선천성 심장병의 신경보호 현황 1부
Mar 06, 2024
추상적인:
신경학적 결손은 선천성 심장병(CHD)의 심각하고 흔한 후유증입니다. 근본적인 메커니즘은 완전히 규명되지 않았지만 그 증상은 잘 알려져 있으며 성인기까지 지속되는 것으로 이해됩니다.
신경학적 결함과 기억 사이에는 특정한 관계가 있지만 모든 신경학적 결함이 기억력을 손상시키는 것은 아닙니다. 신경학적 결함이 있는 일부 개인은 적극적인 대처와 적절한 치료를 통해 기억 문제를 피하거나 줄일 수 있습니다.
알츠하이머병, 파킨슨병 등 신경학적 결함으로 인한 일부 기억 장애의 경우 심각한 인지 기능 저하로 이어지더라도 효과적인 약물 치료, 인지 훈련, 재활 치료를 통해 회복될 수 있습니다. 환자의 증상을 크게 줄이고 삶의 질을 향상시킬 수 있습니다.
또한, 좋은 수면 습관, 건강한 식습관, 적절한 운동, 낙관적인 태도 유지 등 일부 긍정적인 행동과 방법은 기억력을 향상하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이러한 것들은 모두 여러분의 노력을 통해 변경되고 개선될 수 있습니다.
간단히 말해서, 신경학적 결함과 기억력 사이에는 일정한 관계가 있지만, 우리가 적극적으로 대응하고 적절하게 치료하며 긍정적인 생활 방식을 채택하는 한 우리는 기억력과 삶의 질을 향상하고 더 나은 미래를 맞이할 수 있습니다. 기억력 향상이 필요함을 알 수 있는데, 시스탄체 데저티콜라는 기억력 향상이라는 독특한 효능이 많은 중국 전통 약재이기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. Cistanche Deserticola의 효능은 탄닌산, 다당류, 플라보노이드 배당체 등 포함된 다양한 활성 성분에서 비롯됩니다. 이러한 성분은 다양한 경로를 통해 뇌 건강을 촉진할 수 있습니다.
이러한 결함을 해결하거나 예방하기 위한 치료법의 개발은 미래의 질병률을 완화하고 삶의 질을 향상시키는 데 중요합니다. 이 리뷰에서 우리는 CHD의 신경보호 요법의 현재 상태를 요약하는 것을 목표로 합니다.
수술 전, 수술 중, 수술 후 환자 관리 단계의 현재 연구 조사를 통해 기존 임상 및 벤치 노력과 이 연구 분야에서 진행 중인 현재 노력에 대해 설명합니다.
키워드: 선천성 심장병; 신경보호; 뇌; 심장 이상; 신경학적 결손.
1. 소개
선천성 심장병(CHD)은 알려진 모든 선천적 결함 중에서 유아기 사망의 주요 원인으로, 1000명의 정상 출산 중 8명에서 발생합니다[1,2]. 그러나 진단 방식의 개선, 수술 기술의 향상, 집중 치료의 발전으로 인해 CHD의 사망률은 감소하는 추세입니다[3,4].
이제 CHD에 걸린 대부분의 어린이는 성인이 될 것입니다. 이는 2000년부터 2010년까지 성인 유병률이 50% 이상 증가한 것으로 입증됩니다[3]. 이러한 생존율의 증가로 인해 연구 초점이 단기 생존에서 장기 이환율 및 삶의 질 결과로 전환되었습니다[5,6].
신경발달 결손은 중증 CHD 환자의 흔하고 결정적인 후유증으로, 유아기에 시작하여 성인기까지 지속되는 장기적인 이환율에 기여합니다[3,6-10]. 그러한 결손의 유병률 및 심각도는 CHD의 더 큰 복잡성과 상관관계가 있으며 대략 50% 유아의 발생률에 도달하는 것으로 추정됩니다[6,11].
구체적으로, 신경발달 결함의 징후에는 다음 임상 연구에서 제시된 바와 같이 인지 장애, 대근육 및 소근육 운동 능력, 사회적 상호작용, 의사소통, 집행 기능뿐만 아니라 충동적인 행동 및 부주의가 포함됩니다[6,12-14].
1.1. 보스턴 순환 정지 재판
어린 시절 내내 CHD 환자를 추적한 종단 연구는 신경 발달에 대한 귀중한 정보를 제공했습니다. Boston Circulatory Arrest Trial은 동맥 전환 수술(NCT03073122)을 받은 대동맥 역전위(d-TGA) 환자 집단을 추적한 단일 센터 종단 연구였습니다[10,15,16].
환자의 초기 단계에서 Bellinger et al. Bayley Scales of Infant Development의 정상보다 낮은 점수와 표준 이하의 표현 언어 능력을 포함하여 수많은 신경 발달 문제를 보고했습니다[17]. 어린 시절에도 지능 지수(IQ), 수학 및 읽기 점수 저하, 기억 점수 저하, 시각 공간 기술 저하, 행동 문제의 확산 증가, 운동 기능 미성숙 등의 관찰에서 명백하게 나타나는 이러한 비정상적인 신경 발달 패턴이 계속되었습니다.
중요한 점은 집단의 1/3 이상이 학교에서 교정 서비스를 받았다는 사실입니다[13,14]. 16세의 추적 조사에서는 지속적인 신경 결핍과 정신사회적, 신체적, 정서적 건강 장애와 유사한 결과가 나타났습니다[10,18].
Boston Children's Hospital에서 실시한 또 다른 연구에서는 단심실 병태생리학을 위해 Fontan 시술을 받은 156명의 환자 집단에서 유사한 신경 발달 결과를 관찰했습니다. 낮은 IQ 점수, 개인 성취도, 기억력 및 실행 기능은 물론 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 불안 장애 및 MRI 이상 발병률 증가도 d-TGAcohort의 연구 결과와 유사했습니다[19,20].
1.2. 단심실 재건 시험
이와 일치하는 결과는 단심실 재건(SVR) 시험(NCT02692443)에서도 관찰되었습니다. 최근 발표된 SVR 시험의 6-연도 결과 데이터에서는 단일 우심실 기형이 있는 신생아 집단 내 적응 행동, 삶의 질, 기능 상태 및 적응 기술의 손상이 밝혀졌습니다[21,22].
이러한 결손의 발생률은 정상 발생률의 6배 및 11배로 발생하는 경증 및 중증 운동 장애가 있는 정상 집단의 발생률을 능가하는 반면, 부모가 보고한 실행 기능 장애의 승산비는 표준 대조군과 비교할 때 4.37로 보고되었습니다[23 ,24].
이러한 보고서는 신경 발달의 인지, 운동 및 행동 측면에 대한 유사한 결과를 설명하는 여러 다른 연구에 의해 뒷받침됩니다[25-30]. 실제로 이러한 결함은 일반적이며 단일 CHD 아형에만 국한되지 않습니다.
1.3. CHD 아동의 신경학적 결함과 관련된 위험 요인
CHD와 관련된 신경발달 결손의 원인은 누적적이고, 다인자적이며, 시너지적입니다(그림 1)[5]. 유전적 구성 요소는 의심할 여지 없이 CHD 발생의 광범위한 기본 요소이자 신경학적 손상에 대한 환자의 취약성에 대한 주요 기여자이기도 합니다[5,31,32].
또한 자궁 내 단계에서 비정상적인 생리학 및 변경된 조절 경로로 인한 만성 태아 저산소증은 미성숙한 뇌 발달에 크게 영향을 미칩니다[33,34].
CHD 환자의 뇌 저산소증과 뇌 용적 감소 및 신경 발달 결과 저하 사이의 연관성 확립은 태아에 대한 산소 전달 부족 문제를 해결하기 위한 수술 전 신경 보호 치료법 개발을 추진하는 데 중요한 요소였습니다(그림 2) [34, 35].
CHD가 있는 신생아의 약 25%는 생후 첫 해에 심장 교정 수술이 필요하며 특히 심폐 우회술(CPB)이 필요한 경우 심장 수술과 관련된 신경 손상의 위험이 있습니다[36-38].
CPB는 전신 염증 반응 증후군, 허혈-재관류 및 산소화 손상뿐만 아니라 후속 소교세포 매개 염증 및 강화된 산화 스트레스를 유발하며, 이는 모두 수술 후 CHD가 있는 신생아 및 영아에서 관찰되는 백질 손상(WMI)의 높은 발생률에 기여합니다[39 ,40]. 아직 명확하게 정의되지는 않았지만 WMI의 메커니즘은 신경 보호 요법의 잠재적인 표적입니다. 수술 후 신경 발달 지연에 기여하는 요인은 더 광범위합니다.
환경, 사회경제적 지위, 감염 발생률은 CHD 환자뿐만 아니라 모든 유아의 성숙과 성장에 영향을 미치는 요인입니다[5,41-44]. 그럼에도 불구하고 이미 신경발달 결함의 위험이 있는 환자 집단에서 이들의 중요성은 높아지고 있으며 건강한 성장을 촉진하는 최적의 방법을 결정하기 위해 탐구되어야 합니다.
CHD 집단 내에서 신경발달 결손의 심각성과 유병률은 신경학적 손상을 예방하고 신경발달을 촉진하기 위해 환자 관리의 각 단계에서 치료법을 필요로 합니다. 여기에서는 산모, 수술 전후, 수술 후 환자 치료 단계의 기존 전략 분석을 통해 CHD 내 신경보호 치료의 현재 상태를 설명하는 최근 연구를 검토합니다(표 1, 그림 3).
2. 산모의 신경보호-임상 연구
2.1. 산모의 과산소증
만성 저산소증은 CHD의 태아 신경 발달을 방해하는 주요 요인입니다. 최근에는 Lawrence et al. 태아 양 모델을 사용하여 신경 손상에서 만성 저산소증의 역할을 설명했습니다.
그들은 인공 자궁 모델의 만성 저산소증이 CHD가 있는 신생아에서 관찰된 유사한 결과와 유사한 태아의 신경 밀도와 손상된 수초화를 감소시켰다는 것을 보여주었습니다[45].
이러한 신경학적 손상은 산소 공급을 보충함으로써 약화될 수 있습니다. 이전 연구에서는 산모의 과산소화를 통해 태아의 산소 수준이 증가할 가능성을 조사했으며 결과적으로 태아 산소화의 증가가 관찰되어 타당성을 확인했습니다[46,47].
캐나다에서는 CHD의 일부 형태로 인해 태아가 깎인 것으로 확인된 태아의 산모를 대상으로 임신 후기 동안 산모의 산소 보충 효과를 조사하기 위해 최근 캐나다에서 한 임상 연구가 시작되었습니다(https://clinicaltrials.gov/\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em). {}ct2/show/NCT03944837, 2021년 11월 3일 액세스). 마스크를 통해 분당 10~15L의 산소가 공급되어 태아의 산소 수준이 자발 호흡을 통해 신생아에게 도달하는 수준까지 일시적으로 증가됩니다.
신경 발달이 최종 목표로 직접 정의되지는 않지만 대뇌 산소 전달, 대뇌 산소 소비, 주요 혈관의 산소 측정, 태아 뇌 용적 측정 및 뇌 크기의 결과 측정은 산모의 과산소화의 생리학적 효과에 대한 귀중한 정보를 제공할 것입니다.
2.2. 프로게스테론
정확한 세포 메커니즘은 아직 알려지지 않았지만, 여러 동물 연구에서는 프로게스테론과 그 대사산물이 뇌 발달에 신경 보호 역할을 하는 것으로 나타났습니다[48]. 급성 저산소증 양 모델에서 5 -환원효소의 효소 작용을 통한 프로게스테론의 대사물인 알로프레그나놀론은 상향 조절되는 것으로 밝혀졌으며 급성 뇌저산소증이 발생한 후 관찰된 신경 보호 반응과 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다[49].
별도의 실험에서는 피나스테리드를 통한 5 -환원효소 억제 후 신경 손상의 후속 증가를 관찰하여 이러한 관찰을 확인했습니다[50]. 임신한 양의 태반부족 모델을 통해 생성된 만성 저산소증은 만성 저산소 상태에서도 알로프레그나놀론 단독 사용의 가능한 유익한 효과를 나타냅니다[51].
만성 저산소증의 신생아 쥐 모델에서 WMI와 뇌 미성숙에 대한 조사를 청색증 CHD가 있는 유아에게 적용한 결과 유사하게 긍정적인 결과가 나왔습니다. 특히, 대조군에 비해 프로게스테론 치료군에서 뇌 무게가 증가하고 운동 및 조정 능력이 향상되는 것이 관찰되었습니다[48]. 더욱이, 프로게스테론은 프로게스테론 수용체와의 직접적인 상호작용을 통해 희돌기아교세포 성숙, 희돌기아교세포 전구세포 증식 및 수초화 촉진에 연루되어 있습니다[52].
프로게스테론의 이러한 효과는 CHD에서 관찰되는 신경 손상의 세포 메커니즘을 다루기 때문에 이러한 연구의 임상적 해석이 추구되었습니다. 현재 CHD가 있는 태아를 임신한 산모에 대한 임신 3기 프로게스테론 투여를 평가하기 위해 미국에서 무작위 2상 시험이 진행 중입니다(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02133573, 2021년 11월 3일 접속).
MRI를 통해 신경 발달 점수와 뇌 성숙을 구체적으로 연구하는 종점을 통해 프로게스테론이 신경 보호에 미치는 영향을 더욱 철저하게 이해할 수 있습니다.
2.3. 토피라메이트 예방요법
토피라메이트는 부분 및 전신 간질 발작 치료에 승인된 -아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산(AMPA) 수용체 길항제입니다. 최근 토피라메이트가 잠재적인 효과를 제공하는 것으로 나타났습니다. 뇌의 과도한 글루타메이트 생성을 해결하기 위해 감마 부티르산 활성(GABA) 증가 및 글루타메이트 활성 감소를 통해 신경 손상의 근본적인 과흥분 메커니즘을 감소시킴으로써 저산소성 허혈성 뇌병증에 대한 치료법입니다[53].
외상성 뇌손상(TBI), 뇌졸중, 간질, 심실주위 백혈구연화증 모델에서 희소돌기아교세포를 보존하는 신경 보호 능력과 능력을 입증한 연구 결과와 치료적 저체온요법을 함께 사용할 경우 장기 인지, 기억력 및 약화된 WMI가 개선된다는 보고를 결합하면 Topiramate를 임상 시험 단계로 추진했습니다 [54-57].
Filippiet al. 최근 저산소성 허혈성 뇌병증(HIE)이 있는 신생아를 대상으로 토피라메이트를 평가한 2상 다기관 무작위 대조 시험 결과를 보고했습니다[58]. 그들의 연구에서 그들은 대조군에 비해 토피라메이트 치료군에서 간질 발병률이 유의하지 않게 감소하는 경향을 보였지만 사망률과 중증 신경발달 장애에는 유의미한 차이가 없었습니다.
그러나 이 연구는 원래 코호트의 수가 적고 잘못된 무작위 배정으로 인해 표본 크기가 1/3로 감소했다는 제한점을 가지고 있었습니다.
심장 수술을 받는 CHD 영아에 대한 토피라메이트 예방 효과를 연구하는 2017년에 완료된 별도의 연구에서는 특히 CHD에 대한 토피라메이트의 적용 가능성과 이 개입의 향후 방향에 대한 더 많은 정보를 제공할 것입니다(https://clinicaltrials.gov/ct2/show) /NCT01426542, 2021년 11월 3일 액세스).
For more information:1950477648nn@gmail.com
