암 촉진 염증 표적화 — 항염증 요법이 시대에 이르렀습니까? 2 부
May 16, 2023
항염증 치료의 기전
발암 경로의 억제
종양 세포 고유의 경로를 표적으로 삼음. - COX2-PGE2 신호는 상피 세포에 원발성 형질을 직접 부여할 수 있으므로 염증 유발 암의 발달을 촉진할 수 있습니다(그림 2). COX2는 AKT, mTOR 및 NF-κB 경로를 활성화하여 직접 또는 PGE2 신호를 통해 암세포 증식을 지원할 수 있습니다. 일관되게, 아스피린과 선택적 COX2 억제제는 COX2-과다발현 암세포145에 대한 세포사멸 촉진 및 항증식 효과를 나타냅니다. 또한 PGE2는 EP4-DNA 메틸트랜스퍼라제 경로를 통해 프로모터 메틸화를 강화하여 종양 억제 유전자를 침묵시킵니다.
이에 상응하여 celecoxib와 decitabine을 함께 사용하면 ApcMin/ plus 마우스146에서 장 종양 발생을 효과적으로 완화할 수 있습니다. 또한, 간 COX2 과발현은 methylcytosine dioxygenase TET1(DNA demethylase)의 발현을 감소시켜 생쥐에서 자발적인 HCC 발생을 유도하여 DNA 메틸화 증가, 종양 억제 유전자의 후생 유전적 침묵 및 역전될 수 있는 발암 경로의 활성화를 초래합니다. 셀레콕시브 치료40. NSAID 치료는 또한 53-결핍된 장 세포의 성장과 침입을 촉진하여 대장암 발암을 예방하는 노화 관련 염증 반응을 중화시킬 수 있습니다147.
종양 세포의 형성과 성장은 부분적으로 신체 면역 체계의 불균형과 관련이 있습니다. 따라서 신체 면역 체계의 면역력을 향상시키면 종양을 예방하고 치료할 수 있습니다. 종양 세포를 대상으로 하는 치료 방법은 특정 분자를 표적으로 하는 약물이나 백신을 사용하여 암세포에 직접 작용하여 암세포의 성장과 전이를 억제함과 동시에 숙주의 면역 체계가 반응하도록 하여 면역력을 향상시키는 것입니다. 따라서 종양 세포를 표적으로 하고 신체의 면역력을 향상시키는 것이 서로를 보완하여 더 나은 치료 효과를 얻을 수 있습니다. 동시에 우리는 일상생활에서 우리의 면역력에 주목해야 합니다. Cistanche는 면역력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 고기 회에는 다당류, 두 버섯, 황리 등과 같은 다양한 생물학적 활성 성분이 포함되어 있습니다. 이러한 성분은 면역 체계의 다양한 세포를 자극하고 면역 활동을 증가시킬 수 있습니다.
놀랍게도 PGE2는 종양 형성을 유발할 수 있는 전사 조절인자 YAP1의 피드포워드 활성화를 통해 대장염의 전임상 모델에서 결장 재생을 촉진합니다. 따라서 NSAID indomethacin 또는 EP4 길항제의 투여는 대장염을 악화시키지만 쥐에서 대장 종양 형성을 예방할 수 있습니다148.
스타틴은 메발로네이트 경로의 속도 제한 효소인 HMG-CoA 환원효소의 경쟁적 억제를 통해 AMPK 및 p38 MAPK 경로를 활성화하거나 MYC 인산화를 억제하여 세포 주기 정지 및 세포자멸사를 유도할 수 있습니다149-151. 유사하게, 메트포르민은 mTOR 복합체 1(mTORC1)의 활성을 억제하는 AMPK의 간접적인 활성화를 통해 인슐린 감수성을 향상시켜 세포 성장 정지를 유도하고 광범위한 암 예방 효과를 초래합니다152. Metformin은 또한 cyclin D1 발현과 줄기 세포 활성화와 관련된 염증 반응을 억제할 수 있습니다152-154.
당뇨병과 암 사이의 연관성과 일치하여 고혈당증은 TET2의 AMPK 매개 인산화 및 안정화를 손상시켜 전체 DNA 탈메틸화 및 마우스의 종양 성장 억제를 유도합니다. 메트포르민의 항암 효과는 이 AMPK-TET2 경로155의 활성화를 통한 암에 유리한 후성유전체의 재프로그래밍에 따라 달라질 수 있습니다. 유사하게, 메트포르민은 AMPK-SETD2-EZH2 축을 통해 대사 및 후생유전학적 신호를 통합하여 전립선암 전이를 억제하는 것으로 나타났습니다156.
흥미롭게도, 메트포르민은 단식으로 유발된 저혈당증 기간 동안 쥐에게 투여한 경우에만 종양 성장을 손상시킵니다157. 기계적으로, 저혈당 조건에서 PP2A B 서브유닛 동형체 B56δ의 상향 조절과 함께 메트포르민에 의한 CIP2A의 억제는 GSK3 신호를 활성화하여 생존 촉진 단백질 MCL1의 수준을 감소시키고 궁극적으로 암세포 사멸을 유도합니다157(그림 2). .
종양 세포 외인성 요인을 표적으로 합니다.
생쥐에서 디에틸니트로사민으로 유발된 HCC에 대한 초기 연구에서는 괴사성 간세포에서 방출된 IL-1이 IL-1R 길항제를 사용하여 대응할 수 있는 보상 세포 증식 및 HCC 발달을 지원하는 염증 스위치 역할을 하는 것으로 나타났습니다. anakinra158. IL-6은 암세포의 증식 및 전이 능력을 직접적으로 향상시키는 염증-암 인터페이스의 중앙 오케스트레이터 중 하나입니다159. 마우스 모델은 IL-6 또는 그 수용체를 표적으로 하는 약물의 치료 가능성을 밝혔지만, 다소 실망스럽게도 tocilizumab, canakinumab 및 siltuximab은 암 악액질 환자에서 치료 활성이 제한적이었습니다109.
새로운 IL-6 계열 구성원인 백혈병 억제 인자(LIF)는 활성화된 췌장 성상 세포에 의해 분비되는 주요 전종양 측분비 인자로 확인되었습니다. 단클론 항체를 사용한 LIF 차단은 마우스에서 PDAC의 진행을 제한하고 암세포를 덜 공격적이고 약물에 더 민감한 상태로 전환함으로써 화학 요법에 대한 반응을 증가시켰습니다9. 인간 및 마우스 전립선암에서 MDSCs에 의해 생성된 IL-23은 암 세포에서 안드로겐 수용체(AR) 활성을 강화하여 거세 저항성 표현형을 촉진할 수 있습니다. 따라서, 항-IL-23 항체는 전립선암 마우스 모델10에서 안드로겐 결핍 요법에 대한 내성을 역전시켰다.
핵 인자-κB(RANK) 신호 전달의 수용체 활성화제는 파골세포 형성 및 골 흡수를 관장하며 유방암 또는 전립선암 뼈 전이 환자의 치료 표적으로 조사되었습니다11. 흥미롭게도, RANK 리간드(RANKL) 생성 조절 T 세포는 또한 마우스 모델에서 RANK를 발현하는 유방 암종 세포의 폐로의 확산을 촉진합니다160. 따라서, 길항적 RANK-Fc 융합 단백질의 투여는 이들 모델에서 폐 전이를 실질적으로 감소시킨다160. 골수 세포 유래 흉선 간질 림포포이에틴은 항아폽토시스 분자 BCL-2의 유도를 통해 종양 세포의 생존을 촉진하고 흉선 간질 림포포이에틴에 대한 중화 항체는 생쥐에서 원발성 종양과 폐 전이의 성장을 모두 억제합니다161.
CXCR4는 여러 유형의 종양 세포에서 일반적으로 발현되는 케모카인 수용체입니다. 그 리간드인 CXCL12는 염증성 TME의 구성 요소이며 종양 세포의 생존과 이동을 향상시킬 수 있습니다. CXCR4 길항제 plerixafor(AMD3100)의 전신 투여는 ERK 및 AKT 신호 경로의 활성화를 감소시켜 마우스에서 두개내 교모세포종 및 수모세포종 이종이식편의 성장을 억제합니다162. 마찬가지로, motixafortide(BL-8040)를 사용한 CXCR4 억제는 BCL-2 및 사이클린 D1 발현163. 인테그린, 렉틴 및 뉴레굴린도 염증성 TME에 기여하는 것으로 알려져 있으므로 해당 길항제를 사용하여 발암 능력을 억제할 수 있다면164-166 가치 있는 치료 표적이 될 수 있습니다.
식이 비타민 D3와 그 유사체 칼시트리올은 리간드 활성화 전사 인자의 스테로이드-갑상선-레티노이드 수용체 슈퍼패밀리의 구성원인 핵 비타민 D 수용체(VDR)에 결합하여 여러 유전자를 조절합니다. 이론적으로 비타민 D와 칼시트리올은 염증, 암세포 증식, 침입 및 전이를 억제할 수 있습니다. 이러한 항암 효과는 마우스 이종이식 모델에서 검증되었지만 불행히도 인간에서는 지속적으로 입증되지 않았습니다125.
종양을 지지하는 간질을 교란
염증성 메신저를 표적으로 삼습니다.
일부 용해성 인자는 종양과 간질 사이를 오가며 사절 역할을 하므로 항염증 치료의 중요한 표적이 됩니다(그림 3). 앞서 언급한 디에틸니트로사민 유도 간세포암종 모델에서 염증성 간질 세포에 의한 활성산소종(ROS)의 과도한 생산은 산화적 DNA 손상, 간세포 사멸 및 보상 세포 증식을 초래합니다167. 따라서 화학적 항산화제인 부틸화 히드록시아니솔 또는 비타민 E를 경구 투여하면 ROS 생성이 감소하고 디에틸니트로사민에 의해 유발되는 HCC167을 예방할 수 있습니다.
유사하게, 부틸화 하이드록시아니솔은 Kupffer 세포에 의한 ROS 유발 TNF 및 IL-1 생산을 약화시키고 간내 담관암종의 마우스 모델에서 전악성 담관세포 병변을 예방할 수 있습니다168. 또한, 항산화제 N-아세틸시스테인은 간 지방증 시 ROS로 유도된 T 세포 사멸을 방지하고 마우스에서 HCC 발달을 지연시킵니다169(그림 3a).
IL-17은 비알코올성 지방간염(NASH) 및 알코올성 지방간염 모두의 병인에 연루되어 있으며 간 염증, 섬유화 및 발암과의 연관성을 포함합니다. 마우스에서 IL-17 또는 그 상류 유도인자 IL-23을 표적으로 삼으면 NASH 관련 또는 알코올성 지방간염 관련 HCC170,171의 발생이 현저하게 억제됩니다. 흥미롭게도 CD4 + T 세포 유래 IL-17은 마우스에서 화학요법제의 항암 효능을 둔화시키는 것으로 밝혀졌으며 이 효과는 IL-1 IL-1R 경로172를 차단하여 방지할 수 있습니다( 도 3b).
보체 성분 3(C3)은 마우스 및 인간 연수막 전이 세포에서 상향 조절되며 맥락총 상피에서 C3a 수용체(C3aR) 신호를 활성화할 수 있으며, 이는 차례로 종양 성장을 촉진하는 방식으로 뇌척수액의 구성을 변경할 수 있습니다173. 이에 따라 C3aR 길항제는 마우스173에서 유방암 및 폐암 연수막 전이를 줄이는 데 효과적입니다(그림 3c).
세포 외 기질의 주요 구성 요소인 글리코사미노글리칸 히알루로난(HA)은 만성 염증성 질환의 미세 환경과 여러 악성 종양에 풍부합니다. PDAC의 유전자 조작 마우스 모델(GEMM)에서 HA는 PEG화 인간 재조합 PH20 히알루로니다제(PEGPH20)를 사용하여 HA의 종양 혈관 기능 및 효소적 고갈의 결정적인 변형자로 확인되었으며 종양 성장 감소로 약물 전달 및 치료 효능을 실질적으로 향상시켰습니다. 도 3d). 그러나 불행하게도 표준 화학 요법에 PEGPH20을 추가하면 약물 독성이 증가하여 이 질병이 있는 환자의 치료 기간이 단축되는 것으로 나타났습니다175.
염증 세포를 표적으로 합니다.
대식세포는 암 촉진 염증 신호의 지배적인 오케스트레이터이며 풍부한 TAM은 고급 종양 및 불량한 예후와 관련이 있습니다176. 사이토카인 CSF1은 CSF1R 신호전달을 통해 대식세포 모집 및 기능을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다(도 3e).
CSF1R 억제는 마우스 모델에서 특히 TAM을 고갈시키고 신경아교종 진행177 및 폐암 뇌 전이178를 억제할 수 있습니다. 증가된 CSF1 발현은 방사선 요법 또는 안드로겐 차단 요법으로 치료받은 전립선암 환자에서 관찰되었습니다. 마우스 모델에서 CSF1의 이러한 상향 조절은 CSF1R 억제를 통해 역전될 수 있는 획득된 치료 저항성으로 절정에 이릅니다179,180. 다른 모델에서 CSF1R 억제는 유방 종양의 성장이나 전이에 영향을 미치지 않고 오히려 종양을 화학 요법에 민감하게 만듭니다181. 케모카인 및 케모카인 수용체는 대식세포에 의한 종양 침윤과 관련되어 있습니다. 따라서 CCL2 또는 CCL5를 표적으로 하는 항체는 여러 전임상 모델에서 종양 성장 및 전파를 방해합니다176.
과도한 보체 활성화가 있는 마우스 모델에서 보체 성분 C5a 아나필라톡신 화학주성 수용체(C5aR) 길항제의 투여는 대식세포 매개 염증 및 종양 형성을 약화시킵니다182. G 단백질 결합 수용체 109A(GPR109A)는 결장 대식세포 및 수지상 세포(DC)에 항염증 효과를 가지며 결장 상피에서 IL-18 발현 유도에 필수적입니다. GPR109A 작용제인 니아신(비타민 B3)과 부티레이트는 생쥐에서 염증 유발 및 ApcMin/ 플러스 장 종양을 효율적으로 억제합니다183.
호중구는 종종 다양한 염증 환경에 대한 반응으로 원발성 종양과 전이성 틈새에 축적됩니다184. 또한, 호중구 고갈 항체 항-Ly6G는 마우스185에서 원격 장기로의 종양 세포 전파를 효과적으로 방지한다(도 3e). High Mobility Group Box 1(HMGB1), IL-1, IL-17 및 G-CSF와 같은 염증 유발 분자는 호중구의 종양 촉진 표현형 형성을 돕습니다. 따라서 이러한 인자의 중화 또는 억제는 전임상 모델에서 전이를 줄이는 데 효과적입니다186,187. 또한, 류코트리엔 생성 효소 아라키도네이트 5-리폭시게나제 또는 호중구 세포외 트랩 관련 신호(항CCDC25 항체를 사용하는 후자)의 약리학적 억제는 많은 환경에서 호중구의 전이 전 기능을 방해합니다188-190.
섬유아세포는 일반적으로 고형 종양 내에서 가장 풍부한 간질 성분이며 이러한 세포는 조직 염증 및 섬유화 동안 활성화될 수 있습니다. 이와 같이 암 관련 섬유아세포(CAF)는 암 촉진 염증에 통합적으로 관여합니다. 섬유아세포 활성화 단백질 중화 항체, CXCL12-CXCR4 경로 길항제, 전트랜스 레티노산, VDR 리간드 칼시포트리올, 면역조절제 및 항염증제 우르소데옥시콜산을 포함한 CAF 표적 요법은 전임상 모델에서 항암 활성을 입증했습니다191,192 (그림 3e)
혈소판은 종양 세포 전파를 촉진하는 것으로 가정됩니다. 예를 들어, 난소암 마우스 모델에서 파클리탁셀의 치료 효능을 향상시키는 항혈소판 또는 항IL-6 항체를 사용하여 혈소판 축적 및 종양 혈관신생을 현저하게 억제합니다193. 또한 아스피린과 클로피도그렐을 사용하여 혈소판 활성화 및 응집을 억제하면 HBV 관련 또는 NASH 관련 염증 및 발암을 없앨 수 있습니다194,195 (FIG. 3e).
항종양 면역 촉진
기존의 항염증제 사용.
전임상 연구에서 얻은 증거는 기존의 항염증 약물이 면역 조절 기능을 발휘한다는 것을 나타냅니다(그림 3f,g). 특히, COX 억제는 PD-1 억제와 함께 마우스 종양을 근절하는데 시너지 효과를 냅니다68,196. 기전적으로, 종양 유래 PGE2는 자연 살해 세포가 매개하는 기존의 1형 수지상 세포 동원을 손상시켜 종양 면역 회피를 최고조에 이르게 하며, 이는 아스피린 또는 셀레콕시브68,196로 치료하면 역전될 수 있습니다(그림 3g). 면역 억제 특성과 일관되게, 노화 간 성상 세포에 의해 생성된 PGE2는 고지 방식으로 유도된 HCC가 있는 마우스의 T 세포 기능을 직접적으로 손상시킵니다197. 따라서 EP4 길항제는 이 모델에서 항종양 면역을 회복시키고 HCC 발달을 약화시킵니다197. PGE2는 또한 대식세포198의 M2 분극화와 관련이 있습니다.
Metformin은 AMPK 활성화를 유발하고 결과적으로 MDSC에서 CD39 및 CD73 발현을 유도하는 데 중요한 전사 인자인 저산소증 유도 인자를 침묵시킵니다. CD39 및 CD73은 면역억제 인자 아데노신의 생산을 매개합니다. 따라서, 메트포르민에 의한 이들 단백질의 발현 억제는 난소암 환자에서 CD8 플러스 T 세포의 항종양 활성을 다시 활성화시켰다199(도 3g). 흥미롭게도, 메트포르민 유도 AMPK 활성화는 PD-L1 인산화를 직접 일으킬 수 있으며, 이는 비정상적인 당화, 소포체 축적 및 소포체 관련 단백질 분해를 초래하여 T 세포 활성 증가에 대한 잠재적인 메커니즘을 나타내며, 따라서 면역 요법 효능200(FIG .3f). 또한 저용량 metformin201을 투여받은 ESCC 환자에서 TME에 CD8 + T 세포 및 기타 면역 세포의 침투 증가가 관찰되었습니다.
콜레스테롤 대사의 조절은 또한 T 세포 수용체 신호를 강화하고 T 세포 고갈을 예방할 수 있습니다. 특히, acyl-CoA 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 1 억제제 avasimibe를 사용하여 콜레스테롤 에스테르화를 방해하면 전임상 모델에서 PD-1 억제의 항종양 효과가 강화됩니다202,203. 또한, 기존의 항혈소판제는 혈소판이 당단백질 A 반복 우세(GARP)-TGF 축을 통해 T 세포 매개 항암 면역을 제한하는 마우스 모델에서 T 세포 기반 요법을 개선할 수 있습니다(그림 3g).
대상 에이전트 사용.
표적 항염증제는 또한 암과 싸우기 위해 숙주 면역 체계를 이용할 수 있으며 이러한 제제 중 다수는 골수 세포 가소성의 조작에 의존합니다(그림 3). CSF1R 억제는 면역억제성 TAM을 직접 고갈시키거나 재프로그래밍하여 결과적으로 많은 전임상 모델에서 항종양 면역 반응을 개선합니다205-208. TAM은 또한 항체 의존성 세포 식균 작용을 통해 항체 기반 암 치료에서 중요한 역할을 할 수 있습니다. 놀랍게도, 종양 DNA를 식균할 때 TAM은 PD-L1 및 indoleamine 2,3-dioxygenase(IDO) 발현의 상향 조절을 통해 면역억제를 부여합니다. 이는 inflammasome 활성화 및 IL-1 생산에 의존합니다. 따라서 항-IL-1 항체로 치료하면 HER2와 유방암 세포가 있는 면역적격 마우스에서 항-HER2 요법의 효능이 크게 향상됩니다209.
또 다른 유방암 모델210에서, IL-1 발현의 유전적 결핍은 대식세포에 대한 종양내 DC 비율을 증가시키고 항-IL-1 항체는 종양 제거에서 항-PD-1 치료와 상승작용을 합니다. 염증 자극 또는 화학 유인에 대한 반응으로 CD11b + Gr1 + 골수 세포는 종종 종양 부위에 침투하여 다양한 마우스 모델에서 면역 억제 효과를 나타냅니다. 각각 항-Gr1 항체 또는 CXCR1/2 길항제를 사용하여 종양에서 이들 세포(일반적으로 MDSC라고 함)의 약리학적 고갈 또는 분리는 항종양 면역을 회복했습니다211-214. 특히 IL-1의 과발현은 위암 초기 단계에서 MDSC 동원 및 활성화를 유도하므로 항IL-1 요법은 신생물의 면역억제 환경의 전환을 자극하여 암 발병을 예방할 수 있습니다. 조직215 .
놀랍게도, 인간 CRC 샘플을 사용한 연구에서 염증성 DC가 IL-17- 의존적 방식으로 IL-17-생성 δT(δT17) 세포를 유도할 수 있음이 밝혀졌습니다216. IL-17 외에도 이 δT17 세포는 TNF, IL-8 및 GM-CSF도 분비하며, 이들 모두는 MDSC를 유인하고 IL-23로 가역적인 면역억제 활성을 유지할 수 있습니다. 중화216(도 3g). 또한, 염증성 폐암의 GEMM에서 IL-23 및 CCL9의 공동 차단은 MYC 유발 면역 배제 및 종양 진행을 제거했습니다217.
C5a-C5aR 축은 골수 세포의 면역 억제 효과에 기여합니다. 예를 들어, TME에서 국소적으로 생성된 C5a는 MDSC를 모집하고 CD8+ T 세포의 항종양 활성을 방해하는 ROS 및 반응성 질소 종의 생산을 촉진할 수 있습니다. 전임상에서 C5aR의 약리학적 억제 또는 유전적 제거는 CD8 + T 세포의 존재비 및 세포독성 증가를 통해 종양 성장을 손상시킵니다218. 또한 C5aR 길항제 PMX-53는 다양한 마우스 모델에서 면역 요법 또는 화학 요법의 항종양 효능을 향상시킵니다219,220. 진행성 고형암 환자를 대상으로 항PD-L1 항체 durvalumab과 병용한 C5aR1 단일클론항체 IPH5401의 1상 시험이 진행 중입니다221(STELLAR-001; NCT03665129). CD47과 같은 식균 작용 검사점 단백질은 암 면역 요법222의 추가 신규 표적이며 항염증제와의 조합에 더 많은 기회를 제공할 수 있습니다.
골수 세포 외에도 CAF, B 세포, δT 세포, 1형 선천 림프구 세포(ILC1) 및 점막 관련 불변 T 세포도 특정 염증 상태에서 항종양 면역 반응을 감소시킬 수 있습니다191,223-227. CAF를 제외하고는 이러한 세포 유형을 표적으로 삼는 염증 전략이 부족합니다. 예를 들어, CXCR4 억제는 HCC 및 PDAC 모델 모두에서 섬유성 및 면역억제성 TME를 극복함으로써 종양이 면역요법에 반응하도록 만들 수 있습니다228,229.
TNF는 T 세포의 활성화-유도 사멸을 직접 촉발할 수 있는 반면, TGF는 세포독성 면역 세포 기능을 방해한다(도 3g). 따라서 각각 etanercept 또는 alisertib를 사용하여 이들 사이토카인 중 하나를 표적화하면 ICI의 항종양 효과가 향상됩니다108,116. 발암성 경로는 또한 비전통적인 염증 신호를 전달하여 세포독성 림프구를 직접적으로 억제합니다. 예를 들어, 장 종양 세포에서 종양 억제 인자 APC 또는 흑색종 세포에서 PTEN의 손실은 DKK2(Dickkopf 관련 단백질 2)를 분비하게 하며, 이는 결합을 통해 면역 세포 내에서 신호 변환기 및 STAT5(activator of transcription 5) 활성화를 방해합니다. LDL 수용체 관련 단백질 5(LRP5)230. 따라서 항-DKK2 항체는 종양 침윤 자연 살해 세포와 CD8+ T 세포를 재활성화하고 이러한 암의 마우스 모델에서 PD-1 억제에 대한 반응을 강화합니다230.
irAE 완화.
항염증제는 또한 irAE를 약화시키는 데 필수적인 역할을 합니다. 논의한 바와 같이, 항-IL-6R 항체를 적절하게 사용하면 CAR T 세포 유도 CRS를 약화시킬 수 있으며, 그렇지 않으면 이 혁신적인 면역 요법의 치료적 가치를 제한할 수 있습니다231. 아나킨라 또는 CAR T 세포 공학을 통한 IL-1R 길항작용은 또한 마우스 모델에서 CRS 관련 사망을 없앨 수 있습니다231. 마찬가지로, TNF 길항제의 예방적 사용은 결장암 마우스 모델에서 이중 항CTLA4 및 항-PD-1 억제와 관련된 면역 관련 대장염을 개선할 수 있습니다108. 중요한 점은 이러한 항염증 요법이 임상 사용에 바람직한 특성인 전임상 모델에서 면역 요법 효능을 더욱 향상시키고 생존을 연장할 수 있다는 것입니다.
항염증제의 전종양 위험
증가하는 임상 및 전임상 증거는 광범위한 암 유형에 걸쳐 메트포르민의 광범위한 치료 활동을 지원합니다. 그러나 BRAF 돌연변이 흑색종은 metformin232에 의해 부과된 성장 억제 스트레스를 피하는 것으로 입증되었습니다. 이중 특이성 포스파타제 DUSP6는 발암성 BRAF의 하류에서 ERK 활성을 부정적으로 조절하고, 메트포르민에 의한 AMPK 과활성화는 DUSP6의 분해를 표적으로 하여 mTORC1에 대한 메트포르민 및 AMPK의 억제 효과를 우회하는 VEGFA의 ERK 구동 발현을 강화합니다. 신호; 따라서 메트포르민은 혈관 신생을 역효과적으로 자극하고 종양 성장을 가속화합니다232.
mTOR(mTORC1의 키나제 성분)의 억제제는 오랫동안 잠재적인 암 치료제로 여겨져 왔습니다. 그러나 면역억제제로서 mTOR 억제제인 라파마이신은 지방간 HCC의 마우스 모델에서 전종양형성 인자 STAT3를 활성화시키는 것으로 밝혀졌습니다. 기계적으로, mTORC1 활성의 간세포 특이적인 손실은 음성 피드백 루프의 파괴로 인해 AKT의 과활성화를 통해 간암 발생을 촉진했습니다. 메트포르민 사용과 관련된 또 다른 잠재적 위험은 결과적으로 성장/분화 인자 15(GDF15)의 순환 수준 증가와 관련이 있으며, 이는 체중 감소를 유발하고 암 환자의 악액질 및 불량한 생존 결과와 관련이 있습니다234,235.
PDAC에 대한 스타틴 치료로 콜레스테롤 생합성의 중단은 TGF의 SREBP(sterol response element-binding protein) 의존적 발현과 암 세포에서 상피에서 중간엽으로의 전이를 유도하여 질병 진행을 촉진할 수 있습니다. 글루코코르티코이드는 일반적으로 진행성 암 환자의 화학요법 관련 또는 면역요법 유발 부작용을 치료하기 위한 항염증제 및 면역억제제로 사용됩니다. 환자 유래 이종이식 모델의 Multi-omics 데이터는 이러한 제제가 원거리 전이 부위에서 글루코코르티코이드 수용체 신호를 활성화할 수 있으며, 이는 차례로 전이 집락을 증가시키고 티로신-단백질 키나아제 막관통 수용체 ROR1(REF.237)의 상향 조절을 통해 마우스 생존을 감소시킨다는 것을 나타냅니다. . 종양 세포의 혈관 내 침범은 먼 장기로의 전이 전파와 관련된 핵심 과정입니다. 따라서 항응고제인 와파린은 유방 종양에서 혈관 누출을 증가시키는 것으로 나타났으며, 이는 순환하는 종양 세포 및 폐 전이의 수의 상당한 증가를 동반했습니다238.
사이토카인 특이적 또는 사이토카인 수용체 특이적 치료제는 많은 암 유형에 대한 개념 증명 시험에서 테스트되었습니다. 그러나 역설적인 발견은 신중한 임상 적용과 분자 메커니즘에 대한 심문의 중요성을 강조합니다. 항 IL-1 요법98의 보고된 임상적 이점에도 불구하고 IL-1은 다양한 상황에서 암 면역 감시에 필수적입니다(그림 4). 첫째, 확립된 종양에서 면역원성 세포 사멸은 IL-1을 분비하기 위해 온전한 인플라마좀 기구를 가진 DC의 활성화와 관련이 있으며, 이는 종양 특이적 T 세포 반응을 시작합니다239. 반대로, 화학요법제의 항암 효과는 IL-1 - 중화 항체239의 병용으로 약해집니다.
둘째, IL-1 -STAT1-인터페론 조절 인자 1(IRF1) 축은 다음과 같이 T 헬퍼 9(TH9) 세포에 의한 IL-9 및 IL-21 생성의 기본입니다. IL-1R 길항제로 처리한 후 종양 침윤 TH9 세포에서 Irf1, Il9 및 Il21 발현의 하향 조절에 의해 입증되었습니다. 이 경로는 마우스240에서 TH9 세포의 항암 기능에 중요한 것으로 밝혀졌습니다. 셋째, CRC의 Apc 기반 마우스 모델에서 상피 세포 및 T 세포의 IL-1R 신호는 친종양 유발 효과가 있는 반면, 골수 세포 특정 IL-1R 신호는 종양 촉진 장내세균불균형에 대응합니다. 및 염증241. 넷째, 유방암의 마우스 모델에서 전신 IL-1 -매개 염증 반응은 전이 개시 세포 분화 및 원격 조직의 콜로니화를 방지하고 IL-1R 신호 전달의 억제를 원발성 종양 부위는 전이성 진행을 초래합니다242.
이러한 전임상 결과에 따라 IL-1 수치가 높은 유방암 환자는 IL-1 수치가 낮은 환자보다 생존 결과가 더 좋은 것으로 나타났습니다242. 유사하게, 몇 가지 다른 직관에 반하는 효과가 CSF1R을 표적으로 하는 약제로 현재까지 달성된 실망스러운 임상 결과를 설명할 수 있습니다. 예를 들어 교모세포종의 GEMM에서 CSF1R 억제 후에도 지속되는 대식세포는 인슐린 유사 성장 인자 1(IGF1)을 생성하며 이는 PI3K 활성화를 통해 종양 재발을 유발할 수 있습니다. 놀랍게도 CSF1R 억제는 CAF에도 영향을 미칠 수 있으며 특히 CAF가 면역 억제 회로를 시작하는 과립구 특정 케모카인 CXCL1을 발현하도록 합니다243.
생쥐의 CRC에 대한 단일 세포 기반 분석의 설득력 있는 증거는 CSF1R의 길항작용이 염증성 F4/80hi 골수 세포 집단을 고갈시키면서 혈관 신생 촉진 및 면역 억제 특성을 가진 세포 집단을 아끼지 않는다는 것을 나타냅니다13. 유방암 마우스 모델에서 CCL2 길항제를 사용한 치료는 골수에 염증성 단핵구를 유지함으로써 풍부한 TAM 및 전이를 감소시키지만 이러한 치료를 중단하면 IL-6 및 VEGF에 의해 매개되는 치명적인 반동 효과가 발생합니다. 분비244 .
아마도 호중구는 특정 시나리오에서 면역자극 활동을 하기 때문에 호중구 표적 전략은 항암 효능이 낮을 수도 있습니다245,246. 마찬가지로 보체 시스템은 보체 표적 치료제와 관련된 위험을 연상시키는 단일 클론 항체, 백신 및 방사선 요법을 포함한 다양한 암 치료에 대한 임상 반응을 향상시킬 수 있습니다221,247. CAF의 고갈은 예를 들어 PDAC248의 TME에서 조절 T 세포의 풍부함을 증가시켜 면역 회피를 유도할 수도 있습니다.
산화방지제는 주로 전-종양형성 산화환원 신호전달을 간섭하기 때문에 항암 효과를 발휘하는 것으로 여겨집니다. 역설적이게도 일부 전임상 모델에서 항산화제 치료는 종양 억제인자의 불활성화 또는 대사 재프로그래밍249-252을 통해 종양 진행 및 전이를 가속화하며 임상 환경에서 관찰된 결과를 반영합니다143.
광범위한 분자 교차 및 누화, 세포 적응성 및 장기 특이적 맥락을 감안할 때 단일 면역 조절 인자를 표적으로 하는 항염증 요법은 종양 진화 또는 TME 리모델링으로 이어질 수 있습니다. 함께, 위에서 논의된 역설적인 발견은 항염증 요법을 임상적 사용으로 전환할 때 특별한 주의를 촉구해야 합니다.
결론
지금까지 많은 약물과 약물 후보가 전임상 및 임상적으로 암 발생 및 진행을 촉진하는 염증 상태를 줄이기 위해 사용되었습니다. 수많은 전임상 연구는 암, 염증 및 면역 사이의 복잡한 상호 작용의 기본 메커니즘에 대한 통찰력을 제공했으며, 이는 궁극적으로 임상에 도달하는 보다 혁신적인 항염증 암 치료법으로 이어질 것입니다. 여기에 설명된 진보를 고려할 때, 연구자와 종양 전문의는 협력하여 암 관련 염증을 억제하고 그러한 접근 방식을 현대 암 치료의 주류로 만들기 위한 성공적인 전략을 개발할 수 있어야 합니다. 지금까지 항염증 전략은 암 예방에 다소 효과적인 것으로 입증되었으며 아스피린과 같은 기존 약물은 새롭고 훨씬 정교한 표적 요법보다 암 사망률을 훨씬 더 크게 감소시켰습니다. TME, 연구 도구 및 동물 모델에 대한 향상된 이해를 바탕으로 향후 10년 동안 여러 항염증 요법이 임상에 진출하여 암을 예방하거나 치료하는 데 효과적인 것으로 입증될 것으로 기대하고 있습니다.
암과 염증 사이의 수많은 다양한 연관성은 특히 '염증'의 개념이 바이러스, 세균 및 진균 감염을 포함하도록 확장될 때 치료 기회를 제공합니다. 그러나 항염증제를 임상 용도로 전환하는 모든 단계에는 수많은 장애물과 불확실성이 남아 있습니다. 첫째, 전임상 모델에서 확인된 염증 중복이 표적화 가능하고 약물 투여가 가능한지 여부는 불분명합니다. 둘째, TME의 이질성과 가소성은 단일 사이토카인 또는 심지어 단일 세포 유형을 대상으로 하는 데 문제가 있습니다. 중단된 부정적인 피드백 루프의 효과와 보상 경로의 활성화도 예측하기 어렵습니다. 셋째, 암 환자가 일반적으로 기존 치료에 배정된다는 점을 감안할 때 치료 저항성 또는 부작용의 원인이 되는 보다 구체적인 염증 표적을 식별할 필요가 있습니다.
넷째, 다른 표적치료제와 달리 항염증제 선택 및 항암효과 평가를 위한 임상적으로 적용 가능한 바이오마커가 부족하다. 다섯째, 염증 반응의 크기 및 항염증 치료 결과에 대한 환자의 나이 및 미생물군과 같은 내인성 요인의 영향은 여전히 결정되어야 합니다253,254. 특히, 미생물군의 구성은 면역 요법 효능에 영향을 미치는 것으로 나타났으며, 이는 미생물 개입이 암 예방 또는 치료를 개선하는 데 잠재적으로 활용될 수 있음을 시사합니다255,256. 필요에 따라 항염증 치료를 위한 치료 패러다임을 정의하려면 최적화된 약학 프로그램과 적절한 동물 모델 및 임상 시험 설계가 필요합니다. 또한 다중 오믹스, 단일 세포 및/또는 공간 기반 기술을 사용한 통합 고해상도 분석은 국소 치료 반응과 항염증 치료의 정확한 세포 및 분자 결과에 대한 더 깊은 통찰력을 제공해야 합니다. 마지막으로, 면역 요법 시대에 개인화된 다중 제제 항염증 요법의 전개는 아마도 암 치료의 또 다른 열쇠일 것입니다.
보충 자료
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감사의 말
저자의 작업은 중국의 국가 핵심 연구 개발 프로그램(BS에 2016YFC0905900), 국립 자연 과학 재단의 국가 핵심 프로그램(BS에 81930086, JH에 81871970 및 81672801) 및 미국 NIH의 보조금으로 지원됩니다. (U01AA027681, R01CA211794, R01CA234128, P01CA128814, R01CA198103 및 MK에 대한 타워 암 연구 보조금). JH의 작업은 Sun Yat-sen University의 Hundred Talent Program에서도 지원됩니다. 이 리뷰의 수치는 Haiyan Zhang 박사(Sun Yat-sen University Cancer Center)의 도움으로 초안을 작성했습니다.
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