신장 손상에 대한 줄기/전구 세포 치료의 전략
Mar 22, 2022
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PART IV: 신장의 줄기/전구세포: 특성, 귀소, 조정 및 유지
Jiewu Huang, Yaozhong Kong, Chao Xie, Lili Zhou
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전처리
후에신장부상, BMSC, EPC, HSC 및신장줄기/전구 세포는 손상된 부위로 이동하지만 국소 미세 환경은 허혈, 염증, 산소 및 영양 결핍, 산화 스트레스의 상향 조절 및 면역 거부로 인해 세포 사멸을 유발할 수도 있습니다. 연구에 따르면 CKD에서 EPC와 BMSC의 기능이 크게 손상되었습니다[{0}}]. 의심할 여지 없이, 줄기/전구 세포의 효능은 주로 손상된 부위로 이동하는 능력과 생존 시간에 달려 있습니다. 줄기세포 귀환과 생존을 향상시키는 전략이 필요한 것 같습니다.
줄기 세포 전처리는 우리에게 유망한 방법입니다. 이러한 전략에는 사이토카인 또는 화합물과의 배양 또는 동시 주입, 저산소 자극 및 유전자 변형이 포함됩니다[203]. 저산소 또는 초음파 전처리, TGF- 1 또는 IGF{3}}와의 배양, 에리트로포이에틴과의 동시 주입은 BMSC에서 CXCR4의 발현을 증가시켜 BMSC 귀환을 더욱 촉진할 수 있습니다.신장CXCR4/SDF-1 축[128,168, 204-210]을 통해 Leflunomide는 또한 말초혈액에서 BMSC, HSC 및 EPC의 동원을 증가시키고 이들의 이동을 촉진합니다.다쳐서신장[211]. 저산소증 사전 조절은 BMSC에서 CXCR7의 발현을 상향 조절하고[212], BMSC 화학-택시를 개선할 뿐만 아니라 VEGF, IGF-1, HGF, FGF 및 안지오포이에틴과 같은 치료용 가용성 인자의 분비를 향상시킵니다. 손상된 부위의 세포 생존력을 증가시킵니다[128,159,213]. sevoflurane으로 전처리하면 세포 사멸을 최소화하고 미토콘드리아 막 전위의 손실을 회복하여 BMSC 생존에 보호 효과를 줄 수 있습니다 [214]. Erythropoietin은 BMSC의 증식 및 신장 보호 기능을 향상시킬 뿐만 아니라 [215,216]신장EPC의 동원 및 모집을 강화함으로써 [217,218]. 스타틴 전처리는 산화 스트레스를 개선하고 손상된 신장의 염증 반응을 억제하며 이식된 BMSC의 생존을 증가시키고[219], 또한 EPC 모집을 증가시키고 세포자멸사를 감소시킨다[220]. BMSC를 멜라토닌으로 전처리하면 손상된 신장으로 이동한 후 생존이 향상됩니다[221, 222]. pioglitazone의 투여는 세포질 세망 스트레스와 미토콘드리아 융합을 감소시켜 MSC와 EPC의 기능을 향상시킬 수 있습니다[223-226]. 제2형 당뇨병에 대한 인크레틴 기반 치료제[227]인 디펩티딜 펩티다제-4 억제제 시타글립틴으로 전처리하면 혈장 SDF{13}} 농도를 증가시켜 EPC 동원을 향상시킬 수 있으며, 이는 아마도 효과적인 전략일 수 있습니다. 당뇨병성 신증 치료[228].
유전자 변형은 또한 줄기 세포가 신장으로 귀환하는 것을 향상시키기 위한 사전 조건화의 유용한 방법입니다. 렌티바이러스 감염에 의해 구성된 CXCR{0}}과발현 BMSC는 신장에 집중하는 더 강력한 능력과 HGF, BMP{1}} 및 항염증성 사이토카인 IL-10을 생성하는 측분비 작용을 강화합니다. [229 ]. 렌티바이러스 감염을 통한 칼리크레인 변형 BMSC는 또한 신장 손상에 대해 더 강력한 항산화, 항세포자멸사, 항염증 및 혈관신생 효과를 나타냅니다[230]. MiR-let7c-과발현 BMSC는 EV를 통해 손상된 신장에 더 많은 miR-let7c를 전달할 수 있으며, 섬유증 관련 유전자 및 신장 섬유증의 발현을 더욱 감소시킨다[231]. MiR{17}}과발현 BMDC는 CXCR4/SDF{19}} 축[232]을 조절하여 부상 부위로 이동하는 능력이 향상되었습니다.
줄기세포/전구세포에서 분비되는 생리활성 분자의 응용
위에서 설명한 바와 같이, 많은 연구에서 줄기/전구 세포에서 분비되는 생체 활성 분자도 신장 기능 회복에 중요한 역할을 한다는 것을 나타냅니다. 그들의 적용은 줄기/전구 세포가 손상된 미세 환경을 직접 탐색하는 것을 방지하고 보다 쉬운 생산 및 저장 과정을 포함하여 임상 적용에서 여러 이점을 가질 수 있습니다[233]. CKD에서 줄기세포의 기능이 손상되고 동종 줄기세포가 거부될 수 있으므로 줄기세포에서 분비되는 생리활성 분자를 사용하는 것은 이러한 문제를 극복하기 위한 잠재적인 전략입니다. 이론적으로 무세포 치료법은 줄기세포를 직접 전달하는 방법에 비해 안전성이 뛰어납니다. BMSC 유래 조건 배지는 손상된 신장 조직의 재생을 촉진하고 신장 염증 및 섬유증을 감소시키며 편측성 요관 폐쇄(UUO), 5/6 신장 절제술 및 당뇨병성 신장병 모델에서 미세혈관 구조를 복원합니다[48,{9} }]. 신장의 회복에 대한 BMSC의 EV의 효과는 BMSC의 투여와 유사하므로 EV의 적용은 또한 우리를 위한 잠재적인 전략입니다. 연구에 따르면 동종 신장 상주 MSC 유래 EV는 IRI 및 UUO 모델에서 세포자멸사를 감소시키고, 세뇨관 증식 및 세뇨관 형성을 향상시키며, 염증 세포 침윤을 감소시킬 수 있습니다[170, 237]. 또한 자가 및 동종 BMSC 유래 EV는 IRI, 약물 유발 신병증, UUO 및 부분적 신절제 모델에서 신장 기능을 개선할 수 있습니다[169,177,178,{20}}].
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생체재료
줄기/전구 세포의 이동을 개선하고 기능을 강화하며 유리한 미세 환경을 제공할 수 있는 생체 재료도 고려해야 합니다[242]. 상술한 바와 같이, 줄기세포에서 분비되는 생리활성 분자는 신기능 회복에 많은 이점을 나타내지만, 생체 내에서는 불안정하고 빠르게 분해된다. 특정 혈액 농도를 유지하려면 다중 투여 프로토콜이 필요합니다. 생체 활성 인자의 통제된 재방출을 보장하는 하이드로겔과 같은 바이오 물질은 이 문제를 해결할 수 있습니다[243]. EV는 또한 순환계에 주입된 후 세망내피계에 의해 신체에서 빠르게 제거되기 때문에 빈번한 투여가 필요합니다[244]. 생체 재료를 사용한 사전 컨디셔닝은 빠른 제거를 극복하기 위한 유망한 전략입니다. 생체 재료 매트릭스에서 EV를 결합하거나 포장하면 투여 후 생체 이용률을 유지할 수 있어 지속 및 제어 방출을 허용하여 치료 효능을 향상시킬 수 있습니다[159]. 하이드로겔, 특히 변형된 하이드로겔은 전기 자동차의 보유 및 안정성을 향상시킬 수 있습니다[245]. 한 연구에 따르면 중규모 나노입자는 캡슐화된 화물에 의존하지 않는 DNA와 같은 작은 분자와 큰 생체분자를 포장할 수 있으며 면역 반응, 간 또는 신장 손상과 같은 부작용 없이 26-배 신장 선택성을 나타낼 수 있음을 보여줍니다. [246]. 생체 재료를 사용한 사전 조건화는 또한 줄기 세포 생존, 생착 및 귀환을 향상시킬 수 있습니다. 하이드로겔과 같은 주사 가능한 생체 재료는 이식 후 줄기 세포의 보유를 증가시킬 수 있습니다[242]. Arg-Gly-Asp로 변형된 알지네이트 하이드로겔에 포획된 MSC 스페로이드는 이식 후 VEGF 분비뿐만 아니라 감소된 세포자멸사 및 증가된 생존을 나타냅니다. 또한 손상된 부위로 향하는 줄기/전구 세포의 운명은 주로 지역 미세 환경에 달려 있습니다. 생체 재료는 생체 내 이식된 줄기/전구 세포를 위한 줄기 세포 틈새와 같은 미세 환경을 제공할 수 있습니다[159]. 콜라겐 기질의 느린 방출과 함께 생존을 위한 펩타이드의 전처리는 허혈성 손상 후 BMDC의 생존을 향상시킬 수 있습니다[248]. 합성 틈새 시장인 다공성 알지네이트 크리오겔은 MSC의 측분비 효과를 향상시킬 수 있습니다[249]. 더욱이, 생체모방 거대다공성 폴리에틸렌 글리콜 하이드로겔의 사용은 HSC의 자연 미세환경을 모방함으로써 시험관내 이식 전에 HSC의 증식을 유의하게 촉진하는 효과적인 방법이다[250].
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생명 공학 방법
생명공학은 미래에 손상된 신장을 대체하기 위한 잠재적인 전략이 될 수 있습니다. Kitamuraet al. S3 분절의 신장 줄기/전구 세포가 시험관 내에서 3차원 네프론과 같은 구조를 재구성할 수 있음을 발견했습니다[72]. 또한, ESC 또는 유도 만능 줄기 세포(iPSC)의 신장 전구 세포에 의해 인간 신장 오르가노이드 형성을 유도하는 세 가지 주요 프로토콜이 있습니다[251]. 배아 신장 전구체 세포 집단의 분석에서 영감을 받은 Taguchi et al.에 의해 제안된 첫 번째 프로토콜은 ESC 또는 iPSC에 의해 신장 전구 세포 기반 신장 오르가노이드를 구성합니다[252]. Taguchi 프로토콜은 ESC 또는 iPSC를 신장 전구 세포로 유도하여 신장 세뇨관 및 사구체 유사 구조를 생성하고 이식 후 효율적으로 혈관을 형성합니다[253]. Takasato 프로토콜이라고 하는 두 번째 프로토콜은 신장 전구 세포의 2차원 유도를 사용한 다음 3차원 배양을 사용하여 네프론을 포함하는 신장 오르가노이드를 생성하고, 덕트를 수집하고 간질과 내피 세포를 채택합니다. ESC 또는 iPSC. 신장 오르가노이드는 덱스트란[{12}}]에 대한 흡수 능력을 나타냅니다. 세 번째 프로토콜인 Morizane 프로토콜은 Takasato 프로토콜과 마찬가지로 2차원 및 3차원 단계로 구분되지만 상피 네프론 유사 구조를 포함하는 오르가노이드를 구성하는 데 시간이 덜 필요합니다[257].ESC/iPSC 유래 기능성 신장 환자 자신의 세포에서 유래할 수 있는 오르가노이드는 미래에 신장 대체 요법에 대한 큰 잠재력을 제시합니다[258]. 그럼에도 불구하고, 오르가노이드의 확장성 및 혈관화를 개선하기 위한 전략을 포함하여 인간에게 신장 오르가노이드를 적용하기 전에 극복해야 할 많은 과제가 있습니다. 더욱이, 신장 오르가노이드의 세포는 성인 신장의 세포보다 훨씬 더 미성숙하고 오르가노이드 내에 표적을 벗어난 비신장 세포가 있다는 것이 밝혀졌습니다[251].
탈세포화된 세포외 기질(ECM) 스캐폴드의 적용은 자연 조직을 모방한 3D 환경을 제공합니다. 젤, 패치, 섹션, 블록 및 코팅을 포함하는 형태는 또한 미래에 재생 의학 및 생명공학에서 중요한 역할을 할 것입니다. 마커, 그러나 천연 신장 구조 및 세포외 기질 단백질만이 천연 신장 조직과 유사한 틈새를 만들고, 줄기/전구 세포의 모집을 촉진하고, 신생혈관을 강화하고, 신장 기능의 회복을 촉진합니다. [259,260] 돼지의 dECM 스캐폴드, 본래의 신장 구조, 세포외 구성요소 및 온전한 혈관계 네트워크를 보존하는 것은 치료를 대체하기 위한 신장 결핍으로 인해 신장 생명공학을 위한 유망한 플랫폼일 수 있습니다[261]. 돼지의 SDS 처리된 ECM 스캐폴드는 1차 인간 신장 세포에 대한 세포 독성을 나타내지 않으며 돼지 세포 물질의 철저한 제거에 의해 면역 반응성이 저하되었습니다[262]. 연구에 따르면 돼지 dECM 스캐폴드를 돼지 신장에 이식한 후 스캐폴드는 쉽게 재관류되고 혈압을 유지할 수 있으며 혈액 유출 없이 연구 기간 동안 견딜 수 있습니다. 그러나 염증 세포와 완전한 혈전증도 관찰될 수 있습니다[263]. 한 연구에서 연구원들은 시험관 내에서 재세포화 및 오르가노이드 구성을 유도하기 위해 쥐의 신장의 dECM 지지체에 쥐의 배아줄기세포를 심고 이를 비절제된 쥐에 이식했습니다. . 결과는 이러한 재세포화된 스캐폴드가 쉽게 재관류되고 혈압을 견딜 수 있으며 약 2주 동안 혈액 누출 없이 소변을 생성한다는 것을 보여줍니다[264]. 기능적 전체 기관의 재생은 아직 이루어지지 않았고 여전히 극복해야 할 많은 장애물이 있지만, 줄기/전구 세포와 ECM 지지체의 조합은 언젠가 이러한 문제를 극복하고 재생 의학의 발전을 이룰 수 있기를 희망합니다[265].
시스탄체란 무엇인가
