신장 질환의 에너지 경로 표적화: 시르투인, AMPK 및 PGC1의 역할 2부
Apr 18, 2023
PGC1 및 신장 섬유증
관련 연구에 따르면,담배다양한 질병을 치료하기 위해 수세기 동안 사용되어 온 전통 중국 허브입니다. 가지고 있다는 것이 과학적으로 입증되었습니다.항염증, 노화 방지, 그리고산화 방지제속성. 연구에 따르면 cistanche는 다음으로 고통받는 환자에게 유익합니다.신장 질환. cistanche의 활성 성분은 다음과 같이 알려져 있습니다.염증 감소,신장 기능 개선그리고 복원손상된 신장 세포. 따라서 신장 질환 치료 계획에 cistanche를 통합하면 환자가 자신의 상태를 관리하는 데 큰 이점을 제공할 수 있습니다. Cistanche는 단백뇨 감소, BUN 및 크레아티닌 수치 감소, 추가 위험 감소에 도움이 됩니다.신장 손상. 또한, cistanche는 또한 신장 질환을 앓고 있는 환자에게 위험할 수 있는 콜레스테롤과 트리글리세리드 수치를 줄이는 데 도움이 됩니다.
Cistanche의 항산화 및 노화 방지 특성은신장을 보호하다자유 라디칼로 인한 산화 및 손상으로부터. 이것신장 건강 개선합병증 발생 위험을 줄입니다. Cistanche는 또한면역 체계를 강화하고,이는 신장 감염을 퇴치하고 신장 건강을 증진하는 데 필수적입니다. 전통 중국 약초와 현대 서양 의학을 결합함으로써 신장 질환을 앓고 있는 사람들은 상태를 치료하고 삶의 질을 향상시키는 데 보다 포괄적인 접근 방식을 가질 수 있습니다. Cistanche는 치료 계획의 일부로 사용해야 하지만 기존 의료 치료의 대안으로 사용해서는 안 됩니다.
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PGC1과 그 활성제는 또한 섬유성 신장 질환의 진행과 관련이 있습니다. 섬유증 유무에 관계없이 인간 및 생쥐 신장 조직의 전사체 분석 결과, 섬유화 조직은 대조군보다 PGC1 및 -산화 효소의 발현이 더 낮고 지질 함량이 더 높은 것으로 나타났습니다.15 추가 조사에서는 섬유화 촉진 사이토카인인 TGF 1이 PGC1을 억제하는 것으로 나타났습니다.15 또 다른 연구 DKD 유무에 관계없이 당뇨병 환자의 신장 생검 샘플을 조사한 결과 TLR4와 NFκ가 모두 병든 신장에서 높게 발현되고 PGC1 억제와 관련이 있음이 나타났습니다. TLR4 또는 NFκ를 억제하면 PGC1이 회복되고 db/db 당뇨병 마우스에서 섬유성 표현형이 개선됩니다.121 또 다른 연구에서는 마우스 요관 폐색 모델의 섬유성 신장 조직에서 PDE4(phosphodiesterase 4) 발현 증가가 cAMP 신호 및 siRNA 또는 선택적인 PDE4 억제제인 롤리프람(rolipram)으로 PDE4를 억제하면 섬유증이 약화되는 것으로 나타났습니다.122 마지막으로 Notch와 같은 발달 경로의 지속적인 신호 전달은 PGC1 및 지방산 산화에 관여하는 다른 유전자를 억제하여 섬유증을 촉진하는 것으로 나타났습니다. Notch 신호 전달의 과발현은 마우스 모델에서 심각한 섬유증을 초래한 반면, PGC1의 과발현은 Notch 유발 섬유증을 완화했습니다.123
외부 억제와 무관하게 녹아웃 마우스의 PGC1 결핍은 염증성 사이토카인 및 IL-6 및 TNF와 같은 수용체의 발현 증가와 함께 자발적인 세뇨관간질 염증을 유발했으며, 이는 독립적으로 섬유증 발달과 관련이 있습니다.99 마찬가지로, PGC1의 유전적 과발현, AMPK의 약리학적 활성화 및 PGC1 표적, PPAR 또는 PPAR의 약리학적 효능 작용은 섬유증 진행으로부터 보호됩니다.15, 91, 124, 125 섬유증 진행을 약화시키기 위해 PGC1이 사용하는 메커니즘에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 배양 세포에서 PGC1 과발현은 섬유증 진행과 관련된 주요 경로인 TGF 1/Smad 신호를 억제했습니다. 특히 TGF 1 자체가 PGC1을 억제하는 것으로 보고되었으며, 이는 섬유화 촉진 자극에 반응하여 전환되는 정상적인 건강을 위한 강화 피드백 루프를 생성할 가능성이 있습니다. .127 논쟁의 여지가 있지만 EMT(상피-중간엽 전이)는 신장 섬유증의 병인에서 역할을 할 수 있습니다. EMT는 세포 산화 스트레스 증가, 미토콘드리아 막 전위의 손실, 미토콘드리아 DNA 감소, ETC 복합체의 발현 감소를 포함한 광범위한 미토콘드리아 기능 장애와 관련이 있습니다. 모든 기능은 PGC1에 의해 조절됩니다.128 PGC1 과발현 동안 미토콘드리아 복제 유도 EMT 억제 알도스테론으로 처리한 세포에서 EMT를 예방했습니다.128
PGC1 관련 경로가 신장 섬유증을 예방하는 데 임상적으로 유용한 표적이 될 수 있다는 낙관론이 있습니다. 그러나 섬유성 질환은 급성 요법으로 해결될 가능성이 적고 현재 PGC1 -관련 미토콘드리아 대사 변화의 장기적인 후유증을 연구하는 데이터가 심각하게 부족합니다. 그것은 섬유증을 표적으로 하는 만성 치료법이 임상용으로 개발되기 전에 해결되어야 합니다.
PGC1 및 NAD + 대사
PGC1은 NAD와 생합성을 조절합니다. 산화환원 보조인자로서 NAD 플러스는 해당작용, 시트르산 회로, 지방산의 산화 및 ETC를 포함한 대부분의 주요 에너지 대사 경로에 관여합니다. NAD 플러스는 또한 단백질에 대한 번역 후 변형을 실행하는 효소의 기질로서 중요한 역할을 합니다. NAD 플러스는 세 가지 경로를 통해 생합성될 수 있습니다. 대부분의 NAD 플러스는 니아신아미드(NAM)를 통해 NAD 플러스를 재활용하는 회수 경로를 통해 생성되지만, NAD 플러스는 나이아신에서 프레이스-핸들러 경로를 통해 또는 트립토판에서 드 노보 생합성 경로를 통해 합성됩니다. 대사체학적 분석은 어떤 대사체가 허혈성 신장과 PGC1 녹아웃 신장에서 차등적으로 풍부했는지 조사했습니다. 허혈성 신장과 PGC1 녹아웃 신장 모두 NAM과 NAD 플러스가 부족했습니다. 반대로, 관 특이적인 PGC1 과발현을 가진 쥐는 NAM을 증가시켰습니다. 또한, PGC1 녹아웃 마우스에서 NAM을 보충하면 정상적인 NAD 플러스 수준을 회복하고, 허혈성 AKI를 예방하고, AKI 관련 신장 지방 축적을 정상화하기에 충분했습니다. 발현은 de novo NAD + 생합성 경로에 있는 거의 모든 효소의 증가된 전사 수준과 관련이 있는 반면 손상된 신장 및 PGC1 녹아웃 신장에서는 이러한 효소가 억제되었습니다. 인간 AKI 샘플의 소변 대사 샘플링은 이어서 de novo NAD + 생합성 손상의 증거를 보여주었습니다 경로의 병목 효소인 퀴놀리네이트 포스포리보실트랜스퍼라제(QPRT)의 특정 억제와 함께.82 마우스 QPRT 녹아웃은 NAD 플러스 결핍이었고 IRI 후 더 심각한 신장 손상을 입었습니다. 구제 경로를 통해 NAM으로 NAD 플러스 수준을 보충하고 따라서 억제된 경로를 우회하여 QPRT 결핍 마우스와 심장 수술을 받는 인간의 소규모 파일럿 무작위 위약 대조 시험 모두에서 AKI를 완화했습니다.82
생합성 장애 외에도 NAD 플러스는 AKI 동안 더 높은 비율로 소비되어 NAD 플러스 고갈에 기여합니다. 폴리 ADP-리보스 중합효소(PARP)는 DNA 복구 메커니즘으로 스트레스에 반응하고 NAD 플러스를 절단합니다. PARP는 토끼 패혈성 AKI 모델에서 상향 조절되었으며 감소된 ATP 및 NAD 플러스와 관련이 있었습니다. PARP를 억제하면 NAD 플러스 및 ATP 수준이 개선되고 AKI가 완화됩니다.129 마찬가지로, 시르투인은 NAD 플러스를 소비하는데, 이는 NAD 플러스 증가와 실험 시스템에서 장수를 촉진하는 시르투인 활성화 간의 유사한 결과를 설명할 수 있는 관계입니다. 시르투인은 PGC1을 활성화하여 NAD와 생합성을 자극하여 NAD와 생합성 수준을 엄격하게 조절하는 섬세한 소비와 생산 균형을 만듭니다(그림 5).
NAD+ 수준이 세포 건강과 신장 손상에 대한 회복력에 중요하고 PGC1이 그 조절에서 중요한 역할을 한다는 것은 분명하지만 NAD+ 대사 및 조절에 대해 아직 배워야 할 것이 많습니다. NAD와 생합성 경로의 진화적 중복성은 이 보조 인자가 강력하게 생산되어야 할 뿐만 아니라 정확하게 조정 가능한 생산을 나타내야 하는 중요한 필요성을 암시합니다. 새로운 NAD + 생합성 경로가 총 NAD + 생산의 대략 10%만을 차지한다는 것은 흥미롭지만 AKI에서는 이 경로가 특히 임상적으로 관련이 있는 정도로 하향 조절됩니다. 마찬가지로, 이 작은 경로의 돌연변이는 신장 발달 이상과 관련이 있는 반면, 구제 경로의 NMNAT1(nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase 1)의 돌연변이는 경로가 NAD와 저장 및 저장에 더 크게 기여함에도 불구하고 신장 이상과 관련이 없습니다. NAD + 결핍과 일치하는 환자의 다른 임상 결과.134 중복성에도 불구하고 다양한 NAD + 합성 경로의 개별적인 영향을 풀고 de novo 경로가 신장에 미치는 중요한 영향의 원인을 밝히는 것은 다음을 이해하는 데 필수적입니다. PGC1의 전체 범위.
AMPK/시르투인/PGC1 경로의 약리학적 표적화
위에서 논의한 바와 같이 많은 약리학적 제제가 PGC1의 업스트림 또는 다운스트림 이펙터에 영향을 미칩니다. AICAR과 레스베라트롤은 PGC1 활성제를 자극하는 더 널리 연구된 두 가지 약제입니다. AMPK 작용제인 AICAR은 PGC1 발현을 증가시키고 시스플라틴 매개 AKI,44 IRI,103 섬유성 근섬유모세포 활성화,124 고혈당증 관련 자가포식 기능장애92의 중증도를 감소시키는 것으로 나타났습니다.92 레스베라트롤은 시르투인을 활성화시키는 주목할만한 천연 제품입니다. 신장 질환 모델에서 레스베라트롤은 AMPK 및 PGC1 발현을 증가시키고 당뇨병성 신증을 완화했습니다. 107, 111, 112 유사하게, resveratrol은 생쥐 엽산 모델에서 profibrotic 신호47 및 신장 반흔을 감소시켰습니다.64 AKI 모델에서 resveratrol은 독성 손상 또는 IRI101, 102, 135의 중증도를 감소시켰고 출혈성 쇼크 후 미토콘드리아 호흡 능력을 회복시켰습니다. 136
NAD와 보충은 다운스트림 효과를 강화하여 PGC1 -와 같은 renoprotection을 달성하는 방법으로도 입증되었습니다. NAD 플러스 수준은 손상된 생합성 및 증가된 NAD 플러스 소비로 인해 신장 손상에서 감소합니다. NAM으로 치료하면 허혈성 손상 후 생쥐의 NAD 플러스 수치가 회복되었을 뿐만 아니라 허혈성 및 시스플라틴 손상과 관련된 신장 지방 축적 및 신장 기능 부전이 완화되었습니다.10 소규모 위약 대조 무작위 임상 시험에서 경구 NAM은 NAD 플러스 생합성을 강화하고 심장 수술 후 AKI.82 또 다른 NAD와 전구체인 NMN(nicotinamide mononucleotide)은 SIRT1 활성을 복원하여 나이와 관련된 AKI 감수성으로부터 마우스 신장을 보호하고60 NAM은 요관 폐쇄 관련 섬유증으로부터 마우스를 보호하고 TGF로 자극된 세포.137
많은 다른 작용제가 덜 명확한 메커니즘을 통해 PGC1 활동에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. Rhodiola rosea 식물의 활성 성분인 Salidroside와 감초 뿌리의 glycyrrhizic acid는 모두 SIRT1과 PGC1을 증가시키고 당뇨병성 신증으로부터 쥐를 보호했습니다.138, 139 또 다른 연구에서는 멜라토닌이 AMPK 활동과 PGC1 발현을 자극하여 5HT1F 세로토닌 수용체의 작용제는 미토콘드리아 단백질을 증가시키고, PGC1을 증가시키며, IRI 후 신장 회복을 가속화하는 것으로 나타났습니다.141 녹차 추출물은 또한 PGC1을 증가시키고 사이클로스포린으로 유발된 신장 손상으로부터 마우스를 보호했습니다.142
그러나 급성 및 만성 신장 질환으로부터 보호하기 위해 이러한 에너지 경로를 조절하기 위한 많은 이용 가능하고 유망한 옵션에도 불구하고 어떤 치료법도 임상 실습으로 발전하지 않았습니다. 위의 접근법 중 다수는 PGC1 조절에 필요한 특이성이 부족합니다. 더욱이 PGC1 활성화의 장기적 효과에 대한 데이터는 제한적입니다. 신장은 이러한 문제의 대표적인 예입니다. 신세뇨관 세포는 PGC1 과발현에 잘 반응하여 부상으로부터 급성 보호를 받는 반면, 같은 기관 내의 족세포는 PGC1 과발현에 대한 반응으로 유해한 과증식을 경험합니다. 그러나 PGC1 과발현에 잘 반응하지 않는 동일한 족세포는 업스트림 PCG1 활성화제 또는 PPAR 작용제에 잘 반응하는 것으로 보입니다. 신장에서 PGC1을 표적으로 삼는 문제는 다른 장기에 대한 고려 사항으로 확장됩니다. 예를 들어, 심장 PGC1 과발현은 일부 연구에서 노화된 심장의 병리학적 리모델링을 감소시키는 반면,143 확장성 심근병증144 및 심장 허혈에 대한 내성 감소145를 초래했습니다. 따라서 신장 질환을 표적으로 하는 전신 투여된 PGC1 활성제의 장기 심장 효과는 임상 개발을 방해할 수 있습니다. 이러한 예는 AMPK-Sirtuin-PGC1 축의 기본 메커니즘을 계속 식별하는 것의 중요성을 강조합니다.
결론
풍부한 연구를 통해 AKI, 사구체 질환 및 섬유증에 대한 미토콘드리아 건강과 신장 회복력 사이에 명확한 연관성이 확립되었습니다. 미토콘드리아 풀 건강의 주요 조절자, 즉 AMPK, 시르투인 및 PGC1이 유망한 치료 표적으로 부상하고 있습니다. 이제 극복해야 할 장애물은 이러한 통찰력을 벤치에서 머리맡으로 안전하게 번역하는 것입니다. 그러기 위해서는 이러한 모든 조절기를 연결하는 복잡한 웹이 계속해서 풀어져야 합니다. 아마도 AMPK 및 PGC1과 같은 마스터 조절기를 표적으로 삼는 것보다 더 안전한 치료법은 다운스트림 이펙터에 대한 이해가 높아짐으로써 나타날 수 있습니다. 또한 개별 조직이 연료 및 에너지 생산에 대한 타고난 요구 사항에 따라 대사 기반 요법에 다르게 반응하기 때문에 이러한 이펙터의 기관 및 세포별 역할을 이해할 필요가 큽니다. 전반적으로, PGC1과 그 규제 기관을 중심으로 하는 신장 요법의 한 형태로 대사 재활을 처방하는 목표는 엄청난 가능성을 가지고 있습니다.
에너지 경로 및 신흥 신장 약물: SGLT2 억제제 및 HIF 안정제
아직 AMPK-Sirtuin-PGC1 축과 확실히 연결되어 있지는 않지만 두 가지 새로운 약물 종류가 신장 대사에 유익한 방식으로 영향을 미칠 가능성이 있습니다. SGLT2(Sodium-glucose cotransporter 2) 억제제는 현재 신장 포도당 재흡수를 억제하여 제2형 당뇨병을 치료하는 데 널리 사용됩니다. SGLT2 억제제는 AKI, 말기 신질환으로의 진행 및 사망을 감소시키는 것으로 나타났습니다.146 개선된 혈당 조절 외에도 신세뇨관 세포의 대사 변화를 통해 신장을 보호할 수 있습니다. 최근 연구에 따르면 당뇨병은 mTOR 복합체 1의 과활성화로 이어져 근위 세뇨관에서 ATP 생산이 지방 분해에서 케토시스로 전환되는 것으로 나타났습니다. SGLT2 억제제는 케톤체 수치를 증가시켜 당뇨병과 관련된 신장 ATP 감소 및 생쥐의 신장병을 완화했습니다.147 또 다른 연구에서는 이미징 질량 분석법을 사용하여 당뇨병 쥐의 신피질에 크렙스 회로 대사물이 비정상적으로 축적되어 이 경로의 활용 증가를 반영했습니다. 과잉 포도당을 대사하기 위해. SGLT2 억제는 대사 산물 프로파일을 다시 야생형 비율로 전환시켰고, 대사 산물의 가장 큰 부분은 해당 작용에서 비롯되었습니다.148 마지막으로, 신세관 세포의 데이터는 인슐린과 포도당 재흡수가 SIRT1- 매개 PGC1을 감소시켜 포도당 신생합성을 억제한다는 것을 보여주었습니다. 활성화 및 SGLT2 억제는 이 효과를 없앴습니다.149
현재 널리 사용되지는 않지만 CKD 관련 빈혈을 치료하기 위한 강력한 약물 계열로 부상하고 있는 HIF 안정제라고 하는 저산소증 유도 인자(HIF) 프롤릴 수산화효소 억제제도 신장에서 대사 효과를 나타냅니다. 신세뇨관 세포 배양과 streptozotocin 처리된 쥐의 신장에서 HIF 안정제는 Krebs 주기 플럭스를 감소시키고 기저 해당작용을 증가시켰습니다.150 기능적으로 HIF 안정제는 당뇨병 설치류 모델에서 알부민뇨를 감소시키고 지질 과산화 생성물의 축적을 감소시키는 것으로 나타났습니다.150 , 151
신세뇨관 세포의 에너지 경로를 표적으로 삼는 것은 일련의 신장 질환을 치료하는 데 도움이 될 수 있습니다. SGLT2 억제제 및 HIF 안정제에 대한 향후 연구에서는 AMPK-SIRT-PGC 축에 대한 새로운 연결을 확인할 수 있습니다. 그럼에도 불구하고, 이 두 가지 약물 종류의 출현은 에너지 대사에서 얻은 통찰력을 신장 약리학에 적용할 가능성을 시사합니다.
경제적 지원:
AJC는 NIH 보조금 K12-HD000850에서 지원합니다. SMP의 실험실은 국립 보건원(National Institutes of Health: R35-HL139424)의 보조금으로 지원됩니다. R01-DK095072; R01-AG027002; 및 R01-HL125275
자세한 정보: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
