벨벳 녹용 폴리펩타이드의 노화 방지 효과는 장내 미생물의 조절과 PPAR/APOE4 경로의 조절에 달려 있습니다 PART 2

3.5 16S rRNA 유전자 기능 예측 분석

KEGG 경로 분석을 사용하여 서로 다른 그룹의 미생물 군집에서 대사 경로(기능 유전자)의 차이를 조사했습니다. 16S rRNA 유전자 기능 예측 결과에 따라 0.1%보다 큰 평균 풍부도를 갖는 경로를 선택했습니다. 또한 랜덤 포레스트 분석을 통해 그룹 간 차이에 유의한 영향을 미치는 경로를 평가했습니다(그림 5). KEGG 분석을 통해 그룹간 차이에 유의미한 영향을 미치는 5가지 경로를 확인하였다. , 류신 및 이소류신 분해). 특히 ko00071(지방산 분해) 값이 2위를 차지했지만 각 그룹에 더 큰 영향을 미쳤습니다.

Cistanche의 배당체는 또한 심장 및 간 조직에서 SOD의 활성을 증가시킬 수 있으며 각 조직에서 lipofuscin 및 MDA의 함량을 크게 감소시켜 다양한 활성 산소 라디칼(OH-, H₂O₂ 등)을 효과적으로 제거하고 이로 인한 DNA 손상으로부터 보호합니다. OH-라디칼에 의해. Cistanche phenylethanoid glycosides는 자유 라디칼 소거 능력이 강하고 비타민 C보다 환원 능력이 높으며 정자 현탁액에서 SOD의 활동을 개선하고 MDA 함량을 줄이며 정자 막 기능에 일정한 보호 효과가 있습니다. Cistanche 다당류는 D-갈락토스에 의해 유발된 실험적으로 노화된 쥐의 적혈구 및 폐 조직에서 SOD 및 GSH-Px의 활성을 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라 폐 및 혈장의 MDA 및 콜라겐 함량을 감소시키고 엘라스틴 함량을 증가시킬 수 있습니다. DPPH에 대한 우수한 소거 효과, 노화된 쥐의 저산소증 시간 연장, 혈청 내 SOD 활성 개선, 실험적으로 노화된 쥐의 폐의 생리적 퇴행 지연 피부 노화 질환을 예방하고 치료하는 약물이 될 가능성이 있습니다. 동시에 Cistanche의 echinacoside는 DPPH 자유 라디칼을 제거하는 상당한 능력이 있으며 활성 산소 종을 제거하고 자유 라디칼 유발 콜라겐 분해를 방지하는 능력이 있으며 티민 자유 라디칼 음이온 손상에 대한 우수한 복구 효과도 있습니다.

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예측된 장내 미생물군 기능에 따라 Dgal에 의해 유발되는 노화인지 장애가 생체 내 비정상적인 지방산 대사와 관련이 있을 수 있다고 추측했습니다.

3.6 지방산 대사 경로에 대한 VAP의 영향

궁극적으로, 우리는 D-gal에 의해 유발된 노화와 그에 따른 인지 장애가 비정상적인 지방산 대사와 관련이 있을 수 있다고 추측했습니다. 이 가설을 바탕으로 ACOX1 및 CPT1A와 같은 베타 지방산 산화와 관련된 주요 효소와 Western blot 분석을 위한 주요 조절인자 PPAR 및 APOE4를 선택했습니다.

도 6A, B에 나타낸 바와 같이, 모델군에서 PPAR , ACOX1 및 CPT1A의 단백질 발현 수준은 대조군(P < 0.01, P < {{10}}.05). 대조적으로, 모델군과 비교하여 VAP1군에서 PPAR , ACOX1 및 CPT1A의 단백질 발현 수준이 유의하게 더 높았다(P < {{2{24}}}}.05). 또한 PPAR , ACOX1 및 CPT1A의 단백질 발현 수준도 VAP2 그룹에서 모델 그룹보다 유의하게 높았습니다(P < 0.05, P < 0.01). 또한, 모델 그룹의 APOE4 단백질 수준은 대조군에서 관찰된 것과 비교하여 상당히 상향 조절되었습니다(P < 0.01). 그러나, VE 및 VAP2 그룹에서 APOE4의 발현은 모델 그룹에서 관찰된 것과 비교하여 상당히 하향조절되었다(P < 0.05). 이러한 결과는 VAP가 마우스 뇌 조직에서 APOE4 단백질 발현을 감소시킬 수 있음을 나타냅니다.

도 6C에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여 모델 그룹의 FFA 수준이 유의하게 더 높았다(P < 0.01). 모델 그룹과 비교하여 VE, VAP1 및 VAP2 그룹의 FFA 수준이 유의하게 낮았습니다(P < 0.01, P < 0.05). 이러한 결과는 VAP가 노화된 쥐의 뇌 조직에서 FFA 수준을 감소시켰으며 용량이 높을수록 효과가 더 분명하다는 것을 보여줍니다.

ATP 함량에 대한 VAP의 영향을 결정하기 위해 마우스 뇌 조직의 ATP 함량을 분석하였다. 도 6D에 나타낸 바와 같이, 모델 그룹의 ATP 함량은 대조군에서 관찰된 것보다 상당히 낮았다(P < 0.01). D-gal 처리는 생쥐의 뇌 조직에서 ATP 함량을 감소시켰습니다. 모델 그룹과 비교하여 VAP 및 VE 처리는 생쥐의 뇌 조직에서 ATP 함량을 유의하게 증가시켰습니다(P < 0.01).

4. 토론

노화는 뇌의 생리적 기능의 변화로 표시됩니다. 뇌의 노화는 학습 및 기억 장애를 동반하며 [23], 해마는 기억 과정에서 중심적인 역할을 합니다. MWM 테스트는 학습 및 기억 능력에서 행동학의 변화를 감지하는 데 사용되는 고전적인 방법 중 하나입니다[24]. 행동 결과는 노화와 관련된 변화를 보여주는 쥐의 행동과 함께 쥐에서 D-gal 유도 학습 및 기억 장애가 발생했음을 보여주었습니다. 놀랍게도, VAP의 투여는 노화된 쥐의 인지 능력을 크게 향상시켰습니다. 또한 H&E 염색과 TEM 결과 모델군에서 신경세포의 수가 감소하고 형태가 비정상임을 알 수 있었다. 전체적으로, 이러한 결과는 VAP가 뉴런의 미세 구조를 보호하고 D-gal 유도 노화 마우스에서 인지 장애를 개선할 수 있음을 시사합니다.

노화는 삶의 과정에서 피할 수 없는 단계이며, 그 동안 신체는 다양한 정도의 손상을 겪게 되며, 이로 인해 신경 퇴행성 질환이 발생하고 그에 따른 학습 및 인지 기능 장애가 발생합니다. 활성 산소종(ROS)의 과도한 축적도 노화와 밀접한 관련이 있습니다[25, 26]. 일반적으로 ROS는 수송 시스템의 다양한 네트워크에서 단백질 인산화에 관여합니다. 그러나 ROS 수치가 과도하면 지질 과산화가 일어나 산화적 손상을 일으킨다[27, 28]. 신체의 중요한 항산화 효소인 SOD, CAT 및 GSH-Px는 자유 라디칼을 제거하여 손상으로부터 세포를 보호합니다[29]. SOD는 O 2-의 과산화수소(H2O2)로의 환원을 촉매하고 ROS 및 반응성 질소 클러스터(RNS)의 수준을 조절하며 세포 손상을 줄일 수 있습니다[30]. CAT는 H2O2의 물과 산소로의 분해를 촉진하고, H2O2의 농도를 낮추고, O2-의 제거를 촉진하고, H2O2가 인체에 미치는 손상을 줄입니다. 생체막의 지질 과산화 반응의 산물 중 하나인 MDA의 농도는 인체의 손상 정도를 반영한다[31]. GSH-Px는 과산화물로 인한 세포 손상을 줄이는 과산화물 분해 효소로 작용합니다. 그 결과 모델군에서 SOD, GSHPx, CAT 및 기타 항산화 효소의 활성이 감소한 것으로 나타났다. 동시에 MDA 함량이 증가하여 이전 연구 결과와 일치합니다[32]. 우리는 또한 VAP 투여 하에서 마우스의 혈청 조직에서 SOD, GSH-Px 및 CAT와 같은 항산화 효소의 활성이 크게 향상되었고 지질 과산화수소 MDA의 수준이 크게 감소했음을 관찰했습니다. VAP는 노화 과정에서 축적된 자유 라디칼과 과산화물을 효과적으로 제거할 수 있는 항산화 기능 성분[33]이 풍부하여 노화 과정에 긍정적인 영향을 미칩니다.

"두 번째 게놈"으로도 알려진 장내 미생물군은 점점 더 인간의 건강과 관련이 있습니다[34]. 실제로, 최근 이 주제에 대한 연구 수가 증가함에 따라 신체에서 장내 미생물의 중요한 역할이 널리 인식되었습니다[35]. 우리는 행동 실험을 고처리량 시퀀싱 기술과 결합하여 VAP 투여가 노화된 쥐의 학습 및 기억 능력을 크게 향상시키는 것을 관찰했습니다. 각 그룹의 마우스 장내 세균총의 알파 다양성을 분석한 결과, 모델군과 각 처리군 간에 마우스 장내 세균총의 알파 다양성에 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다. PCA 결과는 D-gal이 노화된 쥐에서 식물상 유형의 큰 편차를 유도했음을 보여주었습니다. VAP의 투여는 노화된 쥐와 정상 쥐 사이에서 관찰되는 식물상 유형의 유사성을 증가시켰습니다. 예를 들어 속 수준에서 VAP는 유익한 락토바실러스의 풍부함을 크게 증가시켰습니다. Lactobacillus probiotics가인지 기능을 보호하고 지질 대사를 개선하는 것으로 입증되었다는 점은 주목할 가치가 있습니다.

16S rRNA 유전자 기능성 유전자의 예측된 기능을 기반으로 KEGG 분석 결과[36]는 지방산 분해 경로를 강조했습니다. 우리는 D-gal로 인한 노화가 체내 지방산의 비정상적인 대사와 관련이 있을 수 있다고 추측합니다. 지방산은 신체의 중요한 구조 성분이자 에너지원이며 그 함량은 분해 및 합성률에 영향을 받는다[37]. 뇌는 지질이 풍부하기 때문에[38], 이 기관은 자유 라디칼 소거 능력이 낮고 항산화 환경이 약하기 때문에 OS에 특히 민감합니다. 임상 연구에서는 과산화효소 산화효소(peroxidase oxidase)에 결함이 있는 환자에서 극도로 긴 사슬 포화 지방산의 축적이 증가하는 것으로 나타났습니다. 동시에 이러한 환자들은 손상된 뇌 기능 및 인지 장애를 앓고 있다[39]. Lactobacillus와 같은 장내 프로바이오틱스는 뇌 기능과 행동을 조절하는 데 도움이 됩니다[40]. 신경내분비-면역계 조절을 통해 숙주의 생리적 기능에 중요한 영향을 미치는 미생물의 장-뇌 축을 직간접적으로 매개한다[41, 42]. 장-뇌 축은 위장관과 중추 신경계 사이의 양방향 신호 메커니즘을 말합니다. 장내 미생물의 관련 대사산물은 산화 스트레스와 지방산 대사에 참여함으로써 인지 기능을 효과적으로 향상시킬 수 있습니다[43, 44]. 따라서 VAP는 장내 세균총의 구성을 조절하고 산화 스트레스와 지방산 축적을 줄이며 ATP 에너지 공급을 촉진하고 궁극적으로 노화된 쥐의 인지 장애를 개선함으로써 뇌-장 축을 통해 역할을 할 수 있습니다.

지방산의 대사는 주로 미토콘드리아와 과산화소체에서 -산화를 통해 발생합니다. 미토콘드리아는 주로 단쇄 및 중쇄 지방산을 분해하는 반면, 퍼옥시좀은 주로 장쇄 및 초장쇄 지방산을 분해합니다. 지방산 대사의 결과는 ATP 생성입니다[45]. 이 실험은 VAP가 노화된 쥐의 지방산 대사를 조절한 후 노화된 쥐의 ATP 함량을 더욱 증가시키고 노화된 쥐의 에너지 대사를 개선한다는 것을 보여줍니다[46, 47]. 미토콘드리아 및 과산화소체 지방산 산화 분해 생성물은 동일하지만 서로 다른 효소에 의해 촉매됩니다. 중요하게도 노화는 과산화소체 산화와 ACOX1 수준을 감소시키는 것으로 알려져 있습니다[48]. ACOX1은 직쇄 지방산의 대사를 촉매하는 속도 제한 효소로 작용하고 특정 분해 매개체(SPM)의 전구체 합성에 관여합니다.

흥미롭게도, 신경퇴행성 질환에서 증가된 SPM 함량은 뉴런의 생존율과 질병의 병인을 효과적으로 개선하는 것으로 나타났습니다[49]. CPT1A는 미토콘드리아 외막에 위치하며 지방산의 미토콘드리아 산화의 주요 효소이기도 합니다. 특히 ACOX1과 CPT1A는 모두 PPAR에 의해 조절되며 PPAR의 활성화는 이 두 가지 주요 효소의 발현을 상향 조절하고 지방산 분해를 가속화합니다[50]. PPAR의 주요 기능은 ACOX1 및 CPT1A의 활성을 조절하여 지방산 산화 대사 및 에너지 소비를 조절하는 것입니다. 우리는 VAP의 투여가 PPAR, CPT1A 및 ACOX1의 발현의 상향 조절을 유도한다는 것을 보여주었고, 이는 지방산 분해를 촉진하기 위해 PPAR의 활성화를 통해 후자의 두 주요 효소의 발현을 상향 조절할 수 있음을 시사합니다.

APOE는 혈장 지단백의 주성분이자 대뇌 콜레스테롤의 가장 중요한 운반체[51]로, 중추신경계에서 지질 대사를 조절하고 뇌에서 지질 대사 균형을 유지하는 역할을 한다[52]. 연구에 따르면 APOE는 뉴런의 성장 및 복구에 참여하고, 수지상 재건에 영향을 미치며, 지질 대사의 조절과 아마도 세포골격의 조절(예: tau 단백질의 인산화에 영향을 미침)을 통해 시냅스 생성을 촉진할 수 있습니다[53, 54]. APOE의 이러한 생물학적 활동은 신경 조직 복구에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다[55]. APOE에는 3가지 공통 이소형(APOE2, APOE3 및 APOE4)이 있으며 연구에 따르면 APOE4는 뇌의 미토콘드리아 기능 장애를 유발할 수 있습니다. 실제로 APOE4 유전자 운반체의 대뇌 시냅스는 심하게 손상되어[56] 신경퇴행성 질환을 앓을 가능성이 더 높습니다[57]. 중요하게도 우리는 VAP가 뇌에서 APOE4의 발현을 감소시킬 수 있음을 보여주었습니다.

5. 결론

결과는 VAP가 PPAR을 활성화하여 CPT1A 및 ACOX1의 발현을 촉진하고, 노화된 쥐의 장내 세균총을 조절함으로써 노화된 쥐의 지질 대사를 개선하고, 지방산 함량을 감소시키고, 지방산 분해를 촉진하고, 노화된 쥐에서 ATP를 증가시킨다는 것을 결정적으로 보여줍니다. VAP는 노화된 쥐의 뇌에서 지방산 함량을 감소시켜 ATP를 증가시키고 APOE의 발현을 감소시켜 노화로 인한 인지장애를 개선하고 학습능력을 향상시키며 신경세포를 보호한다.

약어

VA, 벨벳 뿔; VAP, 벨벳 뿔 폴리펩타이드; Dgal, D-갈락토스; H&E, 헤마톡실린-에오신; TEM, 투과 전자 현미경; SOD, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제; MDA, 말론알데히드; GSH-Px, 글루타티온 퍼옥시다제; CAT, 카탈라아제; CNS, 중추 신경계; OS, 산화 스트레스; ROS, 활성산소종; OTU, 운영 분류 단위; KEGG, 교토 유전자 및 게놈 백과사전; PPAR, 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체; CPT1A, 카르니틴-팔미토일 전이효소-1 A; ACOX1, 아실-CoA 옥시다제 1; APOE4, 아포지단백질 E4.

저자 기여

NL과 QY는 실험을 고안하고 설계했습니다. XRL, ZZ, STM, ZL, YXL, YHZ, QHP 및 SG가 실험을 수행했습니다. XCL, MK, JNL 및 JFW는 데이터를 분석했습니다. HL 제공 자료; XRL이 논문을 썼습니다.

윤리 승인 및 참여 동의

이 연구에서 수행된 모든 동물 실험은 관련 지침에 부합하고 Changchun University of Chinese Medicine(20180056)의 실험실 동물 윤리 위원회의 승인을 받았습니다.

승인

논문에 대해 탁월한 비판을 해주신 익명의 심사위원들께 감사드립니다.

펀딩

이 연구는 중국 국가 핵심 연구 개발 프로그램(2018YFC1706603-05)의 지원을 받았습니다.

이해 상충

저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다.

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