암 촉진 염증 표적화 — 항염증 요법이 시대에 이르렀습니까? 1 부
May 16, 2023
추상적인
면역 체계는 암 발생 및 치료에 중요한 역할을 합니다. 적응 면역은 면역 감시를 통해 암을 예방하거나 억제할 수 있는 반면, 선천성 면역과 염증은 종종 초기 암의 종양 형성 및 악성 진행을 촉진합니다. 지난 10년 동안 항종양 면역에 대한 전임상 연구에서 파생된 지식이 임상적으로 효과적이고 승인된 암 면역 요법으로 전환되는 것을 목격했습니다.
대조적으로, 암 관련 염증을 표적으로 하는 치료법의 성공적인 구현은 여전히 기다리고 있습니다. 항염증제는 암 발병을 예방하거나 지연시킬 뿐만 아니라 기존 치료제 및 차세대 면역 요법의 효능을 향상시킬 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다. 여기에서 우리는 고형 악성 종양 치료에 대한 항염증 접근법의 유용성을 뒷받침하는 현재의 임상적 발전과 실험 결과를 검토합니다. 항염증제의 작용 방식에 대한 더 나은 기계론적 이해를 얻고 보다 효과적인 치료 조합을 설계하면 이 치료적 접근 방식의 임상적 적용을 발전시킬 수 있습니다.
항염증과 면역 사이에는 밀접한 관계가 있습니다. 면역 체계의 주요 기능은 외부 침입 병원체와 손상 물질로부터 신체를 보호하는 것입니다. 항염증은 면역 체계의 반응 방법입니다. 감염이나 부상의 경우 면역 체계는 병원체나 손상 물질을 처리하기 위해 염증 반응을 유발하는 일련의 염증 인자를 방출합니다. 이 염증 반응은 병원균을 죽이고 손상 물질을 제거하지만 조직에 염증 손상을 일으킬 수도 있습니다.
일반적으로 면역 체계와 염증 반응은 작업이 완료된 후 저절로 가라앉습니다. 그러나 어떤 경우에는 염증 반응이 과활성화되거나 만성화되어 만성 염증 및 면역 기능 장애로 이어질 수 있습니다. 따라서 면역 체계의 정상적인 기능과 항염증 반응의 균형을 유지하는 것은 인간의 건강에 매우 중요합니다. 일부 연구에서는 식이요법, 운동 및 숙면을 포함한 건강한 생활 방식을 유지함으로써 면역 체계의 기능을 개선하고 염증 반응을 조절함으로써 질병에 대한 신체의 저항력을 강화할 수 있다고 밝혔습니다. 따라서 면역력 향상에 각별한 주의를 기울여야 합니다. Cistanche는 면역력을 향상시킬 수 있으며 육류의 다당류는 인간 면역 체계의 면역 반응을 조절하고 면역 세포의 스트레스 능력을 향상시키고 면역 세포의 살균 효과를 향상시킬 수 있습니다.
염증은 위험 신호, 조직 파괴 및/또는 감염에 대한 타고난 면역 반응의 일부입니다. 일시적이고 적절하게 종료된 염증은 유익하지만 만성 염증은 암 위험을 증가시킵니다1. 발암성 미생물, 오염 물질, 조직 손상 방사선, 담배 연기, 디젤 배기 가스, 미립자 물질 및 식이 요인을 포함한 수많은 환경 요인은 특히 외부 환경에 노출된 여러 장기 시스템에서 만성 염증을 유발할 수 있습니다.
해결되지 않은 만성 염증 반응은 종양 촉진을 초래할 수 있습니다1. 상피 세포와 간질 세포 사이의 복잡한 상호 작용을 수반하는 종양 관련 염증은 경우에 따라 악성 진행을 유도하고 심지어 종양 형성을 시작하는 후성 유전적 변화를 유발할 수 있습니다.
그러나 더 일반적으로 만성 염증은 새로 출현한 종양의 발달을 지원하고 "치유되지 않는 상처"로 작용하도록 하는 성장 인자의 생성을 초래합니다2. 따라서 지속적인 염증의 시작 또는 전파를 억제하는 염증 감소 화학적 예방 전략은 암 발병을 예방하거나 지연시킬 수 있습니다3. 항감염제, 비스테로이드성 항염증제(NSAID) 및 스타틴 및 메트포르민과 같이 염증을 감소시킬 수 있는 기타 일반적으로 사용되는 약물은 암 위험 및 발생률을 감소시키는 것으로 보고되었습니다4-8.
대사 변화, 세포 스트레스 및 세포 사멸을 포함하는 암 세포 고유 또는 치료 유도 메커니즘도 종양 관련 염증의 중요한 원인을 구성합니다1. 종양 미세 환경(TME) 내에서 다양한 사이토카인, 케모카인 및 성장 인자의 지속적인 생산은 암 세포 증식, 진화 및 생존뿐만 아니라 종양 혈관 형성 및 면역 조절 장애를 지원하며, 이들 모두는 종양 진행, 침입, 전이 및 치료 저항성에 기여합니다. 따라서 항염증제를 단독으로 또는 세포독성제 및 표적 요법과 함께 사용하는 것은 염증 유발 암 치료를 위한 매력적인 전략입니다. 이 접근 방식은 다양한 동물 모델9-11에서 효과적이지만 인간 암과 그 생태계의 복잡성과 가소성은 항염증 요법이 진정으로 성공하기 위해 극복해야 하는 주요 장애물을 제시합니다.
예를 들어, 염증 억제는 대부분 암세포를 죽이기보다는 종양 성장을 늦추므로 종양을 완전히 박멸하려면 암 특이적 세포독성 약물과 결합해야 합니다. 또한, 일반적인 생존인자의 고갈로 인해 항염증제는 비암성 조직에 방관자 효과를 가할 수 있으며, 이는 결국 TME 개조 및 치료 저항성뿐만 아니라 비악성 세포의 감수성 증가를 초래할 수 있습니다. 독성을 유발할 수 있는 비특이적 세포독성12,13.
지난 10년 동안 예를 들어 면역 체크포인트 억제제(ICI) 또는 유전자 조작 T 세포14를 사용하여 항종양 면역 반응의 활성화에 기반한 효과적인 치료법이 급증했습니다. 이러한 면역 요법은 환자의 하위 집합에서 지속적인 반응을 유도합니다. 그러나 1차 또는 후천적 치료 저항성은 대부분의 환자에서 발생합니다.
많은 경우에 면역치료제 내성은 전염증성 및 면역억제성 TME15의 존재에 기인합니다(BOX 1). 이러한 맥락에서 면역 억제 세포 또는 사이토카인을 표적으로 하는 항염증제는 암이 면역 매개 거부 반응에 더 취약하게 만들 수 있습니다. 또한, 자가면역 질환의 치료와 마찬가지로 면역요법으로 유발된 염증의 주요 동인을 선택적으로 표적화하면 독성에 대한 반응 비율을 증가시켜 치료 결과를 향상시킬 수 있습니다. 결과적으로 항염증 요법과 면역 요법의 조합은 현재 치료 방식과 관련된 장애물을 우회하는 성공적인 접근 방식으로 발전할 수 있습니다.
정식 암 특징16으로서 염증은 암 발생 및 치료의 모든 단계에 영향을 미칩니다. TME 내에서 암 자율 세포내 조절 및 세포간 통신을 관장하는 중앙 염증 매개체는 여러 리뷰1,17-21에서 다루어졌습니다. 여기에서 우리는 고형 악성 종양의 예방 및/또는 치료를 위한 항염증제의 사용을 강조하는 발전을 단독으로 또는 다른 치료 양식과 함께 사용합니다.
모든 암 관련 염증 특성 및 매개체를 조사하기보다는 항염증 접근법에 대한 특별한 기회와 위험이라고 생각하는 것에 대해 논의합니다. 일부는 항염증 효과를 발휘하는 항혈관신생제 및 다중 키나제 억제제는 이미 항암 치료 분야에서 확고한 자리를 차지하고 있으며 이 리뷰에는 포함되지 않을 것입니다.
암에 대한 항염증 치료
항감염제
만성 염증을 유발하는 여러 감염성 질환은 암 발병과 확실하게 연관되어 있습니다2. 따라서 항감염제는 염증 관련 암의 부담을 줄이는 데 중요한 역할을 한다(도 1).
항바이러스 요법.
현재 B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염은 간세포 암종(HCC)5의 주요 원인으로 남아 있습니다. 직접적인 발암 효과22 외에도 HBV 또는 HCV 감염은 암을 촉진하는 염증을 유발할 수 있습니다. HBV 백신 접종은 전 세계적으로 HCC 부담을 크게 줄였으며 계속해서 그렇게 하고 있습니다. 인구 기반 연구의 데이터에 따르면 백신을 접종한 출생 코호트의 HCC 발생률은 백신을 접종하지 않은 코호트보다 75% 낮습니다23.
감염된 개인의 경우 HBV 또는 HCV의 복제를 억제하고/하거나 면역 매개 제거를 촉진하는 인터페론 기반 요법, 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체 및 직접 작용 항바이러스제가 HCC 위험을 50-80% 감소시키는 것으로 추정됩니다. 5. 항바이러스 치료는 간세포암24-26 환자에서 질병 재발을 줄이고 수술 후 생존율을 향상시키는 데에도 효과적입니다.
그러나 HBV 또는 HCV 감염에 대한 근치적 항바이러스 치료만으로는 간경변증, 당뇨병, 과도한 알코올 섭취, 간 기능 장애 또는 기타 환자 특성(예: 연령, 성별, 라이프스타일 및 기타)27-30.
Similarly, >자궁경부암의 90%는 인유두종 바이러스(HPV) 유형 16, 18, 31, 33, 45, 52 또는 58(REF.31) 감염에 기인할 수 있습니다. 국제 무작위 통제 시험(RCT)의 결과는 자궁경부 전암성 병변(자궁경부 상피내 신생물 2등급 이상)에 대한 HPV 백신의 실질적인 효능을 입증했습니다.
2019년에 보고된 대규모 메타 분석(REF.32)에 따르면 인구 기반 백신 5~9년은 HPV 감염의 유병률을 감소시켰을 뿐만 아니라 자궁경부 상피내종양 2등급의 유병률을 51% 이상 감소시켰습니다. 15-19세의 선별된 소녀에서, 20-24세 여성에서 31% 증가했습니다.
보다 최근에 스웨덴의 전국적인 연구 결과에 따르면 자궁경부암의 누적 발생률이 100명당 94건에서000 백신을 접종하지 않은 여성은 100명당 47건으로,000 여성은 100명당 47건으로 감소했습니다. 10~30세에 4가 HPV 백신(HPV 유형 6, 11, 16 및 18을 대상으로 함)을 접종했습니다33. 따라서 여러 국가의 여러 연령대에서 자궁경부암 예방을 위해 HPV 백신 접종이 시행되었습니다. 확립된 HPV 감염을 치료하기 위한 특정 항바이러스 약물이 여전히 부족하지만 인구의 높은 수준의 백신 접종 범위는 자궁경부암 제거6로 이어질 가능성이 높습니다.
인간에서 확인된 최초의 종양 바이러스인 Epstein-Barr 바이러스(EBV)는 위암, 비인두암 및 림프종과 관련이 있습니다34. 그러나 현재는 집중적인 연구 노력에도 불구하고 EBV 감염을 예방하거나 치료할 수 있는 승인된 치료법이 없습니다.
항균 요법.
헬리코박터 파일로리균은 전 세계 인구의 약 50%가 보유하고 있는 박테리아로 위암의 가장 강력한 위험 인자이며 따라서 WHO에서 1급 발암 물질로 지정했습니다35. RCT 데이터에 따르면 광범위한 항생제를 사용한 H. pylori 제균은 무증상 감염자 또는 전암성 병변이 없는 개인의 위암을 예방할 뿐만 아니라 초기 위암 또는 고 위암 환자의 이시성 위암 발병률을 낮춥니다. 등급 선종35-37.
Among >2,250 residents of a high-risk region for gastric cancer in China, 2 weeks of H. pylori treatment resulted in early reductions in gastric cancer incidence and mortality that persisted beyond >22세38세.
Fusobacterium nucleatum과 같은 공생 박테리아는 대장암(CRC) 발병 위험을 증가시키고 이 질병의 진행을 촉진하는 것으로 밝혀졌습니다39-42. 더욱이 전산 생물 정보학 연구는 암이 없는 개인과 다른 암 유형을 가진 환자를 구별하는 혈액 또는 종양 조직의 미생물 유전자 서명을 확인했습니다. 이러한 서명은 암 관련 미생물43의 고해상도 환경을 제공합니다. 그러나 이러한 박테리아가 암을 유발하는 염증을 유발하는지 여부를 결정하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.
광범위 항생제의 항종양 효과는 동물 모델, 특히 위장관 암 모델에서 입증되었습니다41,44,45; 그러나 현재 종별 항생제의 부족과 공생 세균불균형의 유해한 결과로 인해 암 환자의 미생물 조절 치료 가능성이 제한되었습니다46. 미래의 접근 방식은 발암성 또는 종양 촉진 박테리아를 선택적으로 제거하기 위해 종별 박테리오파지의 사용을 수반할 수 있습니다47. 특정 암 촉진 미생물에 대한 예방 접종도 고려할 수 있지만 항균 백신은 드물고 대부분 효과가 없었습니다.
항진균 처리.
진균 감염은 만성 진균 감염에 대한 감수성이 증가한 자가면역 다발성 내분비병-칸디다증-외배엽 영양 장애 환자와 자가면역 질환이 없는 개인 모두에서 식도 편평 세포 암종(ESCC)과 관련이 있습니다48. 이러한 결과는 항진균제 치료를 사용하여 ESCC 발생률을 줄일 수 있음을 시사합니다. 실제로 이러한 요법은 칸디다증-외배엽 이영양증 관련 ESCC의 마우스 모델에서 항암 효과를 나타냈습니다.
비스테로이드성 항염증제
NSAID는 시클로옥시게나제(COX) 활성 억제를 통해 작동하는 심혈관 질환(CVD) 예방을 위한 해열제, 진통제 또는 항혈소판제(혈소판 응집 억제제)로 널리 사용됩니다. 그러한 NSAID 중 하나인 아스피린은 임상 및 역학 연구 데이터를 기반으로 광범위한 암 예방제로 확인되었습니다24(그림 1). 2015년부터 미국 예방 서비스 태스크 포스(US Preventive Services Task Force)는 CVD 위험이 높고 출혈 위험이 낮은 50-59세의 사람들에게 CRC 예방을 위해 일상적인 아스피린 사용을 권장했습니다49. 2019년 3월까지 발표된 아스피린 사용 및 소화관 암에 대한 관찰 연구의 체계적인 검토 및 메타 분석에 따르면 일반 사용자는 CRC 위험이 27% 낮고(45개 연구에서) ESCC 위험이 33% 낮습니다(13개 연구). , 식도 및 위 심장부 선암종 위험 39% 감소(10개 연구), 위암 위험 36% 감소(14개 연구), 간담도암 위험 38% 감소(5개 연구), 위험 22% 감소 비 사용자7보다 췌장암(15개 연구)
그러나 다른 대규모 코호트 전향적 연구에서는 정기적인 아스피린 사용이 통계적으로 유의미한 췌장암 위험 감소와 관련이 없었습니다. 단, 당뇨병이 있거나 전신 염증 수준이 더 높은 개인은 예외입니다50. 그럼에도 불구하고 아스피린의 항염증 특성은 염증 관련 암의 위험이 높은 사람들에게 실행 가능한 화학 예방제입니다. 스웨덴 또는 대만의 만성 바이러스성 간염 환자에 대한 2건의 전국적인 관찰 코호트 연구에서51,52 저용량 아스피린의 장기 사용(각각 1일 160mg 이하 또는 100mg 이하) 90일 이하) 위장관 출혈의 위험을 증가시키지 않으면서 HCC의 위험을 각각 31% 및 29% 감소시켰습니다. 아스피린은 또한 유전성 암 위험이 있는 환자에게 도움이 되는 것으로 보입니다. 이중 맹검 RCT에서 아스피린 치료를 받은 린치 증후군 환자는 위약을 투여받은 환자에 비해 CRC 발병 위험이 37% 낮았습니다53.
미국에서 수행된 두 개의 대규모 코호트 전향적 관찰 연구의 데이터 분석에 따르면 최소 6년 동안 정기적인 아스피린 사용은 위장관 암의 전체 발생률을 15%, CRC를 19% 감소시켰지만 유방에는 영향을 미치지 않았습니다. , 전립선암 또는 폐암 발병률54. 또한 CVD 예방 설정에서 RCT의 통합 결과(25,570명의 환자와 674명의 암 사망을 포함하는 8개의 적격 임상시험)는 매일 아스피린을 사용하면 특정 암, 특히 진단 시 비전이성이었던 암으로 인한 원격 전이 및 사망을 완화하는 것으로 나타났습니다. )55.
Importantly, the post-diagnosis administration of aspirin is sufficient to reduce overall gastrointestinal or oesophageal cancer mortality56. The survival benefit from post-diagnosis aspirin use specifically in patients with CRC was greater among those with PIK3CA-mutant and COX2-positive tumours57 or among those with low tumoural levels of PD-L1 (REF.58). The ongoing Add-Aspirin trial (ISRCTN74358648) is evaluating the effect of aspirin use after primary radical therapy for gastroesophageal, colorectal, breast or prostate cancer on disease recurrence and survival outcomes, with a predefined feasibility analysis revealing that this adjuvant therapy approach is well tolerated with a low incidence of toxicities (0.5% grade 3 and no upper gastrointestinal bleeding of any grade)59. However, a cautionary note comes from the ASPREE study; in this placebo-controlled RCT, low-dose aspirin (100 mg daily) was associated with increases in bleeding risk, in the incidence of cancers diagnosed with metastasis and, correspondingly, in cancer mortality in older adults (>65세) CVD, 치매 또는 신체 장애가 없음60-62
2가지 선택적 COX2 억제제인 Celecoxib 및 rofecoxib는 결장직장 선종(또는 선종 폴립)의 예방에 효능이 입증되었지만 심각한 CVD 위험 때문에 이러한 적응증에 일상적으로 권장되지 않습니다63-65. 무작위 2상 시험에서 화학방사선 요법에 셀레콕시브를 추가해도 절제 불가능한 3기 비소세포 폐암 환자의 전체 생존(OS) 또는 무진행 생존(PFS) 이점을 제공하지 못하는 것으로 나타났습니다66. CRC 환자를 대상으로 한 임상시험에서 celecoxib를 사용한 수술 전 치료는 항 PD-1와 항 CTLA4 항체67를 사용한 선행 면역 요법에 대한 반응을 개선하지 못했습니다. 합성(예: COX 발현의 유전적 절제를 통한)은 일부 암 마우스 모델에서 면역 회피를 극복할 수 있습니다.
COX1과 COX2의 억제제인 케토로락의 수술 중 투여는 유방암 환자, 특히 높은 BMI(25kg/m2 이상) 69 환자의 원격 질병 재발 빈도를 감소시켰습니다. 이부프로펜과 같은 다른 비 아스피린 NSAID의 사용도 CRC 위험 감소와 관련이 있지만 암 예방 및/또는 치료에 대한 전반적인 치료 가치에 대한 추가 조사가 필요합니다70.
지질강하제
콜레스테롤이 풍부한 단백질 복합체인 LDL의 높은 혈청 수치는 해로운 염증을 유발할 수 있습니다. 스타틴은 콜레스테롤 생합성을 차단하는 {{0}}hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A(HMG-CoA) 환원 효소 억제제이며 예방적으로 CVD 치료에 사용됩니다. 스타틴은 또한 CVD에 대한 보호 활동에 중요한 항염증 특성에 대해 제대로 이해되지 않았으며 다른 콜레스테롤 저하 치료에 대해서는 보고되지 않았습니다71. 스타틴 사용과 CRC 위험 사이의 연관성에 대한 초기 관찰은 CVD71 환경에서 RCT에서 나왔습니다. CRC 연구의 인구 기반 환자-대조 분자 역학 연구72에서 최소 5년 동안 자가 보고된 스타틴 사용은 낮은 CRC 위험과 유의미한 관련이 있었습니다(OR 0.50, 95% CI 0.40–0.63), 다른 요인 중에서 고콜레스테롤혈증의 유무와 NSAID 사용을 조정한 후에도(OR 0.53,95% CI 0.38– 0.74). 후향적 코호트 연구는 이전 스타틴 사용이 대장내시경 후 CRC 발병률을 감소시킬 수 있음을 밝혔습니다.
새로 진단된 CRC 환자 7,657명의 코호트에서 진단 후 스타틴 사용은 암 관련 사망률 감소와 관련이 있었습니다(완전히 조정된 HR 0.71, 95% CI 0.61–{{9 }}.84)77. 그럼에도 불구하고 추가적인 혼란 변수를 고려했을 때 인구 기반 코호트 연구나 SEER(Surveillance, Epidemiology, and End Results)-Medicare 데이터베이스는 스타틴 사용자의 암 관련 생존율 향상을 뒷받침하는 증거를 제공하지 못했습니다78,79.
HCC 화학 예방에 대한 다른 접근 방식과 마찬가지로 바이러스성 간염, 당뇨병 또는 간경변증 환자에서 스타틴 사용의 중대한 유익한 효과가 관찰되었지만 일반 인구에서는 통계적으로 유의미한 효과가 더 낮거나 전혀 관찰되지 않았습니다80-87. 주목할 점은 스타틴 관련 혜택이 서양 인구보다 아시아 인구에서 더 컸다는 것입니다. 관찰 연구와 임상 시험에서도 스타틴이 아시아인과 서양인 모두에서 H. pylori 관련 위암을 예방할 수 있음이 밝혀졌습니다88. 스타틴의 화학적 예방 활동을 더욱 검증하기 위해서는 잘 설계된 전향적 다기관 연구가 필요합니다.
메트포르민
제2형 진성 당뇨병(T2DM)은 결장직장암, 췌장암, 간담도암, 유방암 및 자궁내막암을 포함한 많은 유형의 암 발생률 및 사망률 증가와 관련이 있습니다89. Metformin은 T2DM의 1차 치료에 사용되는 경구용 비구아나이드입니다. 역학 연구 및 메타 분석의 데이터는 메트포르민 사용과 T2DM89 환자의 췌장암, 간세포암, 폐암, 결장직장암 및 유방암 발병률 감소 사이의 연관성을 입증했습니다. 참고로 총 334,307명의 T2DM 환자를 대상으로 한 10건의 연구를 포함하는 체계적 검토에서 메트포르민 사용이 HCC 위험을 50% 낮추는 것과 관련이 있는 것으로 나타났습니다90-92. 구체적으로, 이 연관성은 다른 항당뇨병제 사용과 같은 잠재적 교란 요인을 조정한 후 관찰 연구(n=8)의 메타 분석에서 나타났습니다. 그러나 HCC90-92 위험이 높은 환자에게 메트포르민을 사용한 화학적 예방을 권장하기에는 근거가 여전히 불충분합니다. 따라서 간세포암종 위험을 감소시키는 메트포르민의 능력을 평가하는 추가적인 전향적 시험이나 관찰 연구가 필요하다.
이전에 내시경으로 절제된 단일 또는 다중 결장직장 선종 또는 용종을 앓았던 당뇨병이 없는 151명의 환자를 대상으로 한 다기관, 이중 맹검, 위약 대조 3상 시험 결과는 CRC 예방에서 메트포르민의 잠재적인 역할을 뒷받침합니다93. 이 그룹에서 저용량 메트포르민(하루 250mg)으로 치료한 결과 이시성 용종 발생률이 유의하게 낮았습니다(RR 0.67, 95% CI 0.47 –0.97) 또는 선종(RR 0.60, 95% CI 0.40–0.92)93.
저렴한 비용과 우수한 안전성(가장 심각한 합병증은 젖산산증으로, 100000인년당 약 3~10건 발생)94을 고려할 때 메트포르민은 가능한 치료제로 광범위하게 조사되었으며 다양한 암 상황에서 화학적 예방제95(FIG. 1). 메트포르민의 항암 활성은 수많은 진행 중인 2상 및 3상 시험에서 평가되고 있습니다(보충 표 1).
예를 들어, 메트포르민과 저용량 아스피린의 병용 사용은 1-3기 CRC(NCT03047837)의 절제 후 3차 예방(질병 재발 방지)을 위해 조사되고 있습니다. 96. 고무적으로, 공개 라벨, 2상 연구 진행성 EGFR 돌연변이 비소세포 폐암97 환자를 대상으로 EGFR 티로신 키나제 억제제 요법에 메트포르민을 추가하면 무진행생존(PFS)이 상당히 연장되었습니다(중간값 13.1개월 대 EGFR 티로신 키나제 억제제 단독 투여 시 9.9개월; P {{14} }.03) 및 OS(중앙값 각각 31.7개월 대 17.5개월; P=0.02).
표적 항염증제
IL-1 길항제.
항IL-1 항체 카나키누맙(canakinumab)의 재발성 CVD 예방 효능을 조사하는 것을 주요 목적으로 한 이중 맹검, 위약 대조 3상 CANTOS 시험에서 이 항염증 요법은 예상치 못한 활성이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 폐암 예방98. CANTOS 연구에는 죽상동맥경화증, 심근경색 병력이 있고 고감도 C 반응성 단백질(CRP; 2mg/l 이상)의 혈청 수치가 높지만 이전에 암 진단을 받았습니다. 주목할 점은 카나키누맙 요법으로 순환 CRP 및 IL-6 수치가 용량 의존적으로 감소했다는 것입니다. 중앙값 3.7년의 추적 기간에서 카나키누맙(3개월마다 300mg 피하 투여)은 폐암 발병률의 67% 감소와 관련이 있었으며(P < 0.0001), 150mg 투여에서도 39% 감소가 나타났습니다(P =0.034), 위약에 비해 폐암 사망률이 77% 감소했습니다(P=0.0002). 그러나 치명적인 감염이나 패혈증은 위약보다 카나키누맙에서 더 자주 발생하여 주의가 필요합니다. 암 예방 및 치료에서 카나키누맙의 효능을 평가하기 위해 특별히 고안된 추가 시험이 진행 중입니다(보충 표 1).
동급 최초의 항-IL-1 단클론 항체 MABp1은 암의 전신 염증을 표적으로 하기 위해 개발되었습니다. 1-3상 시험의 데이터는 MABp1이 용량 제한 독성이 관찰되지 않고 내약성이 우수하며 다양한 치료를 받는 환자에서 질병 및 증상(제지방량 및/또는 통증, 피로 또는 식욕 부진)의 안정화를 초래할 수 있음을 보여줍니다. -불응성 진행 단계 고형 종양99,100. 구체적으로 옥살리플라틴과 이리노테칸에 반응하지 않는 CRC 환자를 대상으로 한 이 제제99,100의 3상 임상 시험의 조사관은 MABp1이 진행된 단계의 CRC 관리에서 새로운 표준을 구성한다고 결론지었습니다.
TNF 경로 차단.
TNF(infliximab) 또는 그 수용체(etanercept)를 표적으로 하는 단클론 항체 기반 제제는 또한 진행성 암 환자에서 내약성 및 생물학적 활성에 대해 테스트되었습니다. TNF 신호 차단이 질병 안정화에 기여할 수 있지만 관찰된 치료 효과는 미미했습니다101-105. ICI는 일반적으로 중등도에서 중증 대장염과 같은 면역 관련 부작용(irAE)과 관련이 있습니다106. Infliximab은 글루코코르티코이드107에 반응하지 않는 irAE 관리에 권장되었습니다. 또한 각각 항CTLA4 항체 이필리무맙 및 항PD-1 항체 니볼루맙과 병용 투여되는 인플릭시맙 또는 세르톨리주맙(또 다른 단클론 항체 기반 항TNF 약물)을 사용한 진행기 흑색종의 치료는 다음과 같습니다. 현재 1b상 시험(NCT03293784)에서 평가 중입니다. 특히 간 재생에서 TNF-TNFR1 신호 전달의 필수적인 역할을 감안할 때 간염 환자에게는 항TNF 요법이 적합하지 않을 수 있습니다108.
Anti-IL-6 에이전트.
IL-6은 암을 촉진하는 염증과 면역억제를 연결하는 가장 중요한 사이토카인 중 하나입니다109. 자가면역 상태의 치료에 일상적으로 사용되는 항IL-6 약물은 항암 응용 분야에서 테스트되었습니다. 그러나 여러 단계의 I-II 임상 시험에서 항-IL-6R 항체 tocilizumab 또는 항-IL-6 항체 canakinumab 및 siltuximab에 대한 임상 반응은 전립선 환자에서 좋지 않았습니다. 폐암 또는 유방암, 다발성 골수종 또는 암 관련 악액질(이전에 검토됨109,110). 따라서 IL-6을 표적으로 하는 약제를 사용한 단일 요법은 계층화되지 않은 환자의 고형 종양에 대한 활성이 제한적일 수 있지만 항IL-6 요법은 면역 요법으로 인한 irAE를 역전시키는 데 효과적입니다111. 특히, tocilizumab은 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 요법과 관련된 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 치료에 승인되었습니다112.
TGF 신호 전달의 억제.
전환 성장 인자-(TGF)-표적 요법도 암 관리를 위해 고려되었습니다. TGF R1 키나아제의 소분자 억제제인 Galunisertib은 다양한 암 환자에게 안전한 것으로 입증되었습니다113. 절제 불가능한 췌관 선암종(PDAC) 환자에게 gemcitabine과 병용 투여하거나 진행된 간세포암종 환자에게 sorafenib과 병용 투여했을 때, alisertib은 약간의 치료 활성을 보였습니다114,115. 알리서팁을 사용한 시험 결과가 나올 때까지 TGF R1의 보다 강력하고 구체적인 소분자 억제제가 개발되어 화학 요법 또는 새로운 면역 요법 양식과 함께 시험되고 있습니다(보충 표 1). 또한, 이소폼 특이적 항-TGF, pan-TGF 또는 이중 기능성 항-PD-L1-TGF R2 항체는 모두 다양한 항암 적응증에 대한 1상 시험에서 테스트되고 있습니다116.
TAM 및 MDSC를 매개하는 사이토카인을 표적으로 합니다.
콜로니 자극 인자 1 수용체(CSF1R), CC-케모카인 수용체 2(CCR2) 또는 CCR5를 표적으로 하는 항체 또는 기타 길항제는 종양 관련 대식세포(TAM)를 고갈시키거나 그렇지 않으면 면역억제 염증 활동을 없앨 수 있으며 안전하고 견딜 수 있습니다. 1상 시험117-120에서. 항-CSF1R 항체는 단독으로 또는 화학요법과 병용하여 강력한 항암 활성을 나타내지 않았지만117,118, CCR2(REF.119) 및 CCR5(REF.120) 길항작용은 진행 단계의 PDAC 또는 CRC 환자에서 객관적인 임상 반응을 이끌어 냈습니다. 각기. 그들의 면역 조절 가능성으로 인해 이러한 TAM 표적 제제는 ICI와의 잠재적인 시너지 효과에 대해서도 연구되고 있습니다121.
CXC-케모카인 수용체 1(CXCR1) 및 CXCR2 길항제 SX-682는 골수 유래 억제 세포(MDSC)가 종양으로 이동하는 것을 방해하도록 설계되었으며 펨브롤리주맙(항PD -1 항체) 전이성 흑색종(NCT03161431) 환자를 대상으로 한 1/2상 시험. 또한 COMBAT 시험(NCT02826486)의 데이터에 따르면 CXCR4 길항제 BL-8040은 MDSC를 고갈시키고 CD8 + T 세포의 종양 침윤을 증가시키며 이 제제가 항종양 면역 반응을 개선하기 위해 펨브롤리주맙과 협력할 수 있다는 증거도 있습니다. PDAC122 환자의 화학 요법 효능.
천연 항염증제
위에서 논의한 약물 외에도 일부 천연 화합물은 염증과 암을 조절하는 데 도움이 될 수 있습니다. 항산화 및 항염증 식이 보충제로서 비타민 C는 잠재적인 항암 효과에 대해 광범위하게 연구되었습니다. 그러나 현대 데이터에 따르면 약리학적 비타민 C는 고용량으로 정맥 주사할 때만 암세포의 세포독성과 치료 민감도를 향상시킬 수 있으며 주로 항산화제보다는 산화촉진제 활성을 통해 항암 효과를 나타냅니다123.
비타민 D는 유해한 염증 반응을 약화시킬 뿐만 아니라 면역 반응을 강화하기 위해 숙주 면역 체계를 조절할 수 있습니다124. 여러 전향적 관찰 연구 결과에 따르면 비타민 D의 주요 순환 형태인 25-하이드록시비타민 D의 혈장 수치는 CRC 및 전립선암125-127의 위험과 반비례 관계가 있습니다. 치료 전 비타민 D 수치는 1차 화학요법을 받은 진행성 CRC 또는 호지킨 림프종 환자의 무진행생존(PFS) 및 전체 생존(OS)과도 관련이 있습니다128,129. 그러나 비타민 D 보충의 예방적 이점은 여전히 의문입니다.
In 2,303 randomized postmenopausal women without a prior cancer diagnosis, nutritional supplementation with vitamin D and calcium did not reduce the risk of all-type cancer at 4 years compared with placebo130. In the VITAL (Vitamin D and Omega-3) trial, which involved a total of 25,871 cancer-free men and women (aged >50 years and >각각 55세), 중앙값 5.3년 동안 비타민 D 보충(하루 2000 IU)은 위약에 비해 침습성 암 발병률 감소와 관련이 없었습니다131.
75,454명의 참가자가 참여한 52건의 RCT에 대한 메타 분석 결과는 비타민 D 보충이 암 관련 사망 위험을 16%까지 줄일 수 있음을 시사합니다. CRC, 고용량(14일 동안 하루 8000 IU, 이후 하루 4000 IU) 대 표준 용량(하루 400 IU) 비타민 D를 표준에 추가 화학요법은 무진행생존(PFS)에서 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았습니다(다변량 분석에서 무진행생존(PFS)에서 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었지만)133. 마찬가지로, 소화관 암 환자를 대상으로 한 무작위 단일 센터 AMATERASU 시험에서 수술 후 비타민 D 보충은 위약에 비해 5-년 무재발 생존 또는 OS를 개선하지 못했습니다134. 비타민 D의 항염증 특성에 따라 이 비타민의 섭취는 ICI 관련 대장염의 위험 감소와 관련이 있습니다135 .
종종 비타민 D와 함께 테스트되는 항염증 영양 보충제인 장쇄 오메가-3 지방산의 투여는 암 예방에 효과적이지 않습니다136,137. 그러나 오메가-3 보충제는 기준선에서 지방산의 혈장 수치가 낮은 개인과 아프리카계 미국인 인구에서 대장 선종의 위험 감소와 관련이 있습니다(OR 0.59, 95% CI 0.35– 1.00)137. 유사하게, seaFood Polyp Prevention 시험은 1차 종점(향상된 선종 발견률)을 충족하지 못했지만 오메가-3 다중불포화 지방산 에이코사펜타엔산이 재발성 선종 다발성 감소에 화학적 예방 효과가 있음을 시사했습니다138. 주목할 점은 -카로틴, -토코페롤(비타민 E), 셀레늄, 비타민 B12 및 엽산을 포함한 다른 식이 보조제를 조사한 시험에서 모순된 결과가 얻어졌으며, 그 중 일부는 암 위험 증가 또는 화학 요법 반응 감소와 관련이 있다는 것입니다38, 137,139-143.
The antimicrobial, anti-platelet and lipid-lowering effects attributed to garlic supplements have earned these supplements a place in cancer prevention strategies. In an RCT conducted in a high-risk region for gastric cancer in Shandong, China, 3,365 participants were assigned to three different interventions (H. pylori treatment; vitamin C, vitamin E and selenium supplementation; or garlic extract and oil supplementation) or appropriate placebos; among these individuals, the use of garlic supplements for >7년은 위암 발병률을 감소시키지 않았지만 이 질병으로 인한 사망률을 상당히 감소시켰습니다(HR 0.66, 95% CI 0.43–1.00)38.
항산화 및 항균 특성을 지닌 식물 유래 천연 알칼로이드인 베르베린은 소화기 계통 또는 대사 질환 환자에게 광범위한 치료 효과를 가질 수 있습니다. 이중 맹검, 위약 대조 RCT에서 베르베린 0.3g을 1일 2회 투여하면 용종 절제술 후 결장직장 선종 및 폴립양 병변의 재발률이 유의하게 감소했습니다(RR 0.77, 95% CI { {8}}.66–0.91; P=0.001)144. 이 연구의 추적 기간이 다소 짧다는 점(2년)을 고려할 때 진행성 결장직장 선종 또는 CRC의 발생을 예방하는 Berberine의 능력은 아직 결정되지 않았습니다.
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