만성 신장 이식 거부에 대처하기: 도전과 약속
Feb 03, 2022
싱창 라이1,2,3, 신정4, 제임스 M. 매튜 1,2, 로렌조 갤런1,5, 조셉 R. 레벤탈1,2및 Zheng Jenny Zhang1,2*
이식 후 관리의 발전에도 불구하고 이식의 약 40%가 이식 후 10년 이내에 실패하기 때문에 신장 이식편 및 환자의 장기 생존율이 개선되지 않았습니다. 면역학적 요인과 비면역적 요인 모두 후기 동종이식 손실에 기여합니다. 만성병 환자신장 이식거부 반응(CKTR)은 종종 누적된 이식편 손상, 이식편 기능의 악화로 이어지는 임상적으로 조용하지만 진행성인 동종이계 면역 과정입니다. 만성 활성 T 세포 매개 거부 반응(TCMR) 및 만성 활성 항체 매개 거부 반응(ABMR)은 CKTR의 두 가지 주요 하위 유형으로 분류됩니다. CKTR의 세포 및 분자 메커니즘과 진단 분류에 대한 더 나은 이해를 위해 상당한 개선이 이루어졌지만 조기 발견, 감별 진단 및 효과적인 치료법의 부족은 장기 관리에 대한 주요 과제를 계속 제기하고 있습니다. 최근 높은 처리량의 세포 및 분자 생명공학의 발전으로 만성 신부전과 관련된 새로운 바이오마커의 신속한 개발이 가능해졌으며, 이는 만성 거부 반응의 발병기전에 대한 통찰력을 제공할 뿐만 아니라 조기 발견을 가능하게 합니다. 이와 동시에 장기 이식편과 환자의 생존율을 높일 수 있는 몇 가지 새로운 치료 전략이 등장했습니다. CKTR의 맥락에서 병인, 표준 진단 및 과제에 대한 현재 이해에 대한 간략한 개요와 함께 이 미니 리뷰는 진단을 위한 유망한 신규 바이오마커 및 예방 및 치료를 위한 신규 치료 개입의 최신 개발에 대한 업데이트 및 통찰력을 제공하는 것을 목표로 합니다. CKTR.
키워드:만성 동종이식 거부반응,신장 이식, 바이오마커, IFTA, T 세포 매개 거부 반응
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신장 이식 그리고시스탄체 보충제는 만성 동종이식 거부반응을 완화할 수 있습니다
소개
만성 신장 이식거부반응(CKTR)은 이식 1년 후에 나타나기 시작하는 신장 이식 기능의 점진적인 감소를 특징으로 하며 일반적으로 고혈압 및 단백뇨를 동반합니다(1). CKTR은 일반적으로 불충분한 면역억제 또는 약물 불순응 환자에서 발생한다(2). 지속적인 동종 면역 반응이 주요 원인으로 남아 있지만(3, 4), 초기 허혈-재관류 손상, 급성 거부 반응 및 이식 전염병과 같은 여러 위험 요소가 CKTR의 발달 및 진행에 기여할 수 있습니다. 조직학적으로 CKTR에는 수정된 Banff 기준(5, 6)에 따른 만성 활성 항체 매개 거부 반응(ABMR)과 만성 활성 T 세포 매개 거부 반응(TCMR)의 두 가지 주요 하위 유형이 있습니다. 만성 활성 TCMR/ABMR이 공존하고 이식 기능의 급속한 손실을 초래하는 것은 드문 일이 아닙니다(7-9).
CKTR의 효과적인 치료와 예후는 진단 당시의 거부반응의 중증도와 가역성에 크게 좌우됩니다. 그러나 이식편에 돌이킬 수 없는 손상이 발생하기 전에 초기 변화를 식별하는 것은 여전히 중요한 과제입니다. 현재 CKTR, 특히 ABMR의 예방 및 치료에 효과적인 면역 요법은 임상적으로 입증되지 않았습니다. 최근 고처리량 세포 및 분자 생명공학의 발전으로 세포 및 분자 과정에 대한 심층 분석과 CKTR의 기본 메커니즘의 디콘볼루션이 가능해졌으며 비침습적 또는 최소 침습적 방법을 통해 새로운 분자 및 세포 바이오마커의 식별 및 검증이 가능해졌습니다. 구혼. 이러한 바이오마커의 발견은 질병의 개선을 위한 유망한 새로운 치료법의 조기 발견 및 개발에 대한 엄청난 가능성을 가지고 있습니다.신장 이식결과. 이 검토에서는 먼저 CKTR 진단을 위한 병인 및 표준 문제에 대한 현재 이해에 대한 간략한 요약을 제공한 다음, 장기 이식을 개선하기 위한 바이오마커 발견 및 새로운 치료 개입 영역에 대한 보다 심층적인 논의에 초점을 맞출 것입니다. 결과.
만성 활성 ABMR 및 만성 TCMR의 병인
만성 활동성 ABMR은 대부분의 CKTR 사례를 나타내며(2), 이식 사구체병증과 함께 심각한 세뇨관 주위 모세혈관 기저막 다층화 및 새로 발병하는 동맥 내막 섬유증을 특징으로 합니다. 대조적으로, 만성 활성 TCMR은 세뇨관염 외에 CKTR의 특징인 간질 섬유증 및 세뇨관 위축(i-IFTA)이 있는 피질 영역의 염증을 기반으로 결정됩니다. 새로 개정된 만성 활성 TCMR의 밴프 기준은 i-IFTA로 이어지는 만성 간질 염증의 발병에서 TCMR의 병원성 중요성을 인식하지만, 그럼에도 불구하고 동종 면역 매개 조직 손상을 '비특이적 손상, 특히 칼시뉴린 억제제(calcineurin inhibitor)'와 구별하지는 않습니다. CNI) 매개 신독성(10, 11).
ABMR의 기초가 되는 정확한 기전은 아직 밝혀지지 않았지만, 공여자 HLA 항원, 특히 미세혈관 순환의 내피 세포에 의해 발현되는 HLA 클래스 II 항원에 대한 공여자 특이적 동종항체(DSA)의 상호작용이 ABMR을 시작하는 것으로 믿어집니다(12). 내피 세포에 결합하는 DSA는 내피 기능 장애, 미세혈관 염증 및 리모델링에 기여할 수 있는 보체 활성화를 포함한 일련의 분자 사건을 일으키고 궁극적으로 비가역적 조직 손상을 초래합니다(13). B 세포 결핍은 이식 사구체병증 감소, 미세혈관 염증 감소, 대식세포 침윤 감소 및 동종이식편에서 IFNg 전사체를 초래하여(14), 이는 ABMR의 병인에서 B 세포의 중요성을 강조합니다. 불충분한 면역 억제 또는 비순응으로 인한 통제되지 않은 동종 면역 반응 외에도 급성 TCMR 및 바이러스 감염과 같은 초기 염증 사건은 DSA(dnDSA) 생성의 위험 인자로 제안됩니다(15-17). 선행하는 TCMR은 만성 활성 ABMR dnDSA의 발달과 강한 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌습니다(7). 더욱이, 생검으로 입증된 만성 활성 ABMR 사례에서 T 세포(특히 CD8 + T 세포)와 대식세포가 사구체에서 지배적인 침투 세포 유형인 반면 B 세포는 세뇨관 간질 구획에서 자주 관찰되며, T 세포와 대식세포는 신장 만성 ABMR에서 중추적인 역할을 합니다(18). ABMR에서 NK 세포의 관여가 최근 주목을 받았습니다. 최근 연구에 따르면 NK 세포가 CD16a Fc 수용체를 통해 ABMR에 관여한다는 것이 밝혀졌습니다(19, 20). NK 세포의 고갈은 DSA 유발 만성 동종이식 혈관병증(CAV)을 상당히 완화합니다(21). NK 세포는 항체 의존적 세포 독성 유사 기전을 통해 동종항원에 노출된 후 IFNg 생성을 증가시키며, 이는 ABMR의 위험 증가와 관련이 있고(22) NK 세포 침윤은 이후 나쁜 결과를 예측합니다.신장 이식 (23).
지속적인 T 세포 매개 손상은 만성 활성 TCMR을 유발할 수 있습니다(24). 동종반응성 이펙터 기억 T 세포(Tem), 특히 CD8 + Tem 하위 집합(증가된 CD44hi, CD45RO plus, OX40, KLRG-1 및 BLIMP{7}})은 TCMR의 발달과 관련이 있습니다(25) . 순진한 T 세포와 달리 Tem 세포는 낮은 활성화 역치, 강력한 이펙터 기능, 기존의 면역 억제 및 공동 자극 차단에 대한 내성으로 알려져 있습니다(26). 기억 T 세포는 환경 항원에서 유래하거나 이전 거부 에피소드에서 생성되고 일단 활성화되면 신장 간질로 들어가 IFNg 및 TGFb와 같은 여러 사이토카인을 분비하고, 이어서 세뇨관염을 유발하는 일련의 염증을 유발합니다(27). 만성 TCMR은 또한 동맥 염증 및 내막 섬유증과 같은 신장 혈관계 손상을 초래합니다(6). 최근 연구에서 Claudia와 동료들(25)은 OX40 유전자 경로에 의해 매개되는 CD8과 이펙터 기억 T 세포가 만성 TCMR의 발병기전에 중요한 역할을 한다는 것을 보여주었습니다.
현재 진단 및 과제
Early diagnosis of CKTR determines successful therapeutic interventions and prognosis. CKTR is a slowly progressive process in which pathologic changes as such vascular inflammation and i-IFTA do not have clinical manifestations until late stages. In addition, differential diagnosis is extremely important to distinguish CKTR from late graft dysfunction caused by other complications including CNI toxicity, BK- virus-associated nephropathy, and recurrent renal diseases, each of which requires different treatment. Transplant patients are subjected to routine laboratory tests for continuous graft monitoring. Serum creatinine (sCr), blood urea nitrogen (BUN), and cystatin C are commonly used to evaluate graft function. The estimated glomerular filtration rate (eGFR), calculated based on sCr level, age, weight, and gender, is considered as an accurate indicator and predictor for graft function and long-term graft survival (28). Proteinuria>500mg/day는 또한 만성 신장 동종이식 기능 장애의 표지자로 간주됩니다(29). 그러나 만성 거부반응은 병리학적 변화가 느리게 진행되는 나태한 과정이기 때문에(30), 앞서 언급한 이러한 검사는 특이적이지 않으며, 종종 초기 단계에서 신장 손상을 감지하지 못하고 다른 비면역 손상에 의해 쉽게 영향을 받는 경우 결과에 영향을 미칠 수 있습니다. . 순환하는 새로운 DSA의 출현은 만성 활성 ABMR의 결과로 이식 실패의 위험 증가와 관련이 있습니다(31, 32). DSA에 대한 전향적 모니터링은 비가역적 이식 손상(33, 34) 이전의 조기 치료를 나타낼 수 있지만, 모든 DSA가 병원성인 것은 아니며(35) DSA 수준이 조직 손상과 상관관계가 없을 수 있습니다(15). 도플러 초음파(미국), 조영증강 초음파(CEUS) 및 자기공명영상(MRI)과 같은 영상 기술은 신장 혈관계 저항을 평가하여 급성 및 만성 이식 거부의 조기 진단을 지원하는 데 사용되는 비침습적 보완 방법론입니다. (미국) (36, 37), 이식 혈액 관류 (CEUS) (38) 및 섬유증과 같은 해부학 적 변화 (MRI) (39). 그러나 이러한 테스트의 결과는 대부분 비특이적이며 임상 치료를 안내하는 데 가치가 제한적입니다.
현재, 이식편 생검은 이식 거부를 진단하기 위한 표준으로 남아 있습니다. 이식편 조직학은 이식편 기능 장애의 근본적인 병리 및 병인에 대한 시각적 증거를 제공합니다. 보다 최근에는 조직학 및 면역조직화학과 함께 동종이식 거부반응의 감별 진단을 돕기 위해 생검 조직의 유전자 분석이 사용되었습니다. 1991년에 설립된 Banff 분류는 신장 동종이식 거부반응 진단을 위한 특정 기준을 설정했습니다. 지난 20년 동안 여러 번 업데이트되었습니다(5). 모세혈관 주위의 C4d 보체 단편 침착은 ABMR의 마커로 간주되었지만(40) C4d 음성 ABMR의 출현으로 인해 최신 Banff(2019) 분류 기준에서 만성 활성 ABMR에 대한 진단 기준으로 제거되었습니다(41). 신장 생검을 통한 조직학적 검사는 진단의 황금 표준 기준으로 남아 있지만 침습성으로 인해 너무 자주 수행할 수 없습니다. 이식 바늘 생검은 말초 혈종, 동정맥 누공, 출혈, 감염과 같은 다양한 수술 관련 합병증을 유발할 수 있습니다. 또한 조직학적 검사와 관련된 다른 한계, 예를 들어 표준화 및 정량화의 부족, 샘플링 오류 및 병리학자의 기술에 크게 의존하는 정확한 진단이 있습니다(42). 따라서, 비/최소 침습 및 예측 바이오마커는 CKTR을 지연 또는 예방하고 이식편 수명을 개선하기 위한 조기 진단 및 맞춤형 발명에 매우 바람직합니다.
조기 진단 및 예후를 위한 잠재적인 바이오마커
최근의 고처리량 세포 및 분자 생명공학의 발전은 CKTR의 더 나은 이해 및 관리에 대한 큰 약속과 함께 이식 분야에서 바이오마커 발견의 엄청난 발전을 가져왔습니다. 바이오마커 연구의 기여는 1) CKTR의 분자 메커니즘에 대한 새로운 통찰력 생성, 2) 조기 및 감별 진단 허용, 3) 치료 개입 평가 제공, 4) 예후 예측을 포함하여 여러 가지입니다. 바이오마커의 주요 특성은 다른 곳에서 철저히 검토되었습니다(42-44). 대부분의 연구가 혈액 및 소변에서 허혈/재관류 손상 및 급성 동종이식 거부반응에 대한 비침습적 바이오마커를 탐색하는 데 중점을 두고 있지만(42), 신장 프로토콜 생검 연구에서 다양한 바이오마커가 생성되고 혈액 및 소변 샘플이 진단 및 진단에 시사적입니다. CKTR에 대한 예측자. 사용되는 바이오마커와 기술의 특성에 따라 CKTR과 관련된 바이오마커는 크게 전사체 바이오마커, 후성유전학적 바이오마커, 단백질체 바이오마커, 대사체 바이오마커, 세포성 바이오마커의 5가지로 분류할 수 있으며, 이를 표 1에 요약하고 간략히 정리하였다. 다음 섹션에서 설명합니다.
전사체 바이오마커
이러한 바이오마커는 마이크로어레이 및 차세대 유전자 시퀀싱 기술을 사용하여 전사체학이라고도 하는 고처리량 유전자 또는 전사체 프로파일링에 의해 생성됩니다. 이러한 연구는 RNA 추출을 위한 충분한 물질을 제공하기 때문에 신장 생검 샘플에 대해 더 일반적으로 수행되었습니다. 표 1에 나열된 것처럼 섬유증, i-IFTA, 만성 거부 반응(ABMR 및 TCMR) 및 이식 실패와 관련된 유전자 표지는 유전자 발현 프로파일링을 결정하여 식별할 수 있습니다(45-53). 중요하게도, 유전자 세트는 기준선 임상 변수 및 임상 및 병리학적 변수보다 예측 능력이 더 높습니다. 이러한 연구의 한 가지 개념은 급성 거부 반응에 대한 유사한 유전자 서명이 CKTR을 나타내는 것입니다. 예를 들어 Khatri et al. (85) 다른 이식된 조직 전반에 걸쳐 급성 거부 반응과 관련된 11개의 유전자를 밝혔고, 그 중 7개 유전자(CD6, INPP5D, ISG20, NKG7, PSMB9, RUNX3 및 TAP1)가 24개월에 진행성 i-IFTA의 발달에 대한 예측 인자로 확인되었습니다. 이식 후(45). 더 흥미롭게도, 소변 샘플의 4가지 유전자 마커(vimentin, NKCC2, E-cadherin 및 18S rRNA) 세트가 i-IFTA에 대한 신뢰할 수 있는 비침습적 바이오마커로 확인되었습니다(46).
후성유전학적 바이오마커
후성유전학적 변형 및 조절자는 변경된 생물학적 과정에 대한 반응으로 관련 유전자 발현 및 기능을 제어하므로 질병 바이오마커({0}})로 사용될 수 있습니다. 후성유전학적 변형에는 시토신-포스페이트 디에스테르-구아닌 디뉴클레오티드에서 DNA의 시토신 메틸화, 마이크로RNA 상호작용, 히스톤 변형 및 염색질 리모델링 복합체(87)가 포함되며, 이는 DNA 서열의 변경 없이 게놈에 발생합니다. 후성유전학(Epigenetics)은 새로운 연구 분야입니다.신장 이식. 대부분의 연구는 비정상적인 DNA 메틸화의 의미를 보여주는 허혈 및 재관류 손상 및 급성 거부 반응의 맥락에서 수행되었습니다(88). 인간과 동물 모두에 대한 최근 연구(54, 89)에 따르면 변경된 후성유전학적 변형, 특히 DNA 메틸화는 다양한 세포 유형, 예를 들어 도우미 T 세포(90, 91)의 활성화, 증식, 분화 및 이동에 영향을 미칩니다. 조절 T 세포(54)와 섬유아세포(92)는 동종이식편의 생존과 신장 섬유증과 관련이 있습니다. 예를 들어, T(reg) 특이적 탈메틸화 영역에서 Foxp3 탈메틸화는 프로토콜 생검을 통해 i-IFTA를 사용한 무증상 거부 환자에서 이식편 Foxp{9}}발현 T 세포의 수와 양의 상관관계가 있습니다. 결과적으로 이식편 침윤물 내에 Foxp3 + T(reg) 세포가 더 많은 환자는 Foxp3 + T(reg) 세포 침윤이 없는 환자보다 5-년 이식편 기능 진화가 훨씬 더 우수함을 보여주었습니다(54). Boer et al. (55) 미경험 및 기억 CD8 및 T 세포 하위 집합에서 염증 유발성 사이토카인 인터페론 g(IFNg)의 DNA 메틸화(DNAm) 및 억제 수용체 예정사 1(PD1)을 연구했습니다.신장 이식받는 사람. IFN-g 및 PD1의 증가된 DNAm은 메모리 CD8 및 T 세포에서 관찰되었다.신장 이식거부 에피소드와 관계없이 이식 후 3개월 후 수혜자에게 이식 수술 또는 면역억제제 사용과 관련된 비특이적 변화임을 시사합니다. 그러나 CD27-기억 CD8 + T 세포의 PD1 메틸화는 거부 에피소드가 있는 수용자에서 그렇지 않은 수용자보다 현저하게 증가했습니다. 신장 생검에서 IFTA의 진행에서 DNAm의 역할에 관한 보다 최근의 연구에서, 이식 후 2-년의 정상적인 동종이식 생검은 이식 전 생검과 유사한 유사한 DNAm 패턴을 보인 반면, 지속적인 차등 메틸화는 신장의 진행과 관련이 있었습니다. 만성 신장 동종이식 기능 장애에 대한 동종이식 (93). 저메틸화와 같은 후성유전학적 메커니즘은 miRNA를 제어하여 발현을 직접적으로 증가시키고 간접적으로 조절할 수 있습니다(93). 최근 연구에 따르면 소변에서 mi-R21 및 miR200b 발현은 IFTA 및 CAD(56)와 관련이 있으며 miR{13}}, miR192, miR{15}}b 및 miR{16}}p를 순환하는 것으로 나타났습니다. 혈장은 IFTA(57)와 관련이 있습니다. 한편, miR21, miR{19}} 및 miR{20}}p의 발현은 IFTA 환자의 혈장에서 상향 조절된 반면(58) miR{23}}p 및 miR{24} }}a는 하향 조정되었습니다(59, 60). 또 다른 연구에서는 miR{28}}p의 발현이 상향 조절되는 반면 miR{30}} 및 miR{31}}은 CAD-IFTA를 가진 수용자의 소변과 신장 이식편 모두에서 하향 조절되는 것으로 나타났습니다(61 ). 또한 miR{36}}p의 상향 조절과 miR{38}}p의 하향 조절은 만성 ABMR의 조기 발견을 위한 바이오마커 역할을 할 수 있습니다(62). 따라서 이러한 마커는 CAD에 대한 잠재적인 마커로 간주될 수 있습니다.
단백질 바이오마커
액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS), 상대 및 절대 정량을 위한 동중 태그(iTRAQ), 단백질 마이크로어레이 및 비드 기반 면역분석과 같은 고처리량 단백질체 기술을 사용하여 CKTR의 비침습성 단백질체 바이오마커 점수를 생성합니다. . 소변과 혈액에서 비침습적 단백질체 바이오마커를 조사하는 연구(94)는 감별 진단에 유용한 고유한 단백질 세트를 발견했습니다. 예를 들어, 소아 및 젊은 성인 신장 동종이식 환자 코호트의 245개 소변 샘플 세트에 대한 한 연구에서는 3가지 유형의 이식 손상을 구별할 수 있는 35개의 단백질, 급성 거부 반응에 대한 11개의 펩티드, 만성 동종 이식 신병증에 대한 12개의 요로 펩티드 및 BK 바이러스 신염에 대한 12개의 펩타이드(63). Metzger et al. (95) TCMR을 건강한 동종이식과 구별하기 위해 39명의 동종 이식 환자로 구성된 훈련 세트의 소변의 모세관 전기영동 질량 분석(CE-MS) 펩티드 스펙트럼으로 구성된 다중 마커 요 펩티드 분류기를 검증했습니다. Srivastava et al. (64, 65)는 소변 ANXA11, Integrin a3, Integrin b3 및 TNF-a의 상향 발현과 혈청 PARP1의 하향 조절이 신장 동종이식 거부 반응에 대한 후보 단백질 바이오마커로 사용될 수 있음을 확인했습니다. 또한 혈액과 소변의 여러 단백질, 일부 케모카인 및 사이토카인도 CKTR을 진단하고 이식 결과를 예측하기 위한 바이오마커로 확인됩니다(66-71). 최근 몇 가지 노력으로 요중 CXC 모티브 케모카인 9(CXCL9) 및 CXCL10이 무증상 동종이식 거부반응 및 이식 후 관리 안내를 위한 신뢰할 수 있는 바이오마커로 확립되었습니다(66, 67). 최근 연구에 따르면 혈소판에는 급성 및 만성 ABMR을 잠재적으로 촉진할 수 있는 다양한 매개체가 포함되어 있습니다(96, 97). 실제로, 동종이식편에서 다량으로 검출되는 가장 풍부한 혈소판 관련 매개체인 혈소판 인자 4(PF4, CXCL4라고도 함)는 동종이식편에 여러 영향을 미치며, 그 중 하나는 단핵구 생존 및 대식세포 분화를 촉진하는 것입니다(98) , 더 나쁜 이식 결과를 예측합니다(99).
대사체 바이오마커
대사체학은 단일 생물학적 샘플(100)의 모든 대사 산물에 대한 포괄적인 분석을 포함하는 빠르게 부상하는 연구 분야이며 최근 장기 이식의 바이오마커 연구에 엄청난 관심을 갖게 되었습니다. proteomic 또는 transcriptomic marker와 비교하여 metabolomic biomarker는 세포 기능을 반영하는 데 더 정확할 수 있습니다 (101). Metabolomics는 두 가지 방법으로 사용할 수 있습니다. 개별 대사 산물을 집중적으로 분석하고 식별합니다. 또는 패턴 인식을 사용하여 개별 분자를 기록하는 대신 스펙트럼 패턴과 강도를 기록합니다(100, 102). 연구자들은 대사 마커가 거부 반응 및 기타 장기 손상 관찰을 개선할 것을 권장합니다(103). 소아에서 요대사체학은 경계선 TCMR의 검출을 개선하고 ABMR에서 가능성을 입증했습니다(104). 미토겐 자극 CD4 림프구에 의한 아데노신 삼인산(ATP) 생성 측정(ImmuKnow 분석)은 이식 수용자에게 잠재적으로 효과적인 FDA 승인 바이오마커입니다(72). ImmuKnow 분석으로 결정된 면역 기능 값을 기반으로 한 무작위 전향적 연구에서 ATP 방출 바이오마커 유도 면역억제제 조절을 받은 그룹에서 1년 환자 생존이 현저하게 개선되었고 감염률이 감소했습니다(105). 최근 연구에서 소변의 9가지 차등 대사산물 패널이 TCMR의 새로운 잠재적 대사산물 바이오마커로 확인되었습니다(73). 거부 에피소드에 대한 잠재적 마커로 간주되는 대사체 바이오마커는 표 1(72-78)에 나열되어 있습니다.
세포 바이오마커
거부 반응(25, 79, 106) 또는 내성(107)의 잠재적인 세포 바이오마커로서 동종반응성 CD8 + T 세포를 정량화하는 데 상당한 주의가 기울여졌습니다. Ashokkumar et al. (80)은 동종특이성 CD154와 T-세포독성 기억 세포가 간 이식 수혜자의 거부 위험과 관련이 있음을 발견했습니다. 제한된 데이터에 따르면 CD154 + 하위 집합의 증가는 급성 질환과 관련이 있습니다.신장 이식거절(81). 최근 연구에 따르면 동종반응 기억 IFN-g 생성 T 세포를 모니터링하면 무증상 TCMR을 평가하고 새로운 DSA를 예측할 수 있는 반면(82), T 여포 보조 세포와 T 여포 조절 세포(Tfc/Tfr)의 비율은 독립적인 위험 요소였습니다. CAD용(83). 그러나 CKTR에서 진단/예후 바이오마커 유용성에 대한 다기관 검증은 아직 결정되지 않았습니다(108). 대식세포와 NK 세포는 모두 만성 거부 반응과 관련이 있습니다(21, 109-111). 그러나 대식세포 또는 NK 세포의 특정 하위 집합이 CKTR에 대한 세포 마커 역할을 할 수 있는지 여부는 아직 결정되지 않았습니다. 최근에 단일 세포 시퀀싱 기술이 빠르게 발전하고 단일 세포 수준에서 게놈, 후성유전체 및 전사체 프로파일링의 편견 없는 평가를 위한 강력한 도구로 발전했습니다. 단일 세포 기술은 기존의 시퀀싱 기술에 비해 개별 세포 간의 이질성을 감지하고 소수의 세포를 구별하며 세포 지도를 묘사하는 이점이 있습니다(112, 113). scRNA-seq 기술을 사용하여 Liu et al. 는 CKTR 환자에서 NKT 세포의 5가지 하위 분류, 메모리 B 세포의 2가지 하위 유형, 단핵구의 고전적 CD14 플러스 그룹 및 비고전적 CD16 플러스 그룹을 포함하는 면역 세포의 여러 새로운 하위 집합을 밝혔습니다. 그들은 또한 CKTR 그룹에서 콜라겐과 세포외 기질 성분을 발현하는 섬유아세포에서 새로운 하위집단[근섬유아세포(MyoF)]을 확인했습니다(84). 아직 초기 단계에 있지만 scRNA-seq는 CKTR에 특정한 세포 및 분자 바이오마커를 식별하기 위한 진단 도구로 간주됩니다. CKTR의 기초가 되는 세포 메커니즘에 대한 이해가 향상되고 다색 유세포 분석의 발전과 단일 세포 유전체학 연구의 최근 개발이 결합되어 CKTR에 대해 보다 정확한 세포 바이오마커가 식별될 수 있을 것으로 생각할 수 있습니다.
이러한 바이오마커가 다음의 임상 실습에서 정기적으로 사용되기 전에 몇 가지 고려 사항이 적절하게 다루어져야 합니다.신장 이식(114–116). 첫째, 민감도, 특이도, 양성 및 음성 예측 값을 고려해야 하며 임상적 유용성을 위해 수신기 작동 특성(ROC) 곡선을 철저히 평가해야 합니다. 둘째, 정확한 진단을 위해서는 서로 다른 바이오마커의 통합이 필요하다. 셋째, 새로운 바이오마커를 식별하기 위해서는 강력한 검증 연구와 측정의 표준화가 필요합니다. 마지막으로, 결과 도출에 필요한 시기와 평가 비용이 합리적이어야 합니다.
Cistanche는 예방할 수 있습니다신장전염병
CKTR 치료를 위한 새로운 치료법
만성 활성 ABMR은 동종이식 실패의 가장 널리 알려진 원인인 반면(117), TCMR은 일반적으로 혼합 거부 표현형으로 존재합니다(118). 만성 활성 TCMR이 종종 불충분한 면역억제와 관련이 있다는 현재의 이해를 감안할 때, TCMR 치료는 tacrolimus와 함께 basiliximab, everolimus와의 병용 요법과 같은 항T 세포 면역억제제의 용량 및 유형을 증가시키는 방향으로 진행되었습니다(119). 임상 환경에서 수많은 치료법이 사용되었으며 주로 만성 활성 ABMR에 중점을 둡니다. 전략에는 혈장교환술, 정맥내 면역글로불린(IVIG), CD20 항체(리툭시맙), 프로테아좀 억제제(보르테조밉)(120-122), 항보체 단일클론항체(에쿨리주맙), 단일 또는 복합 요법이 포함됩니다(123, 124). 만성 활성 ABMR의 치료에 대한 이들의 치료 효과는 최근의 무작위 대조 시험에서 평가되었으며 결과가 광범위하게 검토되었으며(125), 급성 ABMR 치료에 대한 효과에도 불구하고 이들 제제를 단독으로 또는 조합하여 사용함으로써 제한된 성공을 달성할 수 있음을 시사합니다. 바이오마커 발견을 통해 지난 5년 동안 CKTR에 대한 이해가 크게 향상되었습니다. CKTR, 암 면역학 및 자가면역 질환이 공유하는 생물학적 유사성에 대한 인식은 암 요법 또는 자가면역 질환에서 ABMR로의 여러 치료 전략의 용도 변경에 대한 최전선 조사로 이어졌습니다. IL{11}}/IL{12}}R 차단(토실리주맙), C1 에스테라제 억제제(C1 INH) 및 B-림프구 자극제(BLyS) 억제제(벨리무맙)는 치료 가능성에 대해 테스트된 것들 중 하나입니다. ABMR을 완화하는 데 있어 아래에 설명되고 표 2에 요약된 바와 같이 유망한 결과를 보여주었습니다.
IL{0}}/IL-6R 봉쇄
IL{0}}은 DSA 생성 및 만성 ABMR에서 중요한 역할을 하는 선천성 면역 및 후천성 면역의 여러 측면과 관련된 다면 발현성 사이토카인입니다. 이펙터와 조절 T 세포 사이의 균형(130). IL-6/IL-6R 축 차단 Tocilizumab, 항-인터루킨-6 수용체 단일클론항체는 류마티스 관절염 치료에 잘 확립되어 있으며(131) 최근 ABMR 진행을 예방하기 위한 새로운 치료법으로 간주됩니다(126). 토실리주맙은 이식 후 2년에 DSA를 현저하게 감소시키고 신기능을 안정화시키는 것으로 나타났으며, 이는 ABMR에서 토실리주맙의 치료 효과를 시사한다. Tocilizumab은 또한 표준 탈감작에 실패한 환자에 대해 IVIG 및 rituximab과 함께 평가되었으며 내약성이 우수하고 안전한 것으로 나타났습니다(132). 그러나 현재까지 토실리주맙의 유효성과 안전성을 체계적으로 평가하기 위한 무작위 대조 시험이 아직 부족한 실정이다. IL{13}}/IL{14}}R 축에 대한 또 다른 새로운 억제제는 IL{15}}에 대한 유전자 조작 인간화 단일클론 항체인 canakinumab입니다. 2건의 예비 시험(NCT03444103, NCT03380377)(132–134)과 후기/만성 ABMR(NCT03744910)(135)에서 카나키누맙을 평가하는 대규모 다기관 시험이 진행 중입니다.
C1 에스테라제 억제제(C1 INH)
후기 ABMR에서 C5 차단의 효과가 제한적이기 때문에(123, 124) 핵심 성분 C1 수준에서 초기 보체 경로 차단이 많은 관심을 끌었다. 연구되고 있는 한 가지 잠재적인 전략은 C1 INH의 사용으로, 유전성 혈관부종의 발병을 예방 및/또는 치료하는 데 수년간 사용되어 왔으며 안전성 기록이 확립되어 있습니다(136). C1-INH는 공유 결합하여 C1r, C1 및 만난 결합 단백질 관련 프로테아제를 비활성화하는 혈청 프로테아제 억제제입니다(136, 137). 이중 맹검 RCT에서 C{14}}INH는 생검으로 입증된 ABMR 치료제로 테스트되었습니다. C{16}}INH 그룹과 위약 그룹 모두 조기 추적 생검에서 개선을 보였습니다. 그러나 늦은 추적 생검(6개월)을 한 환자의 하위 집합에서 C{20}INH 치료군에서 이식편 기능의 개선과 함께 이식 사구체병증의 감소된 비율이 관찰되었으며, 이는 C{21}} NIH는 만성 손상의 발병을 예방하는 데 효과적일 수 있습니다(127). 전향적 단일군 파일럿 임상 시험에서 C{24}}INH는 난치성 급성 ABMR을 치료하기 위해 IVIG에 추가되었습니다. 과거 대조군과 비교하여 C{25}}INH로 치료받은 환자는 C4d 침착이 감소하고 신장 기능이 개선된 반면 미세순환 손상은 여전히 지속되었습니다(사구체염, 세뇨관 주위 모세혈관염 및 동종이식 사구체병증)(128). 현재 ABMR의 표준 치료(NCT02547220)에 추가된 C{28}}INH를 평가하는 대규모 다기관 임상 시험(NCT02547220)(138)이 진행 중이며, 난치성 AMR(NCT03221842)의 치료를 위한 C{31}}NIH를 평가하는 또 다른 임상 시험이 진행 중입니다. 신장 이식 수혜자(139)에서도 진행 중입니다.
B-림프구 자극제의 억제
B-림프구 자극제(BLyS)는 B 세포 및 형질 세포 생존을 향상시키는 중요한 사이토카인입니다(140). BlyS를 표적으로 하는 것은 최근 B 세포 동종면역을 조절함으로써 이식에 대한 관심을 증가시켰습니다. 전신성 홍반성 루푸스(141)에서 치료 효능을 보인 인간화 항-BLyS 항체인 벨리무맙(Belimumab)이 이제 장기 이식에 적용되었습니다. 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 2상 시험에서 벨리무맙은 28명에서 평가되었습니다.신장 이식받는 사람(129). 연구 결과에 따르면 벨리무맙 치료는 기저 B 세포 수를 이식 후 24주까지 감소시키는 데 아무런 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. 그러나 활성화된 기억 B 세포와 형질모세포는 유의하게 감소되었고 혈청 내 조직 특이적 항체는 낮아졌습니다. 또한 벨리무맙 치료는 IL-10/IL-6 비율을 변경하여 B 세포 프로필을 규제 프로필로 조정했습니다. 동시에, IgG 및 T 세포 증식 마커를 코딩하는 유전자가 감소했습니다(129). 현재까지 만성 거부 반응을 치료하기 위해 벨리무맙을 사용한 임상 시험이 아직 부족합니다. 쥐의 만성 ABMR에서신장 이식모델에서 TAC-Ig에 의한 APRIL/BLyS의 차단은 항핵항체(ANA) 감소 및 비장 생식 중심 구조의 붕괴를 초래했지만 대조군 이식편과 비교하여 림프구 침윤 및 신장 이식편 병리에서 유의한 차이가 없었습니다. T 세포 면역억제 부재(142).
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결론
새로운 초기 진단 바이오마커의 발견은 시기 적절한 치료 개입을 위한 개별화된 치료법을 설계할 수 있게 해줄 뿐만 아니라 CKTR의 발병기전에 대한 이해를 더욱 발전시킬 것입니다. 표 1에 나열된 많은 바이오마커가 여전히 여러 독립적인 코호트에서 검증 및 표준화를 필요로 하지만 최근 몇 년 동안 상당한 진전이 있었습니다(115, 116, 143). CKTR의 관리는 CKTR의 복잡한 병인과 진단 당시의 비가역성으로 인해 여전히 어려운 작업으로 남아 있습니다. 그럼에도 불구하고 몇 가지 유망한 치료법이 유망한 결과를 가진 강력한 중재 시험에 있었습니다. 인공 지능 기반 지원과 함께 단일 세포 유전체학, 컴퓨터 생물학과 같은 새로운 기술의 출현으로 CKTR에 대한 보다 구체적인 바이오마커 및 치료 표적이 식별되고 매우 가까운 장래에 임상 실습으로 번역될 것이라고 생각할 수 있습니다.
저자 기여
XL 및 XZ: 원고 준비 및 작성에 참여했습니다. JM, LG 및 JL: 제안 및 편집을 제공했습니다. ZZ는 원고를 개념화, 작성 및 수정했습니다. 모든 저자는 기사에 기여하고 제출된 버전을 승인했습니다.
1 종합 이식 센터, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, 미국,
2 미국 일리노이주 시카고 노스웨스턴 대학교 파인버그 의과대학 외과
3장기이식센터, 광저우 의과대학 제2부속병원, 중국 광저우,
4 중국 베이징 수도의과대학 북경유안병원 비뇨기과,
5 미국 일리노이주 시카고 Northwestern University Feinberg School of Medicine, 신장내과 의과
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