세포 내 소포 밀매의 소형 Rab GTPase: Rab3A/Raphillin의 사례{1}}신장 복합체
Mar 30, 2022
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추상적인:작은 단량체 GTPase의 가장 큰 그룹인 Small Rab GTPase는 많은 세포 과정에 필수적인 세포에서 소포 트래피킹을 조절합니다. 암 및 염증과 같은 신경계 질환에서의 역할은 광범위하게 연구되었지만 신장 질환에 미치는 영향은 깊이 연구되지 않았습니다. Rab3a 및 그 이펙터 Rabphillin{2}}A(Rph3A) 발현은 다음의 족세포에 존재하는 것으로 입증되었습니다.정상신장쥐와 인간, 족부 돌기에 포함된 소포 주위에 있으며, 단백뇨가 있는 질병에서 과발현됩니다. 또한, Rab3A 녹아웃 마우스 모델은 포도당을 많이 섭취한 동물의 족세포에서 심각한 세포골격 변화를 유도했습니다. 마찬가지로, Drosophila 모델에서 RphA 간섭은 침윤 능력과 신세포 수의 감소와 함께 신세포에서 구조적 및 기능적 손상을 생성했습니다. 동일한 RphA 간섭 모델에서 심장 섬유 구조의 변화는 Rab3A 기능 장애가 심장 및신장 세포,앞으로 주목해야 할 매력적인 분야.
키워드:Rab 단백질; Rab3A; 라필린{1}}A, 신장, 신장
소개작은 단량체 GTPase의 가장 큰 그룹인 Small Rab GTPase와 이들의 Rabinteracting 단백질은 엔도솜 소포의 이동 및 세포외 공간으로 화물을 방출하는 원형질막 조합을 비롯한 여러 세포 기능에 관여합니다[1,2]. 질병 및 특정 증후군에서 Rab GTPase의 역할은 광범위하게 조사되었습니다[3]. 소포 시냅스와 신경계 질환의 침착물에서 크게 평가되고 연루되며, 암, 염증, 혈소판 및 내분비 분비물과 같은 다른 조직 및 병리학적 과정과의 연관성에 대한 증거가 최근 몇 년 동안 연구의 동기가 되었습니다. 기능적으로 Rab GTPase는 활성 GTP 바인딩 상태와 비활성 GDP 바인딩 상태 간의 주기적 상호 변환을 기반으로 막 인신매매 이벤트를 조정합니다. GTP 결합 형태는 이펙터와 상호 작용하여 다양한 단계를 촉진하고 벡터 막 트래픽에 기여할 수 있습니다[2]. 각 Rab 단백질은 트랜스-골지 네트워크, 제거/분해를 위한 엔도솜 경로-리소좀 또는 소포 방출을 위한 세포막과의 융합인 가장 많이 연구된 세포 내 수송 단계를 조절하는 특정 효과기 단백질을 가지고 있습니다[4-6].
랍비는 유전병 및 후천성 질병과 관련이 있습니다[7]. 암에 미치는 영향,신경계 질환, 면역,그리고 감염이 인정되었다[8]. 지식의 증가에도 불구하고 신장 및 심장 기능 장애 및 손상에 대한 기여는 거의 없습니다. 따라서 이 검토에서는 Rab3a-Rph3A 복합체와 신장 질환에서의 중요한 역할 및 향후 영향에 대한 언급과 함께 인간 질병에서 Rab GTPase의 관련성에 대한 개요를 제공합니다.
Rab GTPase 및 소포 트래피킹Rab 단백질[9]은 이펙터와 특정 조절인자의 모집을 통해 서로 다른 구획 사이의 세포내 소포 수송의 마스터 조절자이며, 소포 출아, 세포골격과의 상호작용을 통한 이동성 또는 막에 대한 테더링에 관여합니다. Rab 패밀리는 70개 이상의 GTPase로 구성되며, 각각은 주로 소포 수송과 관련된 막 이동 경로의 특이성과 방향성을 제어하기 위해 하나의 세포내 구획과 우선적으로 연관됩니다. 그렇게 함으로써 그들은 막 정체성을 부여하는 데 기여하고 [10] 막으로 묶인 화물이 세포 내에서 정확한 목적지로 운송되도록 합니다.
이 과정은 세포 외이입 및 세포내이입 경로를 포함하여 잘 정의된 수송 경로를 가지고 있으며 후자는 초기, 후기 및 재활용 구성 요소로 구성됩니다[11]. 각 경로는 일반적으로 겹치지 않는 Rabs와 함께 포함되며 다른 구획에서 발생합니다(그림 1).
trans-Golgi 네트워크 및 분비 소포와 관련하여 여러 Rab 단백질이 확인되었습니다. Rab1은 소포체의 출구 부위에서 소포의 출아를 촉진하고 소포가 골지 전 중간 구획으로 이동하는 것을 촉진합니다[12]. 소포체에서 pre-Golgi로의 소포 이동은 Rab 매개 역방향 동료에 의해 조절될 수도 있습니다.{5} Rab8은 trans-Golgi 네트워크에서 원형질막으로 이어지는 분비 경로에서 소포 트래피킹을 중계합니다. Rab3 서브패밀리 구성원은 진핵 세포에서 분비 소포 엑소사이토시스의 중요한 조절자이지만 최근 연구에 따르면 이 과정에 추가적인 Rab 이소형인 Rab27 서브패밀리가 필요합니다[13]. 최근 문헌에 따르면 Rab3와 Rab27은 Rab27a에 결합하는 Rabphilin3a(Rph3a)와 같은 특정 이펙터 단백질을 모집하고, Rab 조절자인 활성화 효소 Rab3IL1을 모집하여 소포 엑소사이토시스를 달성하기 위해 협력하며, 이는 Rab3a에서 GDP를 GTP로 교환하는 것을 촉매합니다[14 ]. Rph3a는 표적 막에서 소포 도킹을 구동합니다. 그러나 일부 분비 소포. Rph3a는 표적 막에서 소포 도킹을 구동합니다. 그러나 일부 분비 소포는 아마도 원형질막의 직접 출아를 통해 형성될 것이며 이러한 분비에서 Rab GTPase 활성에 대한 요구 사항은 알려져 있지 않습니다.
그림 1. Rab 단백질 매개 세포내 소포 수송. 엔도사이토시스, 엑소사이토시스, 엑소좀 분비, 세포 소기관 사이의 소포 전달을 포함하여 세포막 트래피킹을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 강조된 Rab 패밀리 단백질. Small Rab GTPase는 endocytosis, exocytosis, exosome 분비 및 세포 내 소포 전달을 포함한 세포 소포 트래피킹을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. 초기 엔도솜에 국한된 Rab5는 소포의 세포내이입 및 엔도솜 융합을 매개합니다. Rab11 및 Rab25는 엔도좀 재활용을 통해 느린 엔도사이틱 재활용을 매개하는 반면, Rab4는 초기 엔도좀에서 직접 빠른 엔도사이틱 재활용을 매개합니다. Rab7과 관련된 후기 엔도좀-리소좀 트래픽은 후기 엔도좀의 성숙과 리소좀과의 융합을 매개합니다. 또 다른 후기 엔도솜 GTPase인 Rab9는 후기 엔도좀에서 트랜스 골지 네트워크(TGN)로의 인신매매를 매개합니다. 소포체(ER) 출구와 pre-Golgi 중간 구획(IC)에 위치한 Rab1은 ER-Golgi 인신매매를 매개합니다. IC에 위치한 Rab2는 Golgi-ER 인신매매를 규제할 수도 있습니다. Rab6은 주로 소포의 골지 내 인신매매로 알려져 있습니다. Rab8은 TGN에서 원형질막으로의 구성적 인신매매를 매개하는 반면 Rab3 및 Rab27은 다양한 유형의 조절된 외세포 이벤트를 매개합니다. Rab22는 TGN과 초기 엔도솜 사이의 인신매매를 매개하며 그 반대의 경우도 마찬가지입니다. 마지막으로, 다소포체(MVB) 의존성 분비의 경우 Rab11, Rab35 및 Rab27은 엑소좀 분비를 촉진하는 것으로 나타났으며 세포내이입 경로를 따라 다른 MVB에 작용할 수 있습니다. MVB: 다낭체; TGN: 골지 횡단 네트워크.
엔도사이토시스 및 재활용 엔도솜 경로와 관련하여 Rab5는 초기 엔도솜, 식세포, 원형질막의 거주자이며 클라트린 코팅된 소포를 포함하는 엔도사이토시스를 매개합니다. Rab11 및 Rab25는 느린 엔도좀 재활용에 참여하고 Rab4는 초기 엔도좀 개체군에서 엔도좀의 빠른 재활용을 촉진합니다. 그런 다음, Rab7은 후기 엔도솜(LE)의 성숙을 중재한 다음 분해를 위해 LE를 리소솜으로 안내합니다. 마지막으로 Rab9은 LE를 골지 횡단 네트워크에 연결합니다. 엑소좀 분비에 초점을 맞추면 많은 질병의 발병기전에 새로운 분자 플레이어가 있으며, Rab11이 처음 보고되었습니다[15]. 나중에, 두 개의 새로운 Rab가 엑소좀 분비에서 강조되었는데, Rab27과 Rab35는 둘 다 원형질막에 다소포체(MVB)의 도킹을 허용했습니다. Rab2B, Rab5A, Rab9A, Rab11 및 가장 효율적으로 Rab27A 및 Rab27B의 침묵 실험은 엑소좀의 분비를 감소시켰다[16-18]. 그러나 이러한 개별 관찰은 분석된 세포 유형에 따라 다르고 다양한 카고가 풍부한 엑소좀 다양성에 의해 영향을 받았습니다. Rab11 및 Rab35는 각각 엔도솜의 재활용 및 조기 분류와 주로 연관되며, Rab27A/B는 종종 리소솜 관련 소기관이라고 하는 후기 엔도솜 및 분비 구획과 연관됩니다[9]. 따라서 후기 엔도솜의 다른 아형은 다른 엑소솜을 생성할 수 있습니다[19]. 아마도 단백질 화물의 엑소좀 다양성은 세포 자극에 따라 특정 Rab 단백질에 의해 조절되는 분비 트래픽 경로가 다르기 때문일 수 있습니다.
더욱이, 이펙터와의 Rab 상호작용은 세 가지 방식으로 소포 표적화 및 막 융합을 조절합니다[20]. 첫째, Rabs는 세포골격 요소와 운동 단백질을 통해 소포를 원래 위치에서 수용체 구획으로 운반하는 것을 돕습니다. 둘째, Rab 이펙터는 소포 도킹 단계에서 막 인신 매매를 조절합니다. 세 번째로, 소포의 막 융합은 막에 SNARE 구동 도킹이다[20]. 요약하면, 정의된 막 구획에 대한 다른 Rab GTPase의 특정 위치와 특정 인신매매 경로를 조절하는 능력은 새로운 분자 표적으로 매력적으로 만들었습니다. 그러나 정확한 기능과 Rab GTPase의 과발현 또는 과소발현이 동역학을 식별하기 어려운 다양한 세포 유형에서 기능의 이질성에서 파생된 소포 트래픽에 미치는 영향에 대한 부분적인 지식이 있습니다. 고해상도 공초점 현미경[21] 및 CRISPR/Cas 기술과 같은 새로운 기술의 개발은 확실한 정보를 얻고 소포 생합성 및 분비에서 Rab GTPase의 역할에 대한 더 큰 이해에 기여하여 이전에 알려지지 않은 생리학적 역할과 그에 따른 그 건강과 질병에 미치는 영향.
판매용 시탕슈
Rab 매개 소포 교통 및 질병Rab GTPase에 의한 막 인신 매매 과정의 정확한 조절은 기능과 구조의 최대 효율성을 달성하기 위해 세포의 극성을 유지하고 세포 신호, 분열, 생존 및 이동을 조절하는 이펙터와의 상호 작용에 의존합니다[22,23]. 따라서 소포 밀매를 규제하는 것과 관련하여 여러 질병의 발병과의 관계를 조사하게 되었습니다(표 1).
Rab 단백질의 작동 방식과 질병에서의 역할은 신경계 세포에서 광범위하게 연구되어 뉴런 수명 주기, 활동 및 뉴런 내 침착물 축적에 대한 역할을 평가합니다[24-27]. 다양한 신경 퇴행성 장애에서 미토콘드리아 수준에서 뉴런의 병리학 적 메커니즘 및 신경교 세포 기능 장애에서 Rab 단백질의 변화 및 조절 역할이 조사되었습니다. 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 코리아, 근위축성 측삭 경화증, 샤르코-마리-투스 질환[25]에서 Rab 단백질의 변형이 확인되었습니다. Rab 단백질 변경이 모든 질병의 주요 원인은 아니지만 결과적으로 나타납니다. Rab7, Rab28 및 Rab11 돌연변이는 파킨슨병에서 Charcot-Marie-Tooth 질병 및 Rab39B의 주요 원인입니다[28-31]. 막 수송 자체에 대한 RabGTPase의 2차 효과는 다른 많은 질병에서 관찰되었습니다(16의 광범위한 리뷰 참조). Rab 단백질의 잠재적인 변경과 관련된 메커니즘의 복잡성에 대한 예는 파킨슨병에 대해 수행된 연구입니다[32]. Rab39b 돌연변이와 관련하여 Rab29, Rab5a 및 Rab7은 Lewy's body와 함께 유전된 조기 발병 파킨슨병에서 확인되었습니다[31]. 대조적으로, Rab11은 Lewy 단백질의 축적과 같은 여러 표현형을 구제합니다[33]. Rab 및 소포 교통 메커니즘을 분석하는 연구는 뉴런을 계속 살아있게 하는 요소와 신경 퇴행성 장애에서의 역할을 이해하는 데 도움이 될 수 있습니다.
심혈관 질환에서 관련 정보도 얻었습니다. 심근에서 Rab1의 증가된 발현은 단백질의 세포내 국소화를 왜곡시키고 심장 비대 및 부전을 유발하기에 충분하다[34]. 근세포에서 Rab{2}}의존성 자가포식소체는 손상된 미토콘드리아를 인식하고 삼켜 산화적 인산화에서 허혈-재관류(IR) 변화를 일으켜 결국 심근세포 생존력을 감소시킵니다[35-37]. 알부민뇨가 있는 당뇨병 환자에서 게놈 전체 관련 연구는 알부민뇨와 관련된 Rab38의 유전적 위치를 확인하여 알부민뇨에 영향을 미치는 새로운 경로를 강조했습니다[38].
혈소판에서 저장 소포로부터 엑소좀의 흡수, 포장 및 방출을 통한 조직 재생, 염증 및 전이뿐만 아니라 지혈 및 혈전증에 대한 영향은 잠재적인 치료적 의미로 인해 광범위하게 연구됩니다[39]. 이물질과 세포 사멸 세포를 삼키고 죽이고 처리하고 면역 세포에 항원을 제시하는 식균 작용의 역할은 면역 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 확인되었습니다[40]. IR 손상에서 Rph3A를 통한 Rab21을 통한 인산화 조절 분극 메커니즘은 염증 반응 동안 호중구가 내피 세포에 부착하는 데 중요합니다[41]. 에서간, 인터페론 조절 인자 1은 Rab27a 전사 및 세포외 소포 분비를 조절하여 호중구의 산화 인지질 활성화 및 후속 간 IR 손상을 유발합니다[42].
막 밀매에서 Rab GTPase의 중요성과 인간 건강에 대한 이 과정의 관련성을 감안할 때 [22] 제한된 수의 유전 질환만이 Rab 기능 장애와 관련되어 있다는 것은 놀라운 일입니다. 여러 Rab isoforms 및 인신매매 경로의 존재는 아마도 인간이 개별 Rab 인코딩 유전자의 돌연변이에 덜 취약하게 만듭니다.
3.1. 신장의 건강과 질병에 대한 실험실 중재 활동
그만큼신장구조의 다른 수준에서 전문화된 세포의 활동을 통해 체적 유체와 전해질의 항상성을 유지하는 중요한 기관입니다. 이들 중 하나의 기능 장애는 다른 것들에 부정적인 영향을 미치며, 이는 점진적인 감소로 이어집니다.신장 기능만성으로 이동신장병(CKD)는 일반 인구에서 매우 유행하며 약 10% . 조직의 대부분의 세포, 특히신장분극화되어 있고 일반적으로 단백질과 지질의 분극화된 수송의 결과인 두 개의 별개의 원형질막 도메인(정단부 및 기저외측막)을 가지고 있습니다. 에서신장사구체, 족세포는 혈관 내피 세포 및 간질 세포와 협력하여 여과 장벽의 유지에 중요한 역할을 하는 고도로 분화된 분지 세포이다[53]. 세뇨관에서 세포는 다양한 기능에 특화된 여러 메커니즘을 가지고 있으며 내피-중간엽 번역의 메커니즘은 염증 메커니즘에서 중요한 역할을 합니다. 다른 세포 구성 요소의 Rab GTPase에 대한 지식신장오늘날 건강과 질병의 관련성은 제한적이지만 확립되었습니다. Rab GTPase의 역할에 대한 이해의 발전신장세뇨관 손상의 발생 및 복구에서 외포낭 복합체의 발현 및 활성 평가, 저주파 유전성 신병증 또는 고혈압에 의해 유도된 Rab 단백질의 확인된 변화, 또는 사구체 및 세뇨관 둘 다의 단백뇨 모델에서 병리학적 발현 평가로부터 획득되었습니다. . 마찬가지로 엑소좀 분비의 역할도 조사했다. 문화신장 세포그리고 생체 내 모델은 Rab 단백질이 관련된 메커니즘을 검색하는 데 사용되었습니다. 예를 들어, 초파리의 신세포, 족세포의 유사체 및 관형 세포는 동시에 유전자 조작을 사용하여 Rab 기능을 테스트하는 도구를 제공합니다. 표 2에서 Rab의 참여에 대한 지식 요약신장생리학 및 병리학 적 상태가 제시됩니다. exocyst는 trans-Golgi 네트워크에서 다양한 부위로 이동하는 exocytic vesicles의 표적화 및 도킹에 관여하는 고도로 보존된 8-subunit 단백질 복합체입니다.신장세포 [54]. 외포낭의 많은 기능신장1차 섬모형성, 낭형성 및 세뇨관형성에 관여하는 다양한 작은 조절 GTPase의 결과입니다. 수리하는 역할신장세뇨관 상피 세포심각한신장 손상도 인정되었다[55].
3.1.1. 족세포
Fu et al.은 신세포에서 27개의 다른 Rab를 확인했으며, 11개는 기능적이었고 그 중 5개는 기능을 유지하는 데 중요했고 3개는 필수적이었습니다. 침묵하는 Rab5는 세포내이입을 조절하는 역할을 확인했습니다. Rab7 및 Rab 11에서 동일한 작업을 수행하는 동안 단백질 분해 및 막 재활용의 변화가 관찰되었습니다. 이들 유전자를 억제한 결과 소포 조직의 붕괴, 여과 장벽의 완전성 및 단백질 재흡수를 담당하는 세포내 구조가 관찰되었다[56]. 스테로이드 내성 신증후군(SRNS)은 소아 사례의 30%가 유전자 돌연변이에 기인하는 저빈도 질환이며, 성인에서는 덜 빈번한 증후군인 국소 사구체 경화증(FSGS)의 조직학적 병변이 있습니다. TBC1D8B 유전자(TBC1domain family)의 미스센스 돌연변이에서 X-연관 조기 발병 SRNS가 있는 두 가족에서 관찰되었으며, Rab11b GTPase-활성화 단백질의 감소, 내재화 부족으로 인한 구조적 변화 및 이동 결함 내의 족세포 관찰 및 재활용 프로세스 [46]. Kamp et al. Drosophila 모델에서 이 돌연변이가 있는 5개의 패밀리를 추가로 설명하고 이 과정에서 Rab11의 의미를 확인했습니다[57]. SRNS의 원인으로 확인된 다른 돌연변이는 GAPVD1 유전자(엔도솜 조절기) 및 아마도 ANKFY1 유전자(Ankyrin Repeat 및 FYVE Domain Containing 1)에 있었습니다. 두 유전자 모두 Rab5와 상호작용했고 돌연변이는 역으로 GTP-결합 RAB5에 대한 결합을 증가시켰다. GAPVD1과 slit 횡격막의 구조적 단백질 키인 nephrin의 상호작용은 nephrin의 endocytic traffificing이 SRNS의 RAB 매개 병인에 역할을 할 수 있음을 시사합니다[45].
3.1.2. 신세뇨관
세뇨관 기능, 주로 단백질 재흡수와 관련된 기능은 소포 교통의 변경에 크게 영향을 받습니다. 새끼 사슴 후드 고혈압 쥐에서 고혈압 관련 모델신장 질환, Rab38은 근위 세뇨관에서 요단백 배설에 영향을 미칩니다. 배양된 근위 세뇨관 LLC-PK1 세포를 사용하여 Rab38 mRNA 녹다운은 콜로이드성 금 결합 알부민의 세포내이입을 감소시켰습니다[49]. 상피 세뇨관 세포에서 Rab38의 역할 외에도, 알부민 과부하가 유도될 때 내피 중간엽 전이(EMT) 및 세포자멸사의 발달을 보호하는 데 있어서 Rab7의 관련 역할이 확인되었습니다. 관 세포에서 알부민의 과부하는 MMP-2, 기질 금속단백분해효소{10}}의 활성화를 유도하여 IV형 콜라겐을 분해하고 관 기저막의 두꺼워짐을 감소시킵니다. Rab7 과발현은 관상 기저막 구조를 보존하는 MMP{12}} 활성을 감소시킵니다. 이 연구의 결과는 Rab7의 활성화가 당뇨병성 신병증에서 발생하는 것과 같이 EMT를 감소시키는 세뇨관내 유체의 단백질 과부하의 영향을 보호하는 데 유용할 가능성을 열어줍니다[50]. 또한 Rab27A의 효과기인 Slp{15}}는 Rab27A와 협력하여 포도칼릭신 및 그 결합 파트너인 ezrin의 정점 표적화를 조절합니다. 저자는 Slp{19}}a-Rab27A 복합체의 기능에 의해 정점 표면으로 포도칼릭신의 수송을 통해 클라우딘 발현 모델을 확립했으며, 이는 긴밀한 접합 단백질의 양에 기여합니다. .
마지막으로 집합세관에서 Rab 단백질의 역할이 연구되었습니다. Aquaporin은 집합관에 의한 삼투성 수분 재흡수를 담당하는 바소프레신 조절 수로 단백질입니다. Vasopressin의 존재하에 Rab7 및 vacuolar protein sorting 35(Vps35)는 비히클 조건 및 정점 막 트래피킹에서 초기 엔도솜에서 AQP2 분류에 참여합니다[58].
시스탄체 구입처
3.1.3. 엑소좀 방출
Rab 단백질이 엑소좀 방출에 미치는 영향은 Rab27이 관련 역할을 하는 것으로 평가되었습니다. 최근 2건의 연구에서 Rab27 발현을 억제하거나 활성화하면 족세포로부터 엑소좀 방출이 감소하거나 증가한다는 사실이 확인되었습니다. 이 연구의 첫 번째 연구에서 KIBRA의 과발현은 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통한 분해를 피하면서 Rab27을 안정화했습니다[59]. 두 번째로, 근위 세뇨관 상피 세포에 대한 염증 반응 모델에서 Rab27a를 녹아웃시키면 CHAC1/NF-κB 경로를 통해 과도한 염증 반응을 억제했습니다. 이는 miR{8}}의 세포내 축적으로 인한 당뇨병 발병을 지연시켰기 때문입니다.신장병 [52].
3.2. Rab-3A/Rabphilin-3복합체신장병
유전적 연관성 연구에서 우리 그룹은 일반 인구의 결합된 유전 및 대사 데이터를 사용하여 미세 알부민뇨 발병 위험과 관련된 SNP를 식별하고 RPH3A 유전자의 다형성과 UAE 사이의 연관성을 발견했습니다[60]. 최근 Strong Heart Study의 데이터에서 RPH3A, RPH3AL(Rabphilin 3A 유사), RAB3IL1(RAB3A 상호 작용 단백질 유사 1) 및 RAB27A 유전자에 총 277개의 변이가 주석으로 표시되어 UAE 및 GFR 진행과의 연관성 분석에 사용할 수 있었습니다. 시간이 지남에 따라. 혼합 효과 모델을 사용하여 가족 관계를 설명하고 잠재적 교란 요인을 조정한 결과, RAB3IL1 및 RPH3A의 다형성은 UAE 및 GFR 수준의 진행과 암시적으로 유의미한 연관성을 보여주었습니다(미공개 데이터). 또한 Framingham 코호트의 이전 연구에서도 UAE와 RPH3A 사이의 연관성을 보여주었습니다[61].
2003년 Rastaldi et al. Rph3A 및 Rab3A를 족세포 생물학에서 가능한 플레이어로 조사했습니다. Rph3A가 Rab3A에 결합한다는 사실에 기초하여, 이는 시냅스 소포를 표적 막에 도킹하는 데 필요한 복합체이며 뉴런의 세포골격 단백질과 결합하며, 소포 및 세포골격도 족세포 항상성에 중요하다[47]. 복잡한 Rab3A-Rph3A는 신경 세포와 신경 내분비 구조뿐만 아니라 정상 세포에서도 입증되었습니다.신장발 돌기에 포함된 소포 주변의 족세포에 있는 생쥐, 쥐 및 인간으로부터 [62,63]. 또한 국소 및 분절 사구체 경화증이 있는 단백뇨 환자의 인간 생검에서 Rab3A-Rph3A 발현의 증가도 확인되었습니다[47]. 이 분자의 잠재적인 역할신장손상은 고포도당 식이를 하는 Rab3A 녹아웃 마우스 모델에서 동일한 그룹에 의해 추가로 연구되었습니다. 녹아웃 마우스는 족세포 손상 및 단백뇨와 함께 변형된 족세포 액틴 가소성을 개발했습니다. 또한 고혈당 식이요법을 하는 모델에서는신장인간 당뇨병성 신병증에서와 유사한 병변이 발생하였다[64].
최근 연구에서 우리 그룹은 Rph3A가 Drosophila melanogaster의 심낭 신세포에서 endocytic 및 exocytic pathways의 분자 마커와 함께 발현되고 colocalized된다는 것을 확인했습니다. 신세포는 족세포와신장근위세뇨관 기능을 하고 혈액림프와 Malpighian tubules에서 노폐물을 제거하는 데 관여합니다.신장관형 시스템 [48]. 두 개의 별개의 신세포 집단이 있습니다: 식도 주위의 화환 세포 신세포(이핵)와 심장과 함께 위치하는 심낭 신세포(단핵구)는 기능적으로, 구조적으로, 분자적으로 인간 족세포와 유사합니다[65].
여러 연구에 따르면 endocytic pathway는 발세포의 발달, 유지 및 손상에 중요한 역할을 하며 세포 형태의 변화로 이어질 수 있습니다[66-68]. Rph3A 간섭은 Rab3a의 발현을 감소시키고 전사 인자 Krüppel-like factor 15(KLF15)의 Drosophila ortholog는 사구체 및 간질 세포에서 고도로 발현되는 아연 핑거 전사 인자이다. 그것은 tubular 및 podocyte 부상을 줄임으로써 단백뇨 모델에서 보호 역할을합니다.신장섬유화증 및 간막 병변. 이러한 감소된 손상 수준은 궁극적으로 세포 운명을 잃는 세포내이입 경로의 변경을 촉진합니다[69]. 신세포에 대한 형태학적 영향은 (a) 기저막 파괴, (b) 미로 채널 및 신세포 손실의 부재로 이어지는 세포골격 변형과 같은 여러 수준에서 관찰되었습니다(그림 2).
Rph3A 간섭은 또한 신세포 구조 및 기능에 직접 관여하는 유전자의 발현에 영향을 미칩니다. 단백질 Sns와 Kirra, 인간 nephrin 및 neph1 orthologues는 각각 세포외 도메인을 통해 상호작용하여 신세포 격막을 형성하는 것으로서 감소(침묵)됩니다. Sns 발현의 부재는 신세포 수의 극적인 감소로 이어지며, 이는 신세포 내 액틴 조직 조절에서 세포질 Sn의 중요성을 문서화한 최근 연구와 일치합니다[71]. 또한, 미로 채널을 통해 작은 크기의 단백질의 세포내이입을 담당하는 Cubilin-Amnionless 시스템[72]도 Rph3A 간섭에 의해 영향을 받습니다. 신세포에 의한 단백질 섭취 감소는 낮은 수준의 KLF15에 의해 영향을 받는 Cubilin 발현 및 소포 수송의 감소로 인해 발생합니다[48](그림 2). 두 시스템, Sns 단백질 및 Cubillin 단백질은 유전자 발현의 감소 또는 구성 요소의 잘못된 위치에 의해 변경될 수 있습니다. 우리의 연구는 크기 및 전하 의존적 여과에 필수적인 세포골격 구성요소와 신세포 격막 단백질 사이의 상호 조절의 역할을 강조하고 단백뇨 및신장부족 [64].
동시에 우리 그룹은 인간의 불멸화 족세포와 고혈압 및 당뇨병 환자의 소변 세포 펠릿에서 Rab3A-Rph3A 시스템에 대한 고혈당 및 안지오텐신 II의 영향을 분석했습니다[73]. 우리의 결과는 Rab3A Rph3A 시스템이 손상된 족세포에서 관찰된 변경에 관여할 수 있으며 이 시스템이 지시하는 소포 수송 향상을 통해 손상을 줄이기 위해 메커니즘이 활성화될 수 있음을 시사했습니다. 마지막으로, 우리 그룹의 예비 데이터는 Rph3A가 Drosophila myocardiocytes에서도 발현되며 Rph3A 침묵이 섬유 섬유의 조직 및 기능적 심장 매개변수에 강한 영향을 미친다는 것을 발견했습니다[74]. 요약하면, Rab3A-Rph3A 시스템은 다음과 같은 역할을 합니다.신장손상 메커니즘. 수반되는 장기 기능 장애에 역할을 할 수 있는지 여부는 향후 관심이 필요한 매력적인 연구 분야가 됩니다.
4. 결론
Rab-GTPase는 세포와 소기관 안팎으로 화물을 운반하는 소포의 구획 간 수송을 매개하는 단백질입니다. Rabs는 세포 증식, 세포 영양, 선천성 면역 반응, 유사 분열 및 세포 사멸과 같은 많은 세포 과정에 필수적인 세포에서 소포 트래피킹의 조절에 주된 역할을합니다. 따라서 Rabs는 암, 심혈관 질환, 면역 장애 및 신경 퇴행성 질환과 같은 여러 질병의 잠재적인 분자 표적입니다. 그러나 변형된 Rabs 발현의 영향은 vesicular traffificing이 구조와 기능에 높은 관련성이 있는 특정 기관에서 잘 이해되지 않습니다.신장.최근 연구에 따르면 형태, 세포 손실 및 여과 기능에서 Rab3A-Rph3A 복합체의 중요성이 밝혀졌습니다.신장. 또한 최근에는 Drosophila 심장에서 이를 병인의 새로운 분자 플레이어로 만들고 있습니다.신장및 심장 기능 장애 및 잠재적인 치료 응용 분야에 대한 현재 관심 분야입니다. 현재 정확한 작용 메커니즘에 대한 몇 가지 질문에 대한 답이 남아 있지 않으며 향후 연구가 필요할 것입니다.
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