시누클레인 원섬유 다형성에 대한 구조적 및 기능적 통찰 3부
May 20, 2024
4.3. - 인간 Synucleinopathy 샘플의 Syn 균주
재조합 균주에서 관찰된 구조적 및 기능적 차이는 시핵병증 환자 샘플에서 직접 원섬유를 식별하고 특성화하여 검증할 수 있습니다.
재조합 균주는 유전적 수준에서 재조합된 미생물 종을 의미합니다. 이 분야에서 엄청난 발전이 이루어졌고 우리에게는 많은 기회가 주어졌습니다. 동시에 과학자들은 재조합 균주가 인간과 환경에 미치는 영향을 지속적으로 연구하고 있습니다. 최근 몇 년간의 연구 결과에 따르면 재조합 균주는 인간의 기억에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.
연구에 따르면 재조합 균주는 장내 미생물의 대사 활동을 개선하고 장내 유익균을 증가시켜 인간의 인지 능력과 기억력에 영향을 미칠 수 있는 것으로 나타났습니다. 이러한 장-뇌 축의 통신 메커니즘을 "장-뇌 상호 작용"이라고 합니다.
구체적으로, 재조합 균주는 장내 유익균을 증가시켜 혈액뇌관문의 복구를 촉진하여 뇌의 정상적인 기능을 촉진할 수 있습니다. 또한, 재조합 균주는 장기 기억과 학습에 중요한 도파민과 신경펩타이드의 방출을 증가시킬 수 있었습니다.
따라서 과학자들은 사람들이 요구르트, 커피, 통곡물 식품과 같이 프로바이오틱스와 프리바이오틱스가 풍부한 음식을 더 많이 섭취해야 한다고 제안합니다. 또한 사람들은 일부 특정 재조합 균주를 섭취하여 장내 프로바이오틱스를 보충할 수 있으며 이를 통해 장-뇌 상호 작용 효과를 더욱 촉진할 수 있습니다.
요약하면, 재조합 균주와 기억 사이에는 긍정적인 관계가 있습니다. 사람들은 장과 뇌 사이의 의사소통을 촉진하여 기억력과 인지 능력을 향상시키기 위한 몇 가지 효과적인 조치를 취해야 합니다. 기억력 향상이 필요하다고 볼 수 있는데, Cistanche Deserticola는 아세틸콜린 수치와 성장인자 수치를 높이는 등 신경전달물질의 균형도 조절할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 이 물질은 기억과 학습에 매우 중요합니다. 또한 Cistanche Deserticola는 혈류를 개선하고 산소 전달을 촉진하여 뇌에 충분한 영양분과 에너지를 공급하여 뇌 활력과 지구력을 향상시킬 수 있습니다.
뇌 유래 계통의 첫 번째 증거는 Prusineret al.의 정액 연구에서 나왔습니다. [270] 이는 MSA의 뇌 추출물이 형질전환 쥐와 세포에 전염되어 풍부한 -Syn 병리를 초래한다는 것을 입증했습니다[270]. 대조적으로, 이는 PD의 뇌 추출물을 사용하여 관찰되지 않았으며, 이는 PD 유래 균주가 MSA와 다를 수 있음을 시사합니다[270].
그러면 -Syn이 MSA나 PD에서 다른 형식을 채택하게 되는 이유는 무엇입니까? 시험관 내에서 다양한 용액 조건(예: 염의 존재 또는 부재)은 서로 다른 구조적 및 기능적 특성을 가진 원섬유를 생성합니다[29]. 마찬가지로 -Syn은 생체 내에서도 여러 미세 환경에 노출되어 응집에 영향을 줍니다[271].
PD의 도파민성 뉴런과 MSA에서 영향을 받은 희소돌기아교세포는 서로 다른 세포 계통에 속하며 뚜렷한 세포 환경을 가지고 있습니다. Lee와 동료들은 두 세포주의 뚜렷한 세포내 환경이 MSA와 PD에서 균주 형성을 전달한다는 것을 입증했습니다[34]. -병에 걸린 뇌의 희돌기교세포(GCI- -Syn)의 GCI와 뉴런의 LB(LB{4}}Syn)에서 파생된 Syn 원섬유는 크게 다르며 뚜렷한 파종 능력을 나타냅니다[34].
GCI{0}}Syn 균주는 LB- -Syn에 비해 Synaggregation 시딩에 매우 효과적이므로 MSA의 공격성에 기여합니다[34]. -Syn 응집체는 뇌척수액(CSF) 및 PD 환자의 혈장과 같은 생물학적 체액에서도 검출되었습니다[272,273]. -Syn 응집은 실제 질병 증상이 나타나기 몇 년 전에 시작되므로 초기 단계에서 이러한 응집을 감지하면 이러한 유체에서 특정 균주를 식별하고 특성화할 수 있습니다.
이러한 맥락에서, 단백질 오류접힘 순환 증폭(PMCA) 기술을 사용하여 PD 및 MSA 환자의 뇌 추출물로부터 -Syn 집합체를 증폭시키는 방법이 최근 개발되었습니다. 이 기술은 PCR에 의한 DNA 증폭과 같이 시험관 내에서 잘못 접힌 단백질의 증폭을 포함합니다[274]. 이는 배양과 초음파 처리의 교대 주기로 구성되어 아밀로이드 복제가 발생합니다.
첫째, 미량의 아밀로이드를 과량의 천연 단백질과 함께 배양하여 폴리머 성장을 유도합니다. 그런 다음 샘플 혼합물을 초음파 처리하여 원섬유를 분해하여 여러 개의 핵을 생성합니다.
새로 형성된 각각의 핵은 다음 주기에서 씨앗 역할을 하며 원섬유의 성장을 더욱 유도합니다. 이렇게 하면 각 주기 후에 시드 수가 기하급수적으로 증가하고 처음에 존재하는 미량의 잘못 접힌 응집체를 감지할 수 있습니다[274]. Soto와 동료들은 PMCA를 사용하여 PD 및 MSA로 진단된 환자의 CSF에서 -Syn 집합체를 증폭시켰습니다[52].
그들은 PD 및 MSA 유래 원섬유가 서로 다른 생물물리학적 및 생화학적 특성을 나타내며 -Syn의 뚜렷한 구조적 계통에 해당한다는 것을 발견했습니다[52]. PD 및 MSA 뇌 균질액에서 증폭된 -Syn 집합체도 인간 도파민 신경세포에서 다양한 독성 및 신경변성을 나타내는 것으로 나타났으며, 이는 다양한 -Syn 계통으로 인해 PD 및 MSA 환자에서 관찰된 다양한 질병 심각도를 반영합니다.
이러한 발견은 뇌에 존재하는 -Syn 계통의 유형에 따라 시누클레인병증을 구별할 수 있음을 결론적으로 시사합니다. 그러나 동일한 질병에서 환자 간 이질성이 관찰되면 응집체를 검출하는 복잡성이 발생합니다. PD환자의 뇌 추출물에서 증폭된 -Syn 집합체의 이러한 이질성은 MSA 뇌 추출물에서보다 더 큽니다[276].
Strohakeret al. PD와 MSA에서 유래된 원섬유는 Soto와 동료가 보고한 결과와 달리[276] 뚜렷한 구조적 특성을 나타내지 않는다고 보고했습니다[52].
대조적인 관찰의 가능한 이유는 두 그룹이 사용하는 PMCA 프로토콜의 차이일 수 있습니다[277]. 또한, Strohaker et al. Soto의 그룹 [52,276]보다 훨씬 작은 샘플 크기를 사용했습니다. 환자의 유전적 배경, 선택된 환자의 연령, 다양한 환자의 -Syn 응집체 부하, 추출물 내 다른 구성 요소의 존재, 추출이 수행된 뇌 영역과 같은 다른 요인도 영향을 미칠 수 있습니다. 이러한 차이에 대한 책임이 있습니다 [276].
AD 병리학 분야에도 유사한 모순이 존재합니다. 뇌 유래 타우 샘플에 대한 최근 연구 결과는 타우 원섬유 형태의 환자 간 이질성이 동일한 질병인 AD 내에 존재함을 시사했습니다[278]. 그러나 Goedert와 동료들은 지금까지 분석된 모든 AD 사례에서 동일한 유형의 타우 구조를 관찰했으며, 이는 단일 질병(예: AD 또는 픽병)의 타우 원섬유가 공통 구조적 접힘을 채택함을 시사합니다[218,219].
타우병증에서 이러한 구조적 특이성을 유발하는 이유와 요인은 불분명하지만 타우의 여러 동형, PTM, 다른 단백질 분자와의 상호 작용, 보조 인자 등에 의한 것일 수 있습니다.
최근 Scheres와 Godert는 필라멘트의 주름을 기반으로 다양한 타우병증의 타우피브릴을 계층적으로 분류했습니다[279]. Synucleinopathy 샘플에서 분리된 -Syn 원섬유에 대해 유사한 분류가 존재하는지 여부는 아직 결정되지 않았습니다. 최근 Schweighauser 등은 Cryo-EM을 이용하여 인간 뇌에서 유래된 α-Synder의 구조를 풀기 위해 많은 노력을 기울여 왔다[280].
그룹은 DLB 환자의 뇌에서 나온 α-Syn 필라멘트가 MSA 환자의 뇌에서 파생된 것보다 비틀리지 않고 얇다는 것을 발견했는데[280], 이는 이전 연구 결과[3]와 일치합니다. DLB에서 파생된 원섬유에 비틀림이 없기 때문에 cryo-EM에 의한 3D 구조 결정이 불가능했으며 MSA와 DLB 환자에서 파생된 α-Syn 원섬유의 차이는 2차원 클래스 평균을 기반으로 그려졌습니다[280].
명확한 결론에 도달하기 위해서는 시누클레인병증 환자로부터 유래된 고해상도 구조가 더 필요하지만, 현재 보고서는 -Syn의 뚜렷한 원섬유 유형의 존재에 대한 주장을 확실히 강화합니다.
또한 PD 사례의 -Syn 필라멘트 구조는 아직 사용할 수 없지만 향후 이를 해결하면 질병 메커니즘을 이해하고 시누클레인병증에 대한 치료 접근법을 생성하는 데 크게 도움이 될 수 있습니다.
5. 기존 -Syn Fibril 균주의 고해상도 구조 모델
지금까지 ssNMR, 미세전자회절, EPR, 원편광이색성(CD), 수소/중수소 교환 NMR(HDXNMR) 및 저온-EM과 같은 다양한 생물물리학적 기술이 다양한 분해능에서 -Syn 피브릴의 구조를 결정하는 데 사용되었습니다.
이러한 기술은 원섬유의 분자 수준 다형성의 기초를 마련했습니다. ssNMR을 사용한 원섬유 코어의 시트 구조는 코어의 48개 잔기를 순차적으로 할당하여 형태 A와 형태 B의 두 개의 원섬유를 나타냈습니다[56].
이 연구는 서로 다른 세동 메커니즘으로 인해 형성될 수 있는 두 개의 원섬유 다형체의 존재를 밝혀냈습니다[56]. 마찬가지로, 시험관 내에서 생성된 두 개의 대조되는 원섬유 구조인 '리본'과 '원섬유'는 ssNMR로 분석한 원섬유 구조의 길이, 분포 및 시트 요소 수의 차이를 보여주었습니다[29].
그러나 여러 시도에도 불구하고 -Syn fibril 다형체가 원자 구조에서 어떻게 다른지는 거의 알려지지 않았습니다. 구조적 다형성의 혁명은 -Syn fibril의 구조가 원자 수준 분해능에서 cryo-EM을 사용하여 해결된 후에 나타났습니다. Stahlberg와 그룹은 -Syn 원섬유(잔기 1~121)가 두 개의 동일한 원형 필라멘트로 구성되어 있음을 밝혔습니다[61].
각 원형필라멘트의 시트는 소수성 지퍼 기하학을 통해 구조와 상호 작용하고 안정화됩니다[61]. 특히, 원형필라멘트 경계면에 위치한 잔기 50-57은 가족성 PD 돌연변이(A53T/V/E), H50Q 및 G51D의 사이트이기도 합니다[61]. 이와 관련하여 이러한 돌연변이가 원섬유 구조를 변화시켜 다양한 원섬유 유형을 초래할 수 있다고 예측되었습니다.
전체 길이 -Syn의 구조에 대한 후속 저온-EM 연구에서는 C-말단 잘린 -Syn 원섬유 구조(잔기 1~121)[61]와 비교하여 키랄성과 나선형 비틀림[281]의 차이를 보여주었습니다. 전체 길이(1-140) 구조와 C 말단 절단 원섬유의 이러한 차이는 원섬유 다형성으로 인한 것일 수 있다고 믿어졌습니다.
이들 이론의 직접적인 증거는 -Syn 섬유 다형체의 모델을 기술하기 위해 저온-EM을 사용한 최근의 주요 연구에 의해 얻어졌습니다. Li et al. 공통 프로토필라멘트 커널 구조를 갖지만 서로 다른 프로토필라멘트간 인터페이스를 갖는 두 개의 원섬유 다형체 '막대'와 '트위스터'를 확인했습니다[57]. 트위스터 다형은 정렬된 굽은- -아치모티프를 표시하는 반면, 막대 다형은 다른 그룹에서도 보고된 바와 같이 '그리스어 키' 모티프를 형성하기 위해 일부 추가 잔기를 모집합니다[55,61,281].
막대와 트위스터 형태의 다형의 존재는 동일한 커널 구조의 패킹 차이가 다형성으로 이어질 수 있음을 시사합니다. α-아밀로이드 및 타우와 같은 다른 아밀로이드 단백질에 대해서도 유사한 관찰이 이루어졌으며, 여기서 동일한 커널 구조를 갖지만 다른 패킹 배열을 갖는 원형필라멘트는 다형성 구조를 유도합니다[40,282].
또한, 각각 다형체 2a 및 2b로 명명된 시험관 내에서 생성된 α-Syn 원섬유의 두 가지 새로운 다형체 형태는 이전에 보고된 다형체 1a 및 1b[57,61,281]와 다릅니다. 다형체 1a[61]에서, 원형필라멘트 경계면은 소수성 입체 지퍼 기하학의 형성에 의해 매개되는 반면, 다형체 2a 및 2b에서는 염다리에 의해 매개됩니다[41,61].
다형 1a/1b와 새로운 다형 2a/2b 사이의 구조적 차이를 면밀히 조사한 결과, 다형 1과 2 사이의 원형필라멘트 경계면을 변경하는 -아치 모티프 배열의 추가 차이점이 드러났습니다[41].
이러한 연구는 동일한 전구체 단백질 -Syn이 시험관 내에서 원자 분해능 측면에서 서로 근본적으로 다른 여러 개의 원섬유 다형체로 조립될 수 있다는 가설을 강화합니다. Goedert와 그의 동료들은 최근 알츠하이머병과 픽병에서 유래된 타우 원섬유의 저온 전자 구조를 연구했습니다. 환자의 뇌 [40,218,219].
그들은 두 질병 모두에서 뚜렷한 타우 필라멘트의 주름을 발견했는데, 이는 서로 다른 타우병증에 서로 다른 타우 형태가 존재함을 나타냅니다. 같은 그룹은 MSA로 고통받는 개인의 뇌에서 두 가지 유형의 -Syn 필라멘트, 유형 I과 유형 II를 보고했습니다. 그들은 각 필라멘트가 두 개의 동일하지 않은 원형 필라멘트로 구성되어 있음을 발견했습니다.
원형필라멘트의 밀집된 패킹에 의해 형성된 공동은 아직 결정되지 않은 추가 분자를 둘러싸고 있습니다 [280]. 2D 클래스 평균화에서는 또한 MSA 및 DLB 환자와 다른 원섬유가 나타났으며, 이는 시누클레인병증과 관련된 뚜렷한 순응체가 존재함을 시사합니다.
또한, 환자 유래 원섬유가 시험관 내에서 생성된 원섬유와 어떤 수준의 유사성을 나타내는지 묻는 것도 흥미로울 것입니다. 분자 수준의 특성화 및 뇌 유래 원섬유 샘플과 시험관 내에서 생성된 원섬유 샘플의 비교를 통해 이 두 가지가 구조적으로 다르다는 것이 밝혀졌습니다[276,280]. MSA 유래 필라멘트와 합성 필라멘트의 주요 차이점은 MSA 원섬유의 원형 필라멘트 크기와 패킹입니다.
더욱이 연구자들은 필라멘트의 패킹 및 시트 배열에 영향을 미치는 교반, 염분 농도 등과 같은 합성 섬유소를 생성하고 분리하기 위해 가혹한 조건을 사용합니다[10,283-285]. 결과적으로, 시험관 내 결과를 생체 내 시나리오와 연관시키는 것이 어려워집니다.
반면에, 질병에서 추출된 샘플에서만 미리 형성된 원섬유를 얻을 수 있지만, 그것이 어떻게 유래되었는지, 그리고 어떤 요인이 다양한 뇌 샘플에서 다양한 원섬유의 형성을 지배했는지 이해하지 못할 수도 있습니다. 질병 발병기전을 이해하기 위해 뇌 샘플에서 일시적인 독성종이나 중간체를 분리하는 것은 어렵습니다.
결과적으로, 우리는 원섬유 형성, 경로 및 동역학 분석의 메커니즘을 설명하기 위해 시험관 내 샘플에 의존해야 합니다. 마찬가지로, 우리는 보다 광범위한 지식 기반을 개발하기 위해 뇌 유래 원섬유를 사용하여 동일한 것을 테스트해야 합니다. 전반적으로 -Syn 다형체의 고해상도 구조는 연구자들이 잠재적인 치료 목표를 찾는 데 도움이 될 수 있습니다.
그러나 세포 상태, 돌연변이, PTM, 보조 인자의 존재 등이 -Syn 섬유 구조에 미치는 영향과 다양한 섬유 다형체와 PD에서 관찰되는 임상적 다양성의 연관성을 이해하기 위해서는 철저한 조사가 필요합니다.
6. -Syn 형태의 독특한 원섬유 형태의 가족 돌연변이
-Syn 올리고머화 및 응집은 PD 발병과 관련이 있습니다. 초기 및 후기 발병 PD와 관련된 SNCA 유전자에서 지금까지 7개의 가족성 미스센스 돌연변이가 발견되었습니다[83-90].
이러한 PD 관련 돌연변이 중에서 E46K, H50Q, A53T 및 새로 발견된 A53V 돌연변이는 α-Syn 응집 속도를 가속화하는 반면, A30P, G51D 및 A53E 돌연변이는 시험관 내에서 응집 동역학을 느리게 합니다[91,93,96]. 응집 속도(시험관 내)와 질병 발병 연령(생체 내) 사이의 연관성은 간단하지 않습니다[103].
응집 동역학의 초기 단계에서 형성된 올리고머는 잠재적으로 독성이 있지만[286], A30P만이 더 빠른 올리고머화와 올리고머의 피브릴로의 지연된 전환을 나타냅니다[102]. 반면, G51D는 느린 올리고머화와 느린 원섬유 형성을 나타내지만[287,288] 질병의 초기 발병과 관련이 있습니다.
가족성 돌연변이의 행동이 복잡하기 때문에 질병을 일으키는 통합 메커니즘을 설정하는 것이 어렵습니다. 이전 보고서에서는 -Syn이 생체 내에서 막과 결합할 때 나선형 구조를 채택한다고 제안했습니다[289,290].
-Syn의 N 말단 도메인의 단일 아미노산 변화는 막 결합 능력을 변경하고 더 빠른 응집을 촉진하여 단백질의 세포질 농도를 증가시킬 수 있습니다 [291,292]. 우리 연구실 [92] 및 기타 [110,288,292,293]의 가족형 -Syn 돌연변이의 막 결합 데이터에 따르면 H50Q, A53T 및 E46K 돌연변이는 막 결합이 증가한 반면 A53E, G51D 및 A30P 돌연변이는 막 결합이 감소한 것으로 나타났습니다.
이는 응집과 유사하게 막 결합 능력이 가족성 -Syn 돌연변이에 의한 질병 성향 증가와 상관 관계가 없음을 시사합니다. 따라서, -Syn의 가족성 돌연변이에 의해 발생하는 실제 질병 발병기전과 응집 및 막 결합 능력 사이에는 상관관계가 부족합니다.
이는 본질적으로 구조화되지 않은 단백질의 점 돌연변이가 어떻게 질병 발병과 진행에 급격한 차이를 보이는지에 대한 의문을 제기합니다. 우리는 서로 다른 α-Syn 돌연변이가 서로 다른 유형과 양의 올리고머를 생산할 수 있으며 야생형 단백질의 파종 능력을 고유하게 변경할 수도 있다고 믿습니다[103].
이것이 바로 돌연변이가 단백질의 전체 응집 속도뿐만 아니라 아밀로이드 형성과 관련된 미세한 단계, 즉 2차 핵 생성 과정을 통한 -Syn의 개시 및 증폭에도 영향을 미치는 이유입니다[294]. 흥미롭게도 Lazaro et al. 배양된 세포에서 동일한 올리고머화 성향을 가짐에도 불구하고 A30P, E46K, H50Q, G51D 및 A53T는 서로 다른 형성 능력을 나타냄을 발견했습니다[295]. A30P는 세포 내 봉입체 형성 경향이 감소한 반면, E46K 및 G51D 돌연변이는 반대 효과를 나타냈습니다.
다시 말하지만, 세포 내 포함 형성[295]은 시험관 내 돌연변이체의 응집 성향과 상관관계가 없었습니다[12,91-93,102]. 따라서 야생형 -Syn과 그 돌연변이가 PD의 초기 및 후기 발병에 어떻게 기여하는지에 대한 이러한 질문을 해결하는 것은 시누클레인병증의 차별적 병인을 이해하는 데 중요합니다.
원섬유 형성은 단백질의 국소적 및/또는 전체적인 미세 환경의 변화에 매우 민감합니다. 이는 E46K, A30P 및 A53T의 야생형 및 원섬유에서 볼 수 있듯이 단일 아미노산 변화가 서로 다른 부위별 구조적 역학으로 인해 다형성을 초래할 수 있음을 시사합니다[296]. 이러한 맥락에서 Knowles와 동료들은 최근 생물리학적 기술을 사용하여 -Syn과 질병 관련 돌연변이의 체계적인 비교를 연구했습니다[297]. PD 돌연변이는 야생형 단백질과 비교하여 뚜렷한 형태와 2차 구조를 갖는 원섬유 다형체를 생성합니다[297].
실제로 여러 보고에 따르면 서로 다른 α-Syn 돌연변이가 투과전자현미경(TEM) 및 원자력 현미경(AFM) 연구, 고유한 X선 회절(XRD) 패턴 및 2차 구조 요소의 차이로 밝혀진 특징적인 형태를 갖는 원섬유를 형성한다는 것이 독립적으로 확인되었습니다(그림 4A, B).
더욱이, -Syn 원섬유 구조의 두 원형필라멘트의 경계면은 잔기 50-57에 의해 형성되며, 이는 또한 세 가지 가족 돌연변이를 품고 있습니다[61]. 이는 단일 지점 돌연변이라도 원형필라멘트의 역학과 패킹을 변경할 수 있음을 시사합니다.
극저온-EM에 의해 돌연변이에 의해 형성된 원섬유를 면밀히 검사한 결과[298-300] 꼬임, 상호 작용하는 원형필라멘트의 수, 패킹 배열, 2차 구조 요소 및 4차 모양 등의 측면에서 이러한 원섬유의 가소성이 드러났습니다.(그림 4C, D).Boyer와 그의 그룹은 H50Q 돌연변이를 연구하여 각각 하나 또는 두 개의 원형 필라멘트가 있는 좁은 원섬유(1c)와 넓은 원섬유(1d)를 발견했습니다[300].
야생형 -Syn에 대해 이전에 보고된 것과 동일한 보존된 커널 구조를 공유함에도 불구하고, 돌연변이 원섬유는 새로운 원형필라멘트 배열과 수소 결합 네트워크를 표시했습니다[300]. 또한, A53은 야생형 -Syn에서 상호작용하는 원형필라멘트 경계면의 중심에 있으며[61] 또한 많은 점 돌연변이가 일어나는 핫스팟이기도 합니다[16,89,90].
N-말단 아세틸화 A53T 돌연변이를 이용한 Cryo-EM 연구에서는 야생형 -Syn의 접힘에 변화가 없는 것으로 나타났습니다[299]. 그러나 돌연변이는 잔기 상호 작용을 방해하고 원형필라멘트 경계면의 방향을 재배열하여 다른 결과를 초래합니다. 원섬유의 종류[299]. 이는 다른 두 A53 돌연변이, 즉 A53E와 A53V의 경우에도 마찬가지일 수 있지만 이 가능성은 아직 발견되지 않았습니다.
E46K 돌연변이에 의해 형성된 원섬유의 Cryo-EM 모델링도 일반적인 가설을 뒷받침했습니다. 이는 야생형 -Syn[298,301]과 비교하여 뚜렷한 원형사 패킹 및 인터페이스를 갖는 원섬유 다형체의 형성을 밝혀냈습니다. 게다가, 이는 야생형 -Syn[298]의 보다 안정적이고 병원성 변종을 형성했습니다. 전반적으로, 이러한 연구는 원형필라멘트 패킹과 인터페이스가 피브릴 구조를 결정하는 데 중요하다는 것을 시사합니다.
각 가족성 돌연변이는 -Syn 계통으로 작용하여 생성된 원섬유의 구조와 역학을 고유하게 변경할 수 있습니다. 원섬유 구조의 이러한 차이는 서로 다른 임상적, 병리학적 결과를 초래하여 시누클레인병증의 질병 이질성에 기여할 수 있습니다.
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