병증이 되었으며 입원 기간 동안 49%에 영향을 미쳤습니다. 이 빈도는 이전 연구에서 관찰된 것과 유사하며, 중환자실에 있는 코로나19 환자의 50%에서 AKI가 보고되었습니다-19[2]. [TIMP-2] × [IGFBP7] 0.2(ng/mL)2/1000 이상이 AKI의 위험 요소인 것으로 나타났습니다. 또한, 생존 분석에 따르면 [TIMP{10}}] × [IGFBP7]이 높은 개인의 경우 AKI까지 걸리는 시간이 유의하게 더 짧은 것으로 나타났습니다. 우리가 아는 한, 코로나19 중증 환자의 AKI 발병 예측을 위한 바이오마커의 성능을 조사한 연구는 거의 없습니다-19. 소규모 연구에 따르면 코로나{13}}관련 AKI가 있고 [TIMP{14}}] × [IGFBP7] 수준이 높은 환자는 AKI가 있지만 [TIMP{ {16}}] × [IGFBP7] [16]. 우리의 연구 결과는 패혈성 쇼크 환자의 사망, 투석 또는 중증 AKI로의 진행과 같은 다양한 임상 조건에서 불리한 결과의 예측 인자로서 [TIMP-2] × [IGFBP7]의 높은 수준을 설명하는 이전 보고서와 일치합니다. [17]; 대수술 후 환자의 AKI[18]; 중병 환자에서 AKI의 임박한 위험 [7]; ICU에서 백금 치료를 받은 환자의 AKI[19]. 제안된 메커니즘은 다음과 같습니다.초기 손상, IGFBP7 및 TIMP-2는 관형 세포에서 발현됩니다. IGFBP7은 p53과 p21의 발현을 직접적으로 증가시키고, TIMP-2는 p27의 발현을 자극하여 일시적인 G1 세포주기 정지를 유도하여 손상된 세포의 분열을 방지합니다[5]. 따라서 G1 세포주기 정지는 세뇨관 손상에 대한 일반적인 반응이므로 이러한 바이오마커는 병인에 관계없이 손상을 더 잘 반영할 수 있습니다. TIMP-2는 원위 세뇨관 기원 세포에서 우선적으로 발현되고 분비되는 반면, IGFBP7은 세뇨관 세포 유형 전체에서 동일하게 발현되지만 근위 세뇨관 기원 세포에서 우선적으로 분비됩니다. 인간 신장 조직에서 IGFBP7의 강한 염색은 근위 세뇨관 세포 하위 집합의 관강 브러쉬 경계 영역에서 관찰되었으며 TIMP-2는 원위 세뇨관의 세포 내에서 염색되었습니다[20]. AKI 유발 요로 [TIMP-2] × [IGFBP7]은 또한 두 분자의 여과 증가, 세뇨관 재흡수 감소 및 근위 세뇨관 세포 요 누출에 기인합니다[21].
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[TIMP-2] × [IGFBP7] 조합이 가장 좋은 성능을 보였습니다.AKI 예측0.2(ng/mL)2/1000 이상의 값. 이 컷오프는 여기에서 연구된 환자의 바이오마커의 전반적인 행동을 기반으로 했습니다. 그러나 이러한 바이오마커에 대한 서로 다른 컷오프가 다른 연구에서 보고되었으므로 특정 환자 그룹에서는 각각의 AUC, 민감도, 특이성, PPV, NPV 및 정확도 값을 기반으로 최적의 컷오프 값을 식별해야 할 수 있습니다. 컷오프 값은 AKI의 심각도에 따라 영향을 받을 수 있습니다. 즉, AKI 환자에게서 더 높은 컷오프가 발견될 수 있습니다.2단계와 3단계, 낮은 컷오프는 다음 환자에게서 발견될 수 있습니다.AKI 1단계또는무증상 AKI.더욱이, AKI는 일련의 복잡한 세포 및 분자 경로를 포함하는 복잡한 증후군이며, 서로 다른 컷오프는 AKI의 다양한 병인 간의 기계적 차이를 반영할 수 있습니다[5]. 코로나19에서 AKI의 병태생리학적 메커니즘은 바이러스 감염, 전신 조직 저산소증, 신장 관류 감소, 내피 손상, SARS-CoV에 의한 직접적인 상피 감염으로 인해 유발되는 전신 면역 및 염증 반응을 포함하여 다인자적인 것으로 생각됩니다. -2 [22].
우리 코호트에서 AKI에 걸리는 시간은 NGAL이 45ng/mL 이상인 개인의 경우<45 ng/mL, but NGAL was not a risk factor for AKI during hospitalization. The fact that the performance of NGAL was significantly better on day 7 than during the whole hospitalization period, suggests that NGAL has a narrow predictive time window for AKI, and that may explain why it was not a risk factor for AKI during the whole hospitalization. In addition, NGAL has proved to be less discriminating in the development of septic-associated or adult cardiac-surgery-associated AKI than in other types of AKI, possibly because neutrophils themselves may be a source of NGAL in the setting of systemic inflammation [23].
우리의 연구 결과와는 달리, 최근 코호트 연구에서는 소변 NGAL > 150ng/mL가 급성 코로나19 환자의 입원, 투석, 쇼크 및 사망뿐만 아니라 AKI 및 급성 세뇨관 손상의 진단, 기간 및 중증도를 예측하는 것으로 나타났습니다. -19 [24]. 대조적인 결과는 해당 연구의 일부 환자가 소변 샘플을 수집할 때 AKI가 있었던 반면, 소변 샘플 수집 시 AKI가 없는 환자만 포함했다는 사실로 설명될 수 있습니다. 따라서 AKI 그룹(50.2ng/mL)과 선택된 컷오프(45ng/mL)에서 NGAL의 중앙값은 무증상 AKI가 있는 환자에서 훨씬 낮았습니다. 또한, 더 많은 비율의 환자가 AKI 2단계와 3단계를 겪었는지 확실하지 않은 반면, 대부분의 환자는 다음 날 AKI 1단계로 발전했습니다. 이는 해당 연구에서 소변 NGAL 수준과 AKI 심각도 사이의 상관관계도 보고했기 때문에 관련이 있습니다. 최근의 또 다른 연구에서는 NGAL이 코로나19 환자의 AKI에 대한 독립적인 위험 인자로 밝혀졌지만, 이 연구에는 소변 샘플을 수집할 당시 이미 AKI가 있었던 일부 환자도 포함되었습니다[25]. 따라서 우리는 코로나-19 환자의 경우 더 높은 NGAL 컷오프 값이 AKI 진행을 예측하는 데 유용하지만 AKI 발병을 예측하는 데는 유용하지 않다고 제안합니다. 그러나 우리 연구에 참여한 환자의 수가 실제로 적었기 때문에 더 많은 환자를 추가함으로써 밝혀질 수 있었던 NGAL의 독립적인 예측 가치를 무시할 수는 없습니다. 선택된 컷오프 값에 관계없이, 우리의 연구 결과는 AKI의 증거가 없는 코로나-19 환자가 이후에 입원 후 7일 이내에 AKI 1~3단계로 발전한 환자에서 상당히 높은 NGAL 수준을 보고한 연구와 일치합니다. AKI를 개발하지 않은 사람들과 비교하여 [26]. 우리 연구 결과와는 대조적으로, [TIMP-2] × [IGFBP7]이 아닌 요로 NGAL은 보상되지 않은 간경변 환자 집단에서 AKI를 독립적으로 예측했으며, 이는 서로 다른 환자 그룹에서 서로 다른 바이오마커를 사용해야 함을 시사합니다[27] .
생존 분석에 따르면 입원 기간 동안 지속적인 AKI가 발생한 환자의 경우 사망률이 더 빈번한 것으로 나타났습니다. AKI를 설명할 때 중증도뿐만 아니라 시간도 고려해야 한다는 개념은 수술 후 AKI 기간이 질병의 중증도를 보정한 후 병원 사망률과 독립적으로 연관되어 있음을 보고한 연구에서 입증되었습니다[28]. 일시적인 AKI는 구조적 손상 없이 신장 기능의 일시적인 감소를 반영할 수 있는 반면, 지속적인 AKI는 구조적인 관형 손상을 반영합니다[29]. 이러한 관찰을 바탕으로 지속적인 AKI는 후속 연구에서 관련 종점이 되었으며 지속적으로 사망률과 연관되어 왔습니다[30].
우리는 기준선에서 정상적인 신장 기능을 가진 환자를 연구했기 때문에 이 연구의 결론은 급성-만성 신장 기능 장애 환자에게는 적용되지 않을 수 있습니다. 이는 불행하게도 신장이 손상되지 않은 환자의 AKI 진행에 대한 뛰어난 예측을 제공하지만 기존 신장 질환이 있는 환자에게는 가치가 제한되는 신장 바이오마커의 단점입니다. 바이오마커의 사용에는 몇 가지 한계가 있으며, AKI 예측에 대한 바이오마커의 가치는 중증 환자에게만 국한된다는 점을 고려해야 합니다. 위험도가 낮은 환자에게 사용할 경우 위양성률이 높아질 수 있습니다. 유해한 노출이 발생하기 전에 사용하는 경우 테스트는 AKI를 예측하지 않습니다. 마찬가지로, 부상 후 오랫동안 검사 결과가 양성으로 유지되지 않을 수도 있습니다[3]. 양성 결과가 나오면 다른 임상적 요인과 함께 검사 결과를 해석하고 신장학 상담을 고려해야 한다. 적절하게 사용하면 바이오마커 기반 중재가 AKI 예방에 유용합니다. 이는 심장 수술을 받는 요로 [TIMP-2] × [IGFBP7] > 0.3으로 정의되는 고위험 환자를 포함한 임상 시험에서 입증되었습니다. 해당 연구에서는 용적 상태 및 혈역학 최적화, 신독성 약물 회피,고혈당 예방, 표준치료에 비해 AKI 발생률의 절대 위험도가 16.6% 감소한 것으로 나타났다[31].
우리 연구의 중요한 한계는 작은 표본 크기였습니다. 또 다른 연구의 제한점은 임상 파일이 불완전하거나 중환자실 병상 부족으로 인해 다른 병원으로 이송된 환자가 연구에 포함되지 않았다는 점인데, 이는 선택 편향을 나타낼 수 있다. AKI의 표준화된 정의가 sCr과 소변량을 기반으로 한다는 점을 고려하면[32], 코로나19{1}} 영역으로 제한된 간호 기록에 접근할 수 없다는 점은 소변량이 AKI 진단에 사용되지 않았기 때문에 중요한 연구 한계를 나타냅니다. , sCr은 유체 균형에 맞게 조정되지 않았습니다. 두 그룹 모두 기준 sCr의 중앙값이 비슷하다는 점을 언급할 가치가 있지만 그룹 간의 차이는 AKI 그룹에서 sCr 값이 더 분산되어 있고 사분위간 범위가 더 넓으며 개인은 나이가 더 많았습니다. AKI 환자는 요소 수치가 더 높았지만 이 그룹에서 체액 고갈을 배제할 수는 없었습니다. 병원 전 기준선 sCr 측정의 부족은 기준선 sCr 값이 추정치였기 때문에 연구의 한계이기도 했습니다. 한 가지 추가적인 연구 제한점은 우리 연구가 불균형적으로 더 많은 중증 코로나19 환자를 받는 국립 호흡기 질환 의뢰 센터에서 수행되었다는 점이며, 이는 의뢰 편향의 잠재적인 원인을 나타냅니다.
5. 결론
요로의 [TIMP-2] × [IGFBP7] 수치의 상승은 AKI의 위험 요인이었고 지속성 AKI는 사망의 위험 요인이었습니다. 이러한 바이오마커는 임상 정보와 함께 중증 코로나-19 환자의 무증상 AKI를 식별하는 데 유용했습니다. 중증 코로나-19 환자에서 AKI의 조기 발견을 위한 추가 바이오마커의 역할과 가능한 조합은 대규모 임상 시험에서 계속 연구되고 있습니다. AKI의 예방 가능한 원인을 줄여야 합니다.
저자 기여: 개념화, GC-A.; 방법론, LF-H.; 소프트웨어, RO-O.; 검증, MC-L.; 공식 분석, IL-R.; 조사, NC-D.; 자원, AP-P.; 데이터 큐레이션, MG-N.; 글쓰기-원본 초안 준비, CA-dlB 및 PF-C.; 집필-검토 및 편집, CA-dlB; 시각화, DE-I., YL-V., EP-I., CA-dlB 및 S.Á.-R.; 감독, PMDR-E.; 프로젝트 관리, GC-A.; 자금 조달, S.Á.-R. 모든 저자는 출판된 원고 버전을 읽고 이에 동의했습니다. 자금: 이 작업은 멕시코 정부(Programa Presupuestal P016, Anexo 13 del Decreto del Presupuesto de Egresos de la Federación)의 자금으로 지원되었습니다. 기관 검토 위원회 성명: 이 연구는 헬싱키 선언의 지침에 따라 수행되었으며 국립 호흡기 질환 연구소의 기관 검토 위원회의 승인을 받았습니다(승인 번호 C26-20, 2020년 5월 21일). 사전 동의서: 연구에 참여한 모든 피험자로부터 사전 동의를 얻었습니다. 데이터 가용성 설명: 이 연구 중에 생성되고 분석된 모든 데이터는 보충 자료 파일(S1 파일 원시 데이터)에 포함되었습니다. 이해상충: 저자는 이해상충이 없음을 선언합니다.
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