2022년 사구체신염 치료 진행 상황 요약
Feb 07, 2023
2022년이 막 지나고 올해는 면역글로불린 A(IgA) 신병증과 루푸스 신염(LN) 치료에 상당한 진전이 있었습니다. 특히 미세 변화 질환(MCD) 분야에서 잠재적인 새로운 바이오마커가 발견되었으며, 이는 MCD 및 심지어 다른 면역 매개 사구체신염의 진단, 치료 및 예후에 큰 영향을 미칠 수 있습니다.
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2023년 2월, Nature Review of Nephrology 저널은 미국 학자들의 위 내용에 대한 연간 요약을 발표했으며, 주목할만한 5개의 진행 핫스팟이 있습니다. 이 기사는 독자 참고를 위해 중국에서 관련 신약 출시 및 임상 연구 진행 상황을 기반으로 리뷰를 해석합니다.
경과 1: IgA 신병증 환자에서 글루코코르티코이드 사용을 줄여야 합니다.
불안정한 효능 및 안전성 문제로 인해 IgA 신병증 환자에서 글루코코르티코이드의 적용에 대해 논란이 있어 왔다.
2022년 TESTING 연구는 전용량 글루코코르티코이드와 비교하여 IgA 신증 환자가 감소된 용량의 글루코코르티코이드를 투여받아야 함을 확인했습니다. IgA 신병증으로 진단된 총 503명의 환자가 연구에 포함되었습니다. 평균 24-시간 요단백은 2.46g/d, 평균 추정사구체여과율(eGFR)은 61.5ml/min/1.73㎡이었다.
이 연구에서 환자의 75%가 중국에서 유래했다는 점은 주목할 가치가 있습니다. 피실험자들은 무작위로 메틸프레드니솔론 그룹과 위약 그룹으로 나뉘었습니다. Methylprednisolone군의 초기용량은 0.6~0.8mg/kg/d, 최대용량은 48mg/d, 월감소량은 4mg/d로 항생제를 사용하였다. 폐렴을 예방합니다. 평균 4.2년의 추적 조사 후, 메틸프레드니솔론 그룹 환자의 28.8%가 신장 복합 사건(eGFR 감소, 신부전 또는 신장 질환으로 인한 사망 40% 감소)을 경험한 반면 위약 그룹 환자는 43.1%를 경험했습니다.
위약군과 비교하여 메틸프레드니솔론군에서 신기능 저하 위험이 47% 감소했습니다(HR=0.53 [95% CI0.39-0.72], P<0.001), and the full-dose methylprednisolone treatment regimen could reduce the risk of renal function decline by 42%. % risk of decreased renal function (HR=0.58, 95% CI, 0.41-0.81), and reduced methylprednisolone (0.4mg/kg/d, maximum 32mg/d) treatment can reduce the risk by 73% (HR= 0.27; 95% CI, 0.11-0.65). Interestingly, there were significantly fewer serious adverse events in the reduced-dose methylprednisolone group compared with the full-dose methylprednisolone group (10.9% vs 2.8%).
TESTING 연구는 IgA 신증에 대한 호르몬의 표준화된 치료에 크게 기여했으며 KDIGO 국제사구체신염 가이드라인 개정을 위한 확실한 근거 기반 의학적 증거를 제공했습니다. 본 연구는 IgA 신증에 대한 호르몬 요법을 변경함으로써 글루코코르티코이드의 약효 저하 없이 약물 관련 이상반응을 피할 수 있음을 다시 한 번 입증하여 환자의 예후에 도움이 됩니다1.
진행 2: IgA 신병증의 네페콘 치료로 단백뇨가 현저하게 감소하고 eGFR 감소 지연
일련의 연구에서 장 점막 면역이 IgA 신병증의 중요한 원인이라는 것이 밝혀졌습니다. 정상적인 상황에서 갈락토오스 결핍 IgA1(GD-IgA1)은 회장 말단의 파이어판에서 주로 생산되며 장관으로 직접 분비될 수 있으며 소량만 전신 순환계로 유입됩니다. 그러나 IgA 신증 환자의 경우 많은 양의 GD-IgA1이 전신 순환계로 흘러들어가 IgA 신증의 중요한 원인이 됩니다. NEFECON(Targeted Delayed-Release Budesonide Capsules)은 이상적인 표적 치료제로 회장 말단부에서 부데소나이드를 정확하게 방출하고 GD-IgA1 생성을 감소시킨 다음 병인의 상류 단계에서 IgA 신증을 치료할 수 있습니다1.
NeflgArd 연구는 IgA 신병증 환자에서 NEFECON의 효능과 안전성을 평가했습니다. 등록된 환자는 eGFR이 35ml/min/1.73㎡ 이상, 단백뇨가 1g/d 이상 또는 소변 단백질 대 크레아티닌 비율(UPCR)이 {{ 7}}.8g/g, 모든 환자는 최대 용량의 레닌 안지오텐신 억제제(RASi) 요법을 받았습니다. 9개월 후, 1일 1회 투여된 NEFECON 16 mg은 위약에 비해 환자의 UPCR 또는 단백뇨 수치를 유의하게 감소시켰습니다.
9개월 시점에서 단백뇨 수치는 NEFECON 그룹(n=97) 환자의 기준선에서 34% 감소한 반면 위약 그룹(n=102) 환자는 5% 감소했으며, UPCR에서 31%의 차이가 있었습니다. 두 그룹 간의 감소(95% CI, 16% ~42%; p=0.0001). 동시에 네페콘 투여군 환자의 eGFR 감소율도 감소했다(eGFR 감소는 네페콘 투여군에서 0.17ml/min/1.73㎡, 위약군에서 4.04ml/min/1.73㎡ 감소). 특히, NEFECON 그룹의 환자는 부작용 위험이 낮았고 감염 위험이 크게 증가하지 않았습니다1.
이전에 NEFECON은 미국 식품의약국(FDA)의 시판 승인을 받아 IgA 신병증1에 대한 적응증을 획득한 세계 최초의 치료제가 되었습니다. 2022년 7월 15일 네페콘도 유럽연합에 등재되었습니다. 같은 해 12월 26일, NMPA(National Medical Products Administration)의 의약품 평가 센터(CDE)는 공식 웹 사이트를 통해 지연 방출 부데소나이드 캡슐을 대상으로 우선 검토 품종 목록에 포함되었다고 발표했습니다. 제안된 적응증은 진행 위험이 있는 약물이었습니다. 원발성 IgA 신병증이 있는 성인 환자 2.
진행 3: Anifrolumab 치료는 LN에 도움이 될 수 있습니다.
LN 환자의 80% 이상이 높은 유형 I 인터페론 유전자 시그니처(High type I interferon gene signatures, IFNGS)를 가지며, 이는 활성 LN에서 더 분명합니다. Anifrolumab은 I형 인터페론 수용체 서브유닛 1에 결합하고 IFN-, IFN- 및 IFN-ω를 포함한 모든 I형 인터페론의 활성을 차단하는 완전 인간 단일클론 항체입니다. 이론적으로 아니프롤루맙은 활성 LN1을 효과적으로 치료할 수 있습니다.
TULIP-LN은 2-년, 2상, 무작위, 위약 대조 연구였습니다. 연구 포함 기준은 18-70세, 신생검으로 Class II 또는 IV LN, UPCR > 1mg/mg, eGFR 35ml/min/1.73㎡ 이상으로 11가지 분류 기준에 따라 확인되었습니다. 1997년 American College of Rheumatology의 최소 4.
등록된 환자는 1:1:1:1의 비율에 따라 무작위로 그룹으로 나누었습니다.) Anifrolumab 기본 요법 그룹(300mg); 2) 아니프로루맙 집중 요법군(처음 3회 용량에 대해 900mg, 이후 300mg/용량 치료); 3) 위약 모든 환자는 글루코코르티코이드와 마이코페놀레이트 모페틸(MMF)로 치료받았다. 연구의 1차 평가변수는 52주차 24-시간 요단백 대 크레아티닌 비율(UPCR)의 변화였습니다.
52주차에 Anifrolumab 병용군(기본 요법과 집중 요법) 환자의 24시간 UPCR은 위약군과 비교하여 유의한 차이가 없었습니다(69% 대 70% ; P=0 .905), 그러나 집중 요법을 받은 환자 중 Anifrolumab 그룹에서는 더 많은 환자(45.5% vs. 31.1%)가 완전한 신장 관해(정의: 24h UPCR 0.7mg/mg 이하, eGFR 초과)를 달성했습니다. 또는 60ml/min/1.73㎡ 또는 베이스라인 대비 감소율<20%; in addition, Anifrolumab was not discontinued or other restricted drugs were used).
위약군에 비해 Anifrolumab 기본 요법군에서 완전한 신장 관해를 달성한 환자는 더 적었습니다(16.3% vs 31.1%). 약리학적 분석 결과 집중 치료 요법이 기본 치료 요법보다 우월한 이유는 용량과 관련이 있으며 아마도 Anifrolumab의 최적 유효 용량은 집중 치료 요법과 일치하는 것으로 나타났습니다. 이상반응 측면에서 대상포진 발생 위험은 위약군에 비해 아니프롤루맙군에서 더 높았으나 다른 이상반응은 유의한 차이가 없었다1.
LN에 대한 Anifrolumab의 효과는 추가 연구가 필요하지만, 이 연구는 Anifrolumab 용량 선택 및 향후 연구 설계에 큰 도움을 제공합니다1. 또한 CDE는 중등도에서 중증의 활동성 전신성 홍반성 루푸스3에 대한 개발을 목적으로 하는 Anifrolumab의 임상 시험 적용을 통해 묵시적 허가를 얻었다고 21에 보고되었습니다.
진행 4: 일부 LN 환자에 대한 유지 면역 요법을 중단하기에 가장 좋은 시기는 약 2년입니다.
림프절은 재발성 질환입니다. 장기 임상에서는 LN 환자가 완전신관해에 도달하고 증상이 점차 사라지더라도 수년간 글루코코르티코이드 요법, 즉 유지면역요법(IST)을 계속 받게 된다. 그러나 IST 중단을 위한 최적의 시기는 여전히 논란의 여지가 있습니다.
WIN-Lupus 연구는 과형성 LN 환자에서 IST를 중단할 최적의 시간을 평가하기 위해 고안된 다기관 임상 연구입니다. 포함 기준은 다음을 포함합니다. ① 연령 18세 이상; ② 2~3년 동안 유지 면역억제 요법을 받은 자; ③ 황산하이드록시클로로퀸 사용; ④ 안정적인 관해 기간 12개월 이상.
총 96명의 LN 환자가 연구에 포함되었으며, 무작위로 약물 중단군(3개월 이상 면역억제 요법을 지속)과 지속적인 면역요법군(2년 이상 면역억제 요법을 지속)으로 나누었습니다. 1:1로 그룹화합니다. 증식성 림프절의 재발률은 면역요법 지속군에서 10.4%, 중단군에서 25%로(차이 14.8%, 95% CI [-1.9; 31.5]) 재발률은 비-면역요법에 도달하지 않았다. 열등감, 재발까지의 시간은 두 군에서 차이가 없었다. SLE 증상의 경우, 두 그룹의 환자 간에 유의한 차이가 없었습니다(P=0.034). 즉, 약물 중단 그룹에서 비열등성 종료점에 도달하지 않았습니다.
또한, 면역요법 지속군과 중단군이 사망(면역억제요법 지속군: n=0; 중단군: n=0), 심각한 신장 관련 이상반응(n=14; n=17), 감염(n=19; n=14)은 큰 차이가 없었습니다. 글루코코르티코이드 용량과 크레아티닌 수치 면에서 두 그룹 간에 유의한 차이는 없었습니다. 주목할 점은 심각한 SLE 악화(신장/신장외)는 지속적인 면역요법 그룹에 비해 면역억제 그룹에서 덜 자주 발생했습니다(5/40 대 14/44; P=0.035).
그러나 이 연구의 참여자 수가 적고 추적 기간이 짧기 때문에 최적의 IST 철회 시간에 대한 관련 결론을 내리기가 어렵습니다. 연구원들은 24-개월 중단 그룹에서 많은 환자들이 LN을 재발하지 않았으며 아마도 다음 연구 단계는 재발 위험이 낮은 LN 환자를 식별하고 개별화되고 안전한 약물 중단을 구현하는 것이라고 지적했습니다. 계획1.
진행 5: ANeA는 MCD의 진단 및 치료를 위한 혁신적인 발견일 수 있습니다.
MCD의 병리학적 근거는 사구체 여과 장벽의 파괴와 천공된 막 구조의 손실입니다. 일부 학자들은 설치류 MCD 모델에서 항네프린 자가항체(ANeA)가 양성이며 B 세포 표적 치료의 더 나은 효능이 ANeA와 관련이 있을 수 있음을 발견했습니다.
생검으로 확인된 MCD가 있는 62명의 어린이와 성인을 대상으로 한 연구에서 29%가 ANeA 양성 반응을 보였습니다. 항포스포리파제 A2 수용체(PLA2R) 항체가 양성인 대조군에서는 환자의 2%만이 ANeA 양성 반응을 보였습니다. 또한, 순환하는 ANeA의 존재는 족세포에서 레닌 동시국소화와 점상 IgG 염색과 양의 상관관계가 있었습니다.
말기 신질환으로 진행된 스테로이드 의존성 MCD가 있는 소아에서 대규모 단백뇨는 신장 이식 후에도 지속되며 높은 이식 전 ANeA 수치와 관련이 있습니다. 더 흥미롭게도 MCD 증상이 해결되면 ANeA 수치가 점차 감소하거나 사라집니다.
이 발견은 MCD의 진단과 치료에 큰 영향을 미칠 것입니다. 2009년 막성 신증 환자에서 항-PLA2R 항체가 발견된 것처럼 새로 발견된 이 항체는 일부 MCD 환자에 대한 특이적 항체일 수 있으며, 이는 MCD 환자를 분류할 수 있습니다. MCD 치료에서 ANeA는 치료 효과를 반영할 수 있습니다. 물론 이러한 아이디어가 임상에 적용되려면 앞으로 더 많은 연구가 필요할 것입니다. 요컨대, ANeA는 MCD에 대한 고유한 바이오마커일 수 있으며 그 유용성은 더 탐구해야 합니다1.
지난 1년 동안 LN에 대한 IgA 신병증 및 면역조절 요법은 사구체신염 분야의 연구 초점으로 남아 있었습니다. IgA 신증 관련 약물의 경우 NEFECON은 많은 국가에서 승인되었습니다. LN 연구가 1차 종점을 충족하지 못했지만 관련 결과는 향후 연구 설계 및 치료 전략에 대한 통찰력을 제공합니다. 마지막으로, ANeA 항체의 발견은 MCD의 병인에 대한 사람들의 이해를 변화시켜 MCD의 진단 및 치료를 개선하고 환자에게 혜택을 줄 것입니다.
자세한 내용:ali.ma@wecistanche.com
