단일 세포 RNA-SEQ는 재조합 MVA 유도 항종양 면역에서 Sting 및 MDA5-매개 세포질 핵산 감지 경로와 IFNAR/STAT2 신호 전달의 중요한 역할을 밝힙니다.
Nov 06, 2023
배경
종양용해성 바이러스는 항종양 선천성 및 적응성 면역을 유도하는 능력으로 인해 진행성 암에 대한 유망한 치료제입니다. 변형 우두 바이러스 앙카라(MVA)는 인간에게 안전한 약독화, 복제 불능 폭스바이러스로, 암 면역요법에 유리한 플랫폼입니다. 이전에 우리는 MVA의 E5R 유전자가 cGAS/STING 매개 세포질 DNA 감지 경로의 억제제를 암호화한다는 사실을 발견했습니다. E5R 유전자를 삭제하고 수지상 세포(DC) 성장 인자 Flt3L을 T 세포 보조 자극제 OX40L과 함께 발현하는 조작된 MVA는 종양 내로 전달될 때 강력한 항종양 면역을 생성합니다. 우리는 또한 1세대 rMVA의 종양 내(IT) 주사가 cGAS/STING 및 STAT1/STAT{11}}의존 방식으로 CD{9}} 활성화를 촉진하고 OX40L/을 통해 OX40hi 조절 T 세포(Treg)를 고갈시키는 것을 입증했습니다. OX40 상호작용 및 IFNAR 신호전달. MVA의 E3L 유전자는 세포질 dsRNA 감지 경로의 억제제를 암호화합니다. 본 연구의 목적은 rMVA에서 E3L을 제거한 rMVADE3L(MVADE5R-hFlt3LmOX40L)이 항종양 효과를 더욱 향상시키는지 조사하는 것입니다. 우리는 또한 rMVADE3L의 IT 전달에 의한 면역억제성 종양 미세환경의 변화를 조사하기 위해 단일 세포 RNA-seq(scRNA-seq)를 활용하는 데 중점을 두었습니다.
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행동 양식
우리는 rMVA에서 E3L 유전자를 삭제하여 rMVADE3L을 조작했습니다. 우리는 rMVADE3L 및 rMVA에 대한 골수 유래 DC(BMDC)와 종양 세포주의 선천적 면역 반응을 조사했습니다. 또한 쥐 B16-F10 흑색종과 MC38 결장암 모델에서 두 바이러스의 항종양 효능을 비교했습니다. 또한 야생형, MDA5/STING-, STAT{14}}에서 rMVADE3L 또는 PBS를 IT 주사한 지 2일 후 수확한 종양에서 분류된 종양 침윤 CD{9}} 면역 세포의 scRNA-seq를 수행했습니다. 또는 IFNAR1-결핍 마우스.
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결과
rMVA와 비교하여 rMVADE3L은 DC 및 종양 세포주에서 cGAS/STING 및 MDA5/MAVS 매개 핵산 감지 경로를 더욱 강력하게 활성화합니다. IT rMVADE3L은 rMVA보다 강력한 항종양 효과를 나타냅니다. 우리의 결과는 rMVADE3L 치료 후 STAT2 또는 IFNAR 녹아웃 마우스에는 없는 WT 마우스의 종양으로 염증성 단핵구가 유입되었음을 보여주었습니다. 단일 세포 수준에서 바이러스 전사체를 평가한 결과 대식세포와 단핵구는 다른 세포 유형보다 rMVA DE3L에 더 취약한 것으로 나타났습니다. DC 하위 집합의 전사체 변화는 IFNAR/STAT2 신호 전달에 크게 의존합니다. 대조적으로, MDA5/STING 매개 경로는 rMVADE3L에 반응하여 염증성 단핵구의 전사체 프로파일을 결정합니다.
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결론
종합적으로 말하자면, 우리의 결과는 scRNA-seq이 면역원성 바이러스에 대한 숙주 면역 반응을 조사하는 강력한 접근 방식임을 보여 주며, 이는 보다 효과적인 바이러스 기반 암 면역 치료법의 미래 설계를 안내할 것입니다.
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감사의 말
이 연구는 MSK(Memorial Sloan Kettering) 연구 보조금(LD), MSK 기술 개발 기금(LD), 파커 암 면역치료 경력 개발 상(LD), IMVAQ Therapeutics의 후원 연구 상으로부터 지원을 받았습니다. 이 연구는 Swim Across America(JDW, TM), Ludwig Institute for Cancer Research(JDW, TM) 및 국립 암 연구소 보조금 R01 CA56821(JDW)에 의해 부분적으로 지원되었습니다. 이 연구는 또한 NIH/NCI 암 센터 지원 보조금 P30 CA008748을 통해 부분적으로 자금을 지원 받았습니다.
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