나트륨 포도당 공수송체-2 억제제는 심신 축을 보호합니다: 신장 생리학과 관련된 최근 기계적 통찰에 대한 업데이트 2
Oct 20, 2023
5. SGLT2 억제: 심혈관 결과를 주도하는 신장 생리학의 변화?
위에서 언급한 바와 같이, 이 제품의 유익한 효과는SGLT2 억제3- MACE 및심부전 결과크게 예상치 못한 일이었습니다. 당연히 이러한 CV 이점을 유도하는 메커니즘은 불확실하며 다른 곳에서 검토된 광범위한 가설로 이어졌습니다(예: [41,49,50]). EMPAREG OUTCOME 연구의 중재 분석에서 적혈구용적률이 CV 혜택에 대한 가장 좋은 예측변수인 것으로 나타났기 때문에 중심 가설은 SGLT2 억제제로 유발된 체적 수축에 기초합니다[51]. 증가된 헤마토크릿은 혈장량의 지표 역할을 하는 것으로 제안되었습니다. 동시에, 방사성 표지 알부민을 사용하여 다파글리플로진이 혈장량을 증가시키는 것으로 나타났습니다[52]. 이론에 따르면 이러한 부피 수축은 나트륨 이뇨 증가에 이차적입니다. 실제로 두 가지 이전 연구에서는 SGLT2 억제 후 소변 나트륨 배설이 일시적이지만 약간 증가한 것으로 나타났습니다. 그러나 식이 나트륨 섭취량에 대한 조절이 있었습니다[53,54]. 고정 나트륨 식이요법(110mmol/일)을 하는 건강한 지원자에서 dapagliflozin은 나트륨 이뇨의 작은 일시적(1일; 20mmol) 증가를 유도했는데, 이는 부메타나이드[55]에 의해 유도된 나트륨 배설보다 훨씬 낮았습니다. 헤마토크릿을 증가시키는 것으로 알려져 있지 않습니다. 여기서 제한 사항은 통제되지 않은 수분 섭취와 메스꺼움과 구토를 유발할 수 있는 나트륨 정제에 대한 순응도가 낮다는 것입니다. 심부전 환자의 경우 두 가지 연구에서 SGLT2 억제가 나트륨 항상성 지표에 미치는 영향이 미미한 것으로 나타났습니다. Griffinet al. Mordi 등은 부분적인 나트륨 배설량의 증가를 보고한 반면(24시간 소변은 수집되지 않고 고정된 나트륨 섭취량은 없음)[56], 대조적으로 24시간 나트륨 배설량에는 변화가 없음을 보여주었습니다. 후자의 연구에서는 요량의 증가가 관찰되었으나 나트륨 및 수분 섭취량을 모니터링하지 않아 해석하기 어렵다 [57]. 최근 DAPASALT 연구에서 제2형 당뇨병 및정상적인 신장 기능표준화된 식단(150mmol/일)을 제공하고, 여러 번의 24시간 소변 수집을 통해 소변량과 나트륨 이뇨를 주의 깊게 모니터링했습니다[58]. 다파글리플로진은 전체적으로 24-시간 동안 소변과 나트륨 배설량을 변화시키지 않았지만, 치료 첫날에는 나트륨 배설량이 약간 증가한 것으로 나타났습니다. 반면에 포도당 배설은 크게 증가한 반면, 리튬 분획 배설의 증가는 근위 세뇨관 기능의 억제를 확인했습니다. 혈장량은 치료 중에는 크게 감소하지 않았지만 중단 후에는 증가했습니다. 나트륨 이뇨 및 혈장량에 대한 이러한 사소한 영향에도 불구하고 수축기 혈압은 6mmHg 감소했으며 이는 다른 요인이 SGLT2 억제제에 의한 혈압 감소를 중재한다는 것을 나타냅니다.
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신장은 세뇨관 생리학의 (약물 유발) 변화에 적응하여 나트륨과 수분 균형을 유지할 수 있습니다. 이러한 관점에서 SGLT2 억제제가 소변으로 나트륨 및 수분 손실을 장기간 유발할 가능성은 거의 없습니다. 근위세뇨관 기능과 당뇨병의 지속적인 억제가 있지만, 요량은 대부분 다양한 메커니즘을 통해 일정하게 유지됩니다. 첫째, SGLT2 억제제는 RAAS를 활성화하여 원위 나트륨 저류를 유발하고, 둘째, SGLT2 억제제는 유리 수분 제거를 감소시키고 코펩틴 분비를 증가시키며, 셋째, 요소 대사를 통해 수분을 보존할 수 있습니다[43,59]. SGLT2 억제제 치료에 의한 용적 수축과 CV 결과에 대한 영향으로 물음표를 높이는 임상 관찰에는 (1) 기준선 eGFR이 CV 효과에 미치는 영향이 없으며[23,24,60] 및 (2) 약간 낮은 NT-proBNP만 포함됩니다. SGLT2 치료 중에 관찰되는 농도도 작은 역할을 하는 것으로 보입니다[61]. 실제로 SGLT2 억제제 치료의 유익한 CV 효과의 기초가 되는 몇 가지 다른 메커니즘이 제안되었습니다.미토콘드리아 기능 장애,산화 스트레스 감소,나트륨-수소의 활성 감소교환기 이소형 3(NHE3) 및 변경된 심근 기질 대사[62]. 또 다른 흥미로운 관찰은 혈압 감소와 혈액농축 논쟁에도 불구하고 SGLT2 억제에 따른 상호 심박수 증가가 없다는 것입니다. 기계적으로 이것은 우아한 설치류 연구에서 나타난 바와 같이 교감 신경계의 SLGT2 억제로 인해 발생할 수 있습니다[63]. 이는 SGLT2 약물을 기존 이뇨제와 차별화할 수 있습니다.
요약하자면, 변화의 역할은신장 나트륨 처리SGLT2 억제제에 의해 유도된 효과는 여전히 수수께끼로 남아 있으며, 특히 SGLT2 억제에서 관찰되는 CV 보호에 대한 기여도는 여전히 수수께끼입니다. 여기서 한 가지 요인은 혈장량을 측정(추정 아님)하고 심부전 및 DKD 환자와 같은 다양한 집단에 걸쳐 나트륨 균형을 측정하는 엄격한 시험을 수행한 대규모 연구가 부족하다는 것입니다. SGLT2 치료 중 적혈구용적률이 상승하는 이유는 현재 명확하지 않으며 위에서 논의한 바와 같이 적혈구 생성과 관련될 수도 있습니다.
6. 현재 진행 중인 연구 분야
현재 SGLT2 억제에 관한 여러 임상 시험이 진행 중입니다. 중요한 질문은 SGLT2 억제가 다른 (잠재적인) 신장 보호제와 어떻게 결합되는지입니다. 수행된 결과 시험에서 SGLT2 억제제는 RAAS 차단에 더해 시작되었습니다. 따라서 이들 약물 간의 상호 작용에 대한 연구는 아직 제대로 이루어지지 않았습니다. RAAS 차단제와 SGLT2 억제제 사이의 상호작용을 조사한 1형 및 2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 두 가지 연구가 최근 완료되었습니다[NCT04238702; NCT02632747] (표 2). 또한, 새로운 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제(MRA)인 파네레논은 최근 제2형 당뇨병 환자의 CKD 진행을 줄이기 위한 Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease(FIDELIO-DKD) 시험에서 나타났습니다. 그러나 MRA는 고칼륨혈증의 부작용이 있어 사용이 제한됩니다. 이러한 관점에서 SGLT2 억제제가 저칼륨혈증 위험을 유발하지 않고 고칼륨혈증 위험을 낮춘다는 점은 흥미롭습니다[65]. 피네레논과 SGLT2 억제제 간의 상호작용은 현재 이들의 결합된 임상 효과와 안전성 프로필을 평가하기 위해 진행되고 있습니다.
최근에는 인슐린 분비 자극, 글루카곤 생성 감소, 위 배출 감소, 포만감 증가를 통해 혈당 수치를 낮추는 글루카곤 유사 펩타이드(GLP{1}}) 수용체 작용제가 혈당 수치를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 제2형 당뇨병 환자의 알부민뇨 [66]. 현재 FLOW 연구[NCT03819153]는 제2형 당뇨병 환자의 신장 결과에 대한 GLP{5}} 수용체 작용제의 효과를 조사하기 위해 진행 중입니다. 이들 중 다수는 SGLT2 억제제로도 치료되어 상호 작용을 연구할 수 있습니다.
마지막으로, 엔도텔린 수용체 작용제(ERA)는 체액 저류 증가, 부종 및 울혈성 심부전을 희생시키면서 신장 결과를 개선하는 것으로 나타났습니다[67]. SGLT2 억제제가 ERA 치료의 이러한 효과를 부분적으로 상쇄할 수 있다는 가설이 세워질 수 있습니다. 이는 현재 조사 중입니다 [NCT04724837]. 따라서 위에 표시된 연구는 (1) SGLT2 억제와 기타 신장 보호 약물의 병용 요법이 부가적인 가치를 갖고 있는지, (2) 홍수 조절과 같은 요인에 대한 반대 효과를 통해 향상된 안전성 프로필을 제공할 수 있는지를 이해하는 데 도움이 될 것입니다.
기계적 연구와 관련하여 CROCODILE [NCT04074668]은 제1형 당뇨병 환자와 건강한 대조군을 대상으로 신장 산소화, 관류 및 소비뿐만 아니라 인슐린 민감성과 미토콘드리아 기능을 조사하기 위해 진행되고 있습니다. 제1형 당뇨병의 신장 손상 메커니즘을 더 조사하기 위해 신장 생검을 시행합니다. 진행 중인 ROCKIES 연구[NCT04027530]는 당뇨병성 신장에서 신장 저산소증의 역할에 대한 통찰력을 제공하고 SGLT2 억제가 신장 조직 산소화 및 산소 소비에 미치는 영향은 물론 제2형 당뇨병 환자의 신장내 혈역학 및 관류의 변화를 평가할 것입니다. 환자 (표 2).
진행 중인 ATTEMPT 시험[NCT04333823]에서는 제1형 당뇨병 청소년의 초기 발병 징후 및 당뇨병 합병증 진행에 대한 SGLT2 억제의 신장 기계적 효과를 평가할 예정입니다. 비당뇨병성 CKD(4기 CKD) 및 단백뇨(0.5g/24h) 환자에서 dapagliflozin이 위약과 비교하여 과여과를 개선하고 단백뇨를 감소시키는지 여부를 평가하기 위한 ADAPT 시험[NCT04794517]이 진행 중입니다(표 2).
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7. 결론
결론적으로, SGLT2 억제제는 제2형 당뇨병 치료에서 중심적인 역할을 획득했으며,만성 신장 질환당뇨병성 신장질환, 박출률 감소로 인한 심부전 등이 포함됩니다. 이는 지난 몇 년 동안 실시된 대규모 심혈관 및 신장 결과 시험에서 심혈관 결과(3-포인트 MACE), 말기 신장 질환, 심부전으로 인한 입원, 심혈관 사망에 대해 놀랍도록 유익한 결과를 보여준 데 따른 것입니다. 당뇨병이 있는 사람과 없는 사람의 경우. 이러한 이점의 기본 메커니즘은 광범위하게 조사되었지만 여전히 불완전하게 이해되고 있습니다. 에 관하여신장 보호 효과당뇨병 환자에서 SGLT2i의 여러 메커니즘 연구에 따르면신장 과잉여과 교정SGLT2i에 따른 성인 제2형 당뇨병 환자의 사구체 후 혈관 확장으로 인해 보호 효과가 나타납니다. 연구의 또 다른 초점은 작은 유익한 전신 효과 외에도 SGLT2 억제에 의한 신장 저산소증의 완화 가능성입니다. 심장 보호 효과와 관련하여 나트륨 이뇨 후 혈장량 수축이 기본 메커니즘일 가능성이 가장 높다는 가설이 오랫동안 제기되어 왔습니다. 그러나 이 주제를 주의 깊게 조사한 최근 연구에서는 이 개념에 대한 의구심을 불러일으켰으며 향후 기계적 실험에서는 이러한 약물의 작용 메커니즘에 대해 더 많은 정보를 제공할 수 있습니다. 한편, 심혈관 및/또는 신장 질환이 있는 환자는 임상 실습에서 이러한 제제의 혜택을 받습니다.
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