나트륨 포도당 공수송체-2 억제제: 당뇨병 이외의 임상 결과에 대한 유리한 효과에 대한 조명 Ⅱ

3. 체중 감량

글리플로진의 유효성과 안전성을 테스트한 첫 번째 연구에서도 일반적으로 다음과 같은 결과가 보고되었습니다.체중 감소[38-41], 전부는 아니더라도 [42]. 글리플로진은 자극한다지방분해,지질 산화, 그리고케톤생성, 체지방 감소에 도움이 됩니다 [43]. 장내 미생물총의 변화는 부분적으로 체중 감소를 유발할 수 있습니다. 이는 쥐에서는 입증되었지만[44], 인간에서는 입증되지 않았습니다[45].포도당 손실감소시킨다칼로리본체에서 사용 가능합니다. 이는 다음으로 이어질 수 있습니다.과식증참조 [18]에 보고된 대로 보상합니다. 그러나 모든 실험이 이와 일치하는 것은 아닙니다. Sawadaet al. 쥐에게 고지방식을 먹였을 때 치료받지 않은 쥐에 비해 과다증이 없다고 보고했습니다. 그들의 실험에서 체중 증가가 느린 이유는 간-뇌-지방 신경 축 때문이었습니다. Tofogliflozin은 손상되지 않은 생쥐에서 지방량을 감소시켰지만, 이 효과는 간 미주신경 절개술에 의해 약화되었습니다[46]. 카나글리플로진에 의한 SGLT2 억제는 α-아드레날린 수용체-환형 아데노신30 5 0 -단인산-단백질 키나제 A 경로를 통해 지방 열 생성, 미토콘드리아 생물 발생 및 지방분해를 촉진했습니다[47]. 또한 SGLT 2 억제제는 백색지방조직의 지방분해를 유도한다. 이 효과는 당뇨병성 케톤산증을 유발할 수 있으므로 그다지 바람직하지 않지만[48], 인슐린에 의한 지방 축적을 예방할 수 있습니다. 미국과 유럽 가이드라인 모두 제2형 당뇨병(T2D) 환자의 비만 치료를 권장하므로[49], 체중을 낮추는 것이 치료받은 환자의 더 나은 결과를 위한 또 다른 경로일 수 있습니다.

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4. 혈압 강하

SGLT2 억제제는 초기 연구[40,41] 및 통합 데이터[50]에서 발견되고 최근 메타 분석[51,52]에서 확인된 바와 같이 혈압을 감소시킵니다. 그러나 실제 감소량은 일반적인 관리에 비해 수 mmHg에 불과합니다. Canagliflozin은 나트륨 배설을 유발했지만 소변 배출은 유발하지 않아 삼투성 이뇨는 나타나지 않았습니다 [53]. 그러나 급성 심부전에서는 삼투성 이뇨가 관찰되었으나 부분적인 나트륨 배설은 증가하지 않았다[54]. 다파글리플로진은 추정 혈장량을 약 10% 감소시키는 것으로 밝혀졌으며 이는 혈압을 낮추는 데 도움이 될 수 있습니다[55]. 세포외 부피와 혈장 부피도 empagliflozin 사용 후 감소했습니다[56]. dapagliflozin 투여 6주 후 피부 나트륨 함량이 감소하였다[57]. 낮은 혈장량과 체내 나트륨 함량은 아마도 혈압을 낮추는 주요 메커니즘일 것입니다. 동물의 경우 글리플로진에 의해 야간 침지 기능이 회복될 수도 있습니다. 인간에서는 패턴이 유지되었습니다 [58]. 이 효과는 RAAS 억제제와 병용하면 증가합니다. 베타 차단제나 칼슘 채널 차단제와 병용해도 이점이 발견되었지만[59] 티아지드 이뇨제나 푸로세마이드에 의해 강화되지는 않았습니다. 아마도 글리플로진이 혈장 레닌과 알도스테론의 상당한 증가를 유발하기 때문일 것입니다[29]. 그러나 모든 연구에서 다른 항고혈압제와의 상관관계가 발견된 것은 아닙니다[60]. 최근 리뷰에 요약된 바와 같이, 신장에 의한 교감 신경 활동의 감소는 심부전 발생률 감소로 이어지는 주요 메커니즘 중 하나일 수 있습니다[61]. 우리의 의견으로는신장 보호사구체 및 간질성 섬유증과 염증성 침윤은 쥐의 안지오텐신-II 의존성 고혈압에서 혈압에 아무런 영향을 주지 않고 empagliflozin에 의해 약화되었기 때문에 혈압 효과만으로는 설명할 수 없습니다[62]. 이용 가능한 증거를 바탕으로 임상 지침에서는 당뇨병 환자와 비당뇨병 환자 모두에게 고혈압 치료와 정상 혈압 유지를 권장합니다.심혈관 및 신장 합병증 예방[63-66]. 혈압 강하에 대한 SGLT2 억제제의 기여는 더 나은 결과로 이어지는 또 다른 이점일 수 있습니다.

5. 혈관에 미치는 영향과 염증

위에서 언급한 신장 결과뿐만 아니라 심혈관 결과는 혈관, 염증 및 세포하 변화에 의해 유발될 수 있습니다. 실제로 염증, 혈관신생, 죽상동맥경화증, 동맥경화는 이 약물의 영향을 받았습니다.

NLR 계열, 피린 도메인 함유 3(NLRP3) 염증복합체의 활성화 및 후속 인터루킨(IL){4}} 방출은 죽상동맥경화증과 심부전을 유발합니다[67]. 제2형 당뇨병 및 심혈관 위험이 높은 환자는 SGLT2 억제제 엠파글리플로진 또는 설포닐우레아를 30일 동안 투여받았으며 대식세포에서 NLRP3 인플라마좀 활성화가 분석되었습니다. SGLT2 억제제의 혈당 강하 능력은 설포닐우레아와 비슷하지만, 설포닐우레아에 비해 IL{12}} 분비가 더 많이 감소하고 혈청 α-하이드록시부티레이트가 증가하고 혈청 인슐린이 감소하는 것으로 나타났습니다[67].

Canagliflozin은 렙틴을 감소시키고 아디포넥틴을 증가시키며 전염증성 IL을 감소시켰습니다-6. 종양괴사인자(TNF) 알파의 일부 증가도 이 연구에서 발견되었습니다. 그러나 이에 대한 원인과 의미는 알려져 있지 않다[68].

Canagliflozin은 당뇨병이 있는 쥐에서 혈관신생을 감소시켰습니다. 그러나 이는 양날의 검이다. 인용된 연구에서와 같이 허혈 후 회복이 감소할 수 있습니다. CANVAS 시험에서는 다른 연구에서는 확인되지 않았지만 인간에서도 절단 발생률이 더 높다고 보고했습니다. 반면, 혈관 신생을 억제하면 당뇨병성 망막병증의 진행이 느려질 수 있습니다[70]. 두 번째 연구에서는 동일한 당뇨병 쥐 모델을 사용했지만 다른 약물인 토포글리플로진을 사용했습니다. 두 약물 모두 혈관 내피 성장 인자를 감소시켰습니다. 인간을 대상으로 한 예비 시험에서도 망막병증에 유익한 효과가 있는 것으로 나타났습니다[71].

더 나은 결과로 이어지는 또 다른 일반적인 경로는 미토콘드리아 기능 개선일 수 있습니다[72,73]. 향상된 에너지 생산과 미토콘드리아 생물 발생은 실험 연구에서 발견되었습니다 [74].

현재 인간을 대상으로 한 결과로서 죽상경화증 발생에 대한 장기 시험은 없습니다. 포도당 대사, 요산 농도, 혈압 정상화 및 체중 감소와 같은 죽상동맥경화증 위험 요인은 모두 글리플로진의 영향을 받습니다. 혈관 경직 및 내피 기능의 매개변수뿐만 아니라 지질 프로필 변화도 더 자세히 조사되었습니다. 다파글리플로진은 apo-E 결핍 당뇨병 쥐에서 죽상동맥경화증 발생과 내피 기능 장애를 감소시키는 것으로 입증되었습니다[75]. 다른 모델에서는 empagliflozin이 죽상동맥경화증의 퇴행을 가속화했습니다[76]. 트리글리세리드 함량 감소와 HDL 콜레스테롤 증가도 고중성지방혈증 마우스에서 발견되었습니다[77]. 최근 메타 분석에 따르면 SGLT2 억제제는 총 콜레스테롤 수치, 고밀도 지질단백질(HDL)-콜레스테롤, 저밀도 지질단백질(LDL)-콜레스테롤을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 글리플로진은 또한 트리글리세리드 농도를 감소시켰는데, 이는 동물 연구와 일치합니다[28]. LDL-콜레스테롤 증가는 바람직한 효과가 아닙니다. 그러나 dapagliflozin에 대한 연구에서는 죽상동맥경화성이 덜하고 부력이 큰 LDL-콜레스테롤이 증가하고 죽상동맥경화성이 작고 밀도가 높은 LDL-콜레스테롤이 억제되는 것으로 나타났으며[27], 이는 보다 유리한 프로필을 시사합니다. 혈관 매개변수도 인간을 대상으로 연구되었습니다. 동맥 경화는 심혈관 위험에 대한 확립된 위험 요소입니다. em pagliflozin을 이용한 3상 연구의 사후분석에서는 보행동맥경화지수가 감소하는 경향을 보였으며, 맥압과 이중곱(수축기 혈압*심박수)이 유의하게 낮아졌다[50]. Canagliflozin을 이용한 5개 무작위 연구의 통합 분석에서는 맥압과 이중곱도 감소하였다[78]. 그러나 이중곱은 심혈관 결과에 대한 매우 유용한 예측변수는 아닙니다[79]. 급성 다파글리플로진 약물은 상완 동맥-내피 의존성 및 독립적 혈관 확장 및 맥파 속도를 감소시켰습니다[80]. 흐름 매개 확장은 또 다른 연구에서도 개선되었습니다[81]. 혈관 건강 개선과 염증 감소는 SGLT2 억제제의 또 다른 이점일 수 있습니다. 그러나 장기적인 인간 연구는 아직 부족합니다.

6. 기타 대사 및 혈액 조성 결과

이전에 언급한 바와 같이, 글리플로진은 주요 항당뇨병 역할과 직접적인 관련이 없는 매개변수에도 중요한 영향을 미칩니다[82,83]. 그 중 일부는 글리플로진의 유익한 효과를 더할 수 있습니다. 다른 사람들은 이 약물과 관련된 부작용을 중재할 수 있습니다. 당뇨병은 요산의 배설을 증가시킵니다 [84]. SGLT2는 과당을 운반하지 않고 과당증은 생쥐에서 동일한 요산뇨 효과를 갖기 때문에 이는 SGLT2에 의해 매개되지 않을 가능성이 높습니다[85]. 연결 수송체는 포도당 수송체 유형 9(GLUT9)일 수 있으며, 이는 육탄당과 요산을 모두 반대 방향으로 수송합니다. 내강에 포도당이 풍부하면 근위세뇨관과 GLUT 9의 다양한 이소형이 위치한 집합관에서 요산 배설이 증가합니다[86]. 그러나 최근 생쥐를 대상으로 한 연구에서는 canagliflozin의 요산 배출 효과에 GLUT9가 아닌 요산염 수송체 URAT1이 필요하다는 사실이 밝혀졌습니다. 기준 요산 수치는 EMPA-Reg 연구의 하위 분석에서 더 나쁜 결과와 관련이 있었고 empagliflozin은 이러한 결과를 개선했습니다[88]. Canagliflozin에 대한 4개 연구의 통합 데이터에서 요산 농도가 13% 감소한 것으로 나타났습니다 [25]. 최근 네트워크 메타 분석[26]에서 이러한 결과가 확인되었습니다. 요로뇨증은 계급 효과입니다. 그러나 이 연구에서는 개별 화합물이 동일하지 않은 것으로 나타났습니다. 루세오글리플로진에 대한 3개 연구에 대한 일본 분석에서는 12주 후에 요산이 감소하고 증가하는 것으로 나타났으며, 이 효과는 기준 요산 농도, 당화 헤모글로빈 및 사구체 여과에 따라 달라졌습니다[89]. 따라서 이러한 차이점을 밝히는 더 많은 연구가 필요합니다.

마그네슘 결핍은 심혈관 위험을 증가시키며 당뇨병 환자는 종종 저마그네슘혈증을 경험합니다[90]. Gliflozin 치료는 혈장 마그네슘을 증가시킵니다[22]. 10개 연구의 통합 데이터에서 dapagliflozin에 의한 저마그네슘혈증의 교정이 발견되었습니다[23].

고칼륨혈증은 사구체 여과가 저하된 환자와 당뇨병 환자에서 흔히 발생합니다. 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템을 억제하는 약물은 이러한 위험을 상당히 증가시킵니다. 반면, 주로 심부전 환자에게 저칼륨혈증도 위험합니다. 원위 네프론 흐름이 증가하면 칼륨 손실이 증가합니다. CREDENCE 시험의 사후 분석에서는 고칼륨혈증이나 칼륨 결합 개시의 발생률이 더 낮은 것으로 나타났습니다[20]. Fillipatos 등의 검토에 따르면 일부 연구에서는 칼륨 농도의 매우 작은 증가가 보고되었으나 큰 변화는 발견되지 않았습니다[21].

SGLT2 억제제는 적혈구용적률을 증가시키며, 이 효과는 용량에 따라 약간씩 달라집니다[30]. 앞서 언급한 바와 같이 이는 부분적으로 혈장량의 감소에 기인할 수 있습니다. 그러나 EMPA-REG 연구 분석에서는 망상적혈구의 일시적인 증가도 관찰되었는데, 이는 적혈구 생산의 증가를 암시한다[91]. 엠파글리플로진을 사용한 또 다른 연구에서도 적혈구 생산 증가가 발견되었습니다. 트랜스페린은 증가한 반면 페리틴, 총 철분 및 트랜스페린 포화도는 감소했습니다. 에리스로포이에틴이 증가하는 경향이 있었습니다[92].

뼈 대사 변화의 증거는 다소 상충됩니다. 일부 소규모 연구에서는 뼈 형성이나 흡수 매개변수의 변화를 발견하지 못했습니다[39,93]. 반면, 건강한 지원자의 경우 카나글리플로진은 교차 연구에서 인산염, 섬유아세포 성장 인자 23(FGF{3}}) 및 파라토르몬(PTH)을 증가시키고 1,{5}}OH 비타민 D를 감소시켰습니다. dapagliflozin 치료 후에도 매우 유사한 결과가 입증되었습니다 [22,24]. IMPROVE 시험의 사후 분석에서 dapagliflozin은 혈청 인산염, PTH 및 FGF- 23를 증가시켰으며 1,{10}}OH 비타민 D를 감소시키는 경향을 보였으나 추정 사구체 여과율의 변화와는 아무런 상관관계가 없었습니다. (eGFR) 및 알부민뇨증 [24].

위에서 언급한 바와 같이 실험실 매개변수의 일부 변화는 더 나은 결과와 관련이 있었고 일부는 합병증의 위험이 증가했습니다. 그러나 환자 개개인마다 혼합되어 있을 수 있으므로 이것만으로 결과를 예측하기는 어렵습니다.

7. 신장 보호

SGLT 2는 신장에서 발견되므로 첫 번째로 긍정적인 장기 효과가 신장에서 발견되어야 합니다. 실제로 혈역학, 사구체 및 세뇨관 간질 메커니즘은 함께 작동하며 모두 유익한 효과에 기여하며, 사구체 여과의 악화가 느려지고 [94], 알부민뇨 감소와 함께 임상 연구에서 신장 생존율이 향상되는 것으로 나타났습니다 [3, 95]. 당뇨병이 없는 환자도 신장 기능이 저하된 환자와 동일한 정도로 혜택을 받았습니다[96]. 이 효과는 상당히 낮은 기준선 사구체 여과에 의해 약화되지 않았으며 CKD 4등급 환자의 이점은 DAPA-CKD의 다른 환자와 일치했습니다[97]. EMPA-REG 결과에 대한 사후 분석에서는 KDIGO 위험 범주 전반에 걸쳐 신장 결과가 지속적으로 감소하는 것으로 나타났습니다[98].

심부전이 있는 비당뇨병 환자도 16개월의 치료 기간 동안 신장 결과가 더 적게 나타났습니다[9].

사구체 보호는 더 나은 결과를 얻는 주요 경로입니다. 낮은 전신 혈압과 과잉여과의 감소는 이미 언급되었습니다. 그러나 사구체 여과율의 감소는 치료 초기에 나타나며, 이는 아마도 정상적인 사구체 여과율을 가진 개인에게는 나타나지 않으며[99] 지속되지 않습니다. 중등도의 신장애에서는 치료 초기에 사구체 여과가 감소되었으나 치료 24주 후 약물을 중단하면 회복되는 것으로 나타났다[100]. DECLARE-TIMI 연구에서는 감소 폭이 1년 후에 더 컸고, 2년 후에도 동일했으며, 3~4년 후에는 대조군에 비해 감소폭이 낮아[3] 다파글리플로진 치료 후 신기능 보존이 더 좋은 것으로 나타났다. CREDENCE 연구에서는 카나글리플로진에서도 유사한 결과가 발견되었습니다. 이 효과는 낮은 GFR 그룹에서도 유지되었습니다 [101,102].

알부민뇨가 시작된 환자에서 알부민/크레아티닌 비율의 감소는 현저하며 사구체 여과의 감소와는 달리 일반적으로 지속됩니다[96,103]. 프로 단백뇨/알부민뇨는 대리 지표이며, 그 감소는 어려운 결과를 대체할 수 없습니다. 그러나 CREDENCE 연구에서는 카나글리플로진으로 인한 알부민뇨 감소가 독립적으로 다음과 같은 위험을 낮추는 것으로 나타났습니다.일차 신장 결과, 주요 심혈관 사건, 심부전 또는 심혈관 사망으로 인한 입원. 26주 후 잔여 알부민뇨는 신장 및 심혈관 질환에 대한 독립적인 위험 인자였습니다[101]. 비당뇨병 환자의 경우, 당뇨병 환자에 비해 알부민뇨 감소가 감소하지만 결과에 미치는 영향은 비슷합니다[104].

근위세뇨관에서 나트륨 흡수가 감소하면 치밀황반으로의 나트륨 전달이 증가합니다. 그런 다음 세뇨관사구체 피드백은 구심성 세동맥 혈관 긴장도를 증가시키고 사구체 여과를 감소시켜 알부민뇨 및 사구체 손상을 유발하는 과다여과를 없애는데, 이는 당뇨병 1형(T1D) 환자에서도 발견됩니다[105]. 그러나 제2형 당뇨병 환자에서는 사구체 전 혈관 확장보다는 사구체 후 혈관 확장이 발견되었습니다[106].

관형 세포는 SGLT2 억제 하에서도 보호됩니다. Gilbert는 편집자에게 보낸 편지에서[107] 이에 대한 기본 메커니즘을 제안했습니다. 근위 세뇨관에서 나트륨과 포도당 재흡수는 에너지와 산소를 소모합니다. 이 수송이 차단되면 작업량과 산소 요구량이 감소하여 세뇨관간질 손상이 감소합니다. 그러나 인간을 대상으로 한 연구에서는 피질 또는 수질 산소 공급에 차이가 발견되지 않았습니다. 근위부 나트륨 재흡수는 감소했으나 레닌과 알도스테론의 증가로 인해 1개월 후에 회복되었습니다.

실험에서, 엠파글리플로진을 사용한 약물 투여 후에 자가포식의 회복에 의한 족세포 보호가 발견되었습니다[108]. 자가포식은 자가 분해와 손상된 세포 소기관 및 단백질의 재구성을 포함하는 세포 재활용 과정입니다. 이 과정은 족세포에 필수적입니다[109]. 다파글리플로진은 혈관간 확장, 세뇨관간질 섬유증 신장 콜라겐 및 피브로넥틴 축적을 감소시켰습니다. 이는 또한 쥐의 스트렙토조토신 유발 당뇨병에서 저산소증에 대한 관상 세포의 반응을 조절합니다[110].

SGLT2 억제는 메갈린의 O-결합 N-아세틸글루코사민-아실화를 감소시켜 내재화를 가속화합니다. 이는 근위 세뇨관 세포의 단백질 과부하, 미토콘드리아 형태적 이상, 신장 산화 스트레스 및 세뇨관간질 섬유증을 개선했습니다[111]. 세뇨관에서 SGLT2 억제는 세뇨관 세포의 세포사멸과 지질 방울 침착을 감소시켰습니다.

신장에는 추가적인 조직 및 세포 효과가 있습니다. Li et al. 당뇨병 쥐의 근위 세뇨관 세포에서 미토콘드리아 데아세틸라제 시르투인 3의 가용성이 감소한 것으로 나타났습니다. 이는 비정상적인 포도당 대사와 인접한 혈관의 내피-간엽 전이를 증가시켜 간질성 섬유증의 양을 증가시킵니다. 인슐린이 아닌 엠파글리플로진은 이러한 변화를 회복하는 동시에 사구체 손상을 개선할 수 있었습니다.

요약하면, SGLT2 치료는 여러 메커니즘을 통해 신장 기능 및 구조적 매개 변수를 개선하며 이는 실험과 인간 모두에서 확인되었습니다. 주로 과잉여과 및 관형 단백질 과부하의 감소와 같은 기능적 변화가 빠르게 발생하며 단기 결과의 근본 원인이 될 수 있습니다. 구조적 개선은 미래에 인간에게 장기적인 영향을 미칠 것으로 기대됩니다.

8. 심장 및 심혈관 보호

글리플로진 치료는 더 많은 임상시험에서 입증되고 메타분석에서 확인된 바와 같이 당뇨병 환자의 심부전 위험을 감소시켰습니다[114]. 박출률이 감소된 심부전 환자도 수많은 연구에서 나타난 바와 같이 치료로 이익을 얻었습니다. 당뇨병 환자에 대한 EMPA-HEART[115], 당뇨병 환자 및 비당뇨병 집단에 대한 Define-HF[116] 또는 DAPA-HF [4,117]. 이 결과는 등록소의 실제 환자에 대한 대규모 연구에서 일관되게 나타났습니다[6]. DAPA-HF 결과에서는 노년층에서도 양호한 결과가 유지되는 것으로 나타났다[118]. 엠파글리플로진은 악화 위험을 감소시켰을 뿐만 아니라 심폐능력 향상과도 관련이 있었습니다[119]. EMPA-HEART 연구에서 체표면적에 따른 좌심실 질량이 크게 감소했습니다[115]. 그러나 당뇨병 및 박출률 감소 심부전(HFrEF) 환자를 모집한 REFORM 시험에서는 좌심실의 유의미한 리모델링을 볼 수 없었습니다. 그러나 해당 연구에는 환자가 56명에 불과했고 이들 중 대부분이 뉴욕 심장 협회(NYHA) 클래스 I~II를 갖고 있었기 때문에 이는 아마도 힘이 부족한 연구였을 것입니다. 반대로, ATRU-4 연구에서는 HFrEF NYHA 클래스 II-III의 비당뇨병 환자를 모집했습니다. 6개월 간의 추적 관찰 끝에 그들은 상당한 심장 리모델링을 입증할 수 있었습니다. 수축기말 및 확장기말 부피가 감소하고, 세포내 기질과 심외막 지방 조직의 양이 감소하고, 동맥 경화가 감소했습니다[120]. 삶의 질 향상뿐만 아니라 주목할만한 임상적 이점도 입증되었습니다[121]. 244명의 환자를 대상으로 12주 동안 다파글리플로진을 투여한 연구에서 평균 혈압과 함께 박출량 심박출량, 혈관 강직이 감소했습니다. 전신 변화는 신장 혈류역학적 변화와 상관관계가 없었습니다. [122]

단일 연구에서는 박출률이 감소된 심부전 환자에서 N-말단 나트륨 이뇨 프로펩타이드 유형 B(NT proBNP)에 변화가 없다고 보고했습니다[116]. 그러나 급성 심부전에서는 임상적 평가변수가 개선되었다[123]. 1년과 6년 후 CANVAS 프로그램 참가자를 분석한 결과, 카나글리플로진을 투여하지 않은 환자에 비해 카나글리플로진을 투여한 환자에서 NT-BNP가 일관되게 감소한 것으로 나타났습니다[124]. EMPEROR-REDUCED 연구에서는 또한 당뇨병이 없는 개인의 심장 및 신장 부작용이 감소하는 것으로 나타났습니다[9]. empagliflozin을 사용한 소규모 연구에서 수축기 기능보다는 확장기 기능이 개선되었습니다[125]. 그러나 동일한 약물을 사용한 또 다른 연구에서도 HFrEF 환자의 치료 6개월 후 수축기 기능이 개선되고 좌심실 질량이 감소한 것으로 나타났습니다[126]. 엠파글리플로진은 심장의 세포외 부피를 감소시켜 활성 조직의 부피를 향상시킵니다[127]. dapagliflozin을 사용한 12주간의 치료도 폐액량을 감소시켰습니다[128]. 그러나 empagliflozin 투여 13주 후에도 심근혈류량은 개선되지 않았다[129].

이러한 효과의 기본 메커니즘은 완전히 탐구되지 않았습니다. 감소된 에너지 요구량과 개선된 미토콘드리아 대사 및 케톤체 활용이 아마도 이에 대한 가장 그럴듯한 설명일 것입니다[130,131]. 다파글리플로진은 또한 동물 실험에서 허혈-재관류 손상을 예방하는 것으로 나타났습니다[132]. Luseogliflozin은 심낭 지방과 근육량을 감소시킵니다 [133]. 결론적으로, SGLT2 억제제는 심장의 기능적, 구조적 특성과 에너지 요구량 및 활용도를 향상시킵니다. 구조적 변화 외에도 다른 모든 변화는 단기적으로 유익할 수 있으며 단기적인 심혈관 혜택을 설명할 수 있습니다.

9. 간 지방증

간 효소 농도의 개선은 연구에서 자주 발견됩니다. 최근 메타 분석에 따르면 글리플로진은 ALT(알라닌 아미노트랜스퍼라제) 및 GGT(감마-글루타밀 트랜스퍼라제) 농도를 감소시키고 간 지방 함량을 감소시킵니다[134]. 다른 메타분석에서도 결과는 비슷했지만, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)도 현저히 낮았습니다[135]. 이 효과는 아마도 체중 감량에만 의존하지 않을 것입니다 [135]. 인도의 소규모 연구에서는 empagliflozin을 20주간 투여한 후 자기공명영상에서 간 지방이 감소한 것으로 나타났으며[136], 유럽 인구에서도 유사한 효과가 나타났습니다[137]. 그러나 간 조직학을 포함하는 임상 연구는 없습니다. 따라서 간 구조의 변화는 직접적으로 문서화되지 않습니다.

실험 데이터에서 더 많은 증거가 있습니다. 엠파글리플로진은 메트포르민과 유사하게 간 지방증을 감소시키고 T2D의 쥐 모델에서 간 전사체를 변화시키는 것으로 밝혀졌습니다[138]. 비알코올성 지방간염(NASH)도 개선되었으나 설치류 실험에서 메트포르민에 비해 상대적으로 개선되었습니다[139]. 유전성 고중성지방혈증 쥐의 비비만 전당뇨병 모델과 엠파글리플로진 치료가 또 다른 실험에 사용되었습니다. 헤파토카인 섬유아세포 성장 인자 21(FGF21)과 페투인-A는 치료 후 대조군과 고중성지방혈증 쥐에서 감소했습니다. 간 글리코겐도 크게 감소했습니다 [140]. 비알코올성 지방간 질환(NASH가 가장 심각한 단계)은 심혈관 결과의 위험 요소이므로[141], 간 기능 및 구조의 개선은 SGLT2 억제 후 개선된 결과로 이어질 수 있습니다.

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