쥐의 사회적 고립에 따른 단기 환경 강화의 차별적 효과 3부
Dec 15, 2023
신경 활동
각 관심 영역의 c-Fos+ 세포 수를 정량화하고 각 동물의 산술 평균을 구한 후 그룹 수준 비교를 수행했습니다(그림 6). 조사된 섹션은 유사한 rostra-caudal 수준(Bregma 지점에서 -3.0 ~ -3.6, Paxinos & Watson, 2006)에서 획득되어 신경 활동에 대한 지형적 변동의 영향을 최소화합니다.
뉴런은 뇌의 가장 기본적인 신경 단위로 인체에서 중요한 역할을 합니다. 뉴런 활동은 인간의 기억, 사고, 의사 결정 및 의식 상태에서 핵심적인 역할을 합니다. 아래에서 우리는 신경 활동과 기억 사이의 관계에 대해 더 깊이 탐구할 것입니다.
첫째, 뇌의 신경 활동이 기억에 미치는 영향은 뉴런의 시냅스 연결을 통해 실현될 수 있습니다. 뉴런 사이에는 수천 개의 시냅스 연결이 형성될 수 있으며, 이러한 연결은 뇌의 정보 전달을 위한 중요한 경로입니다. 뉴런이 활성화되면 신경전달물질이 방출되어 주변 뉴런의 활동 상태에 영향을 미칩니다. 이러한 시냅스 연결은 지속적인 사용을 통해 강화될 수 있으며, 이를 통해 기억 유지 및 검색이 향상됩니다.
둘째, 신경 활동은 흥분과 억제라는 두 가지 범주로 나눌 수 있습니다. 뉴런이 흥분되면 그들이 생성하는 전기 신호는 이웃 뉴런으로 전파되어 뉴런의 흥분 활동을 증폭시킬 수 있습니다. 이러한 자극적인 활동은 사람들이 정보를 더 잘 기억하고 이해하는 데 도움이 되므로 기억력 유지 및 검색을 향상시키는 데 중요합니다. 대조적으로, 뉴런이 억제되면 그들이 생성하는 전기 신호가 이웃 뉴런의 활동을 억제하여 정보를 처리하는 뇌의 능력을 약화시킵니다. 그러므로 우리는 과도한 음주, 수면 부족 등 건강에 해로운 습관과 환경을 피하도록 노력해야 합니다. 이러한 습관은 뉴런의 활동을 손상시키고 학습과 기억을 방해할 수 있습니다.
마지막으로, 우리는 낙관적인 태도로 삶의 도전에 직면해야 합니다. 낙관적인 감정 상태는 뉴런 간의 연결을 촉진하고 기억력을 더욱 강화할 수 있기 때문이다. 반대로, 부정적인 감정 상태는 뉴런 사이의 연결을 방해하여 사람들의 기억을 더욱 취약하게 만들 수 있습니다.
즉, 신경 활동은 기억과 밀접한 관련이 있습니다. 뉴런 사이의 시냅스 연결을 강화하고, 뉴런의 흥분 활동을 유지하고, 건강에 해로운 습관과 환경을 피하고, 낙관적인 태도를 유지함으로써 우리는 지속적으로 기억력을 향상시키고 학습과 삶에서 더 많은 성공을 이룰 수 있습니다. 기억력 향상이 필요하다고 볼 수 있는데, 시스탄체 데저티콜라는 기억력 향상이라는 독특한 효능이 많은 중국 전통 약재이기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 다진 고기의 효능은 산, 다당류, 플라보노이드 등 포함된 다양한 활성 성분에서 비롯됩니다. 이러한 성분은 다양한 방식으로 뇌 건강을 증진할 수 있습니다.
대표적인 c-Fos 면역표지 묘사(그림 6)에서 볼 수 있듯이 RSC의 c-Fos+ 세포 수가 연속 SI(M= 2356.5, SD=438.4)에 대해 크게 다르다는 것을 발견했습니다. ) 및 SI에서 EE 동물(M=3443.7,SD=856.3; t (10)=2.77, p=0.02, d {{17 }}.6, 독립 표본 t-검정, 그림 7). 마찬가지로, PRC에서는 연속 SI동물(M=739.7, SD=201.4)이 실험군(M=2398.3, SD)에 비해 c-Fos+ 세포 수가 현저히 낮았습니다.=1070.6; t (10)=3.73, p=0.004,d=2.15, 독립 샘플 t-테스트; 그림 7).
LA(연속SI: M=823.6, SD=225.6 대 SI에서 EE: M=957, SD =584.4;에서는 이러한 차이가 관찰되지 않았습니다. t (8)=0.48, p=0.647, 독립 표본 t-test;그림 7) 또는 BL(연속 SI: M=588.2, SD {{16 }}.5 대 SI - EE: M=1176.4, SD=677.7; t (8)=1.66, p=0.136,독립 샘플 t-테스트, 그림 7).
논의
우리는 30일간의 사회적 고립 이후의 짧은 EE가 우울증 및 불안과 같은 행동에 반대되는 결과를 가져왔다는 것을 보여줍니다. 대조군과 비교하여 SI에서 EE로 전환된 동물은 FST에서 절망적인 행동이 증가한 것으로 나타났습니다. 대조적으로, 농축 5일 후에 동일한 그룹에서 상당한 항불안 효과를 발견했습니다.
간단히 말해서, SI 이후 강화된 동물은 연속 SI 그룹에 비해 WYM의 첫 2일 동안 더 나은 공간 작업 기억 성능을 보여 더 빠른 학습을 나타냅니다. 간단한 강화는 비장후부 및 비장주위 피질의 신경 활동 수준의 변화와 관련이 있습니다. SI에서 EE까지의 동물은 대조군 동물과 비교하여 이들 피질 영역에서 c-Fos+ 세포의 수가 훨씬 더 많았습니다.
EE의 체중 감소를 언급한 이전 연구(Harati et al., 2011; Moncek et al., 2004; Zaias et al., 2008)를 재현하여 SI에서 EE 동물의 체중은 농축 후 크게 감소했습니다. 이는 만성(Glueck et al., 2017; Grimmet al., 2016, 2018) 또는 단기 농축(Beale et al., 2011)이 체중에 영향을 미치지 않는다고 보고한 다른 연구와는 대조적이었습니다.
농축 우리에 제공된 바퀴(Augustsson et al., 2002; Harati et al., 2011; Steinet al., 2016)와 격리 후 쌍 사육 동물에서 관찰된 초기 단기 섭식 억제(Lopak& Eikelboom, 2000; O 'Connor & Eikelboom, 2000; Weisinger et al., 1989)이 이러한 차이를 설명했을 수도 있습니다.
장기간의 격리는 음식 소비(Hellemans et al., 2004) 또는 체중(Fone & Porkess, 2008)을 변화시키지 않으며, 연속 SI 동물에서는 그러한 체중 변화가 관찰되지 않았습니다.
SI 그룹에서 EE 그룹까지 관찰된 행동적 절망은 OFT의 전반적인 운동 활동이 그룹 간에 다르지 않았기 때문에 대사 차이의 변화를 반영한 것이 아니라는 점에 유의해야 합니다. 만성 또는 아만성 SI 자체가 우울증의 설치류 모델로 사용될 수 있다는 점을 고려하면 이 발견은 주목할 만합니다(Djordjevic et al., 2015; Stanisavljević et al., 2019).
대조적으로, EE가 행동 절망에 미치는 영향에 대해서는 모순되는 결과가 있습니다. 일부 연구에서는 유의미한 효과가 없다고 보고한 반면(Cui et al., 2006; Simpsonet al., 2012), 다른 연구에서는 FST 테스트 단계에서 이동성이 증가하여 항우울제 효과가 있음을 발견했습니다(Brenes et al., 2008; Cui et al., 2006 ; Porsolt et al., 1977).
우리 연구에서 관찰된 짧은 EE의 억제 효과에 대한 한 가지 이유는 최소한의 환경 자극으로 비교적 장기간 격리된 후 농축 케이지에 의해 유발된 새로운 스트레스일 수 있습니다(Hennessy & Foy, 1987; Miura et al., 2002). 인간에게서도 관찰되는 현상인 신규 스트레스는 시냅스모노아민 수준의 변화 및 HPA 축 활동의 증가와 관련이 있습니다(Miuraet al., 2002). 그러나 본 연구에서 간략한 EE의 우울증 효과는 EPM에서 관찰된 상당한 항불안 효과를 동반했습니다(그림 4).
환경 풍부화는 특히 서로 친숙하지 않은 수컷쥐에게 밀집 스트레스를 유발함으로써 사회적 스트레스 요인으로 작용할 수도 있습니다(Brown & Grunberg, 1995).
SI에서 EE 그룹에 속한 8마리의 동물은 원래 4개의 서로 다른 홈케이지에서 왔기 때문에 EE 케이지에 있는 다른 동물 대부분이 친숙하지 않다는 점에 유의해야 합니다. 고립 스트레스와 마찬가지로 혼잡은 부신피질 자극 호르몬(ACTH) 및 코르티코스테론(CORT)의 혈장 수준 증가와 상관관계가 있습니다(Dronjak et al., 2004).
이러한 잠재적인 변화에도 불구하고, 이 연구의 짧은 강화는 대부분의 초기 연구에서 관찰된 것처럼 심오한 불안 완화 효과를 가져왔습니다(Galani et al., 2007; Haratiet al., 2013; Leal-Galicia et al., 2008; Leal-Galicia et al. .,2007; Peña et al., 2006; Sampedro-Piquero et al., 2014; Goes et al., 2015; Mann & Gervais, 2011 참조). 대조적으로 장기간의 격리는 종종 EPM에서 불안 유발 효과(Djordjevic et al., 2015; Hall, 1998)뿐만 아니라 불안과 유사한 행동의 다른 측정(Spasojevic et al., 2007; Zlatković et al., 2014).
본 연구의 설계와 유사하게 Ravenelle et al. (2013)은 사육된 쥐가 높은 불안을 표시하고 이유 후 EE에 노출되어 빈곤한 높은 불안 쥐에 비해 EPM의 열린 팔에서 더 많은 시간을 보냈다는 것을 보여주었습니다.
이러한 연구 결과는 행동적 절망과 달리 생활(환경) 조건과 불안 사이의 관계가 간단하다는 것을 보여줍니다. 농축의 증가는 불안을 감소시킵니다(Benaroya-Milshtein et al., 2004; Ravenelle et al., 2014; Sampedro-Piquero et al., 2013 ). 현재 연구 결과에 맞춰 다른 간단한 EE 실험에서는 2주간의 농축 기간 동안 불안 완화 효과가 보고되었습니다(BrionesAranda et al., 2020). 농축의 항불안 효과를 보고하지 않은 몇몇 연구에서는 농축의 기간과 강도가 충분하지 않았을 수 있습니다(Goes et al., 2015; Simpson & Kelly, 2012 참조). 현재 연구의 EE 케이지에는 자발적인 운동을 위한 바퀴가 포함되어 있으며 이는 EPM에서 불안과 같은 행동을 더욱 감소시킵니다(Binderet al., 2004; Burghardt et al., 2004).
단기 강화의 인지 효과를 평가하기 위해 우리는 간단하지만 다재다능한 기억 작업인 WYM 자발적 교대 테스트를 선택했습니다. 이 공간 작업 기억 측정은 전두엽 피질, 해마 및 기저 전뇌를 포함한 여러 구조에 따라 달라집니다. 열악한 주거 환경과 사회적 고립은 피질의 여러 가소성 관련 변화(Gregory & Szumlinski, 2008; Ieraci et al., 2016; Popa et al., 2020)와 공간 작업 기억 작업의 손상(Gregory& Szumlinski, 2008; Melendez et al., 2004).
강화, 대조는 종종 신경 및 행동 수준에서 반대 효과를 생성합니다(Sampedro-Piquero et al., 2013). 우리의 연구 결과에 따르면 5일간의 강화는 30일간의 SI 스트레스 이후 공간 작업 기억 성능을 향상시킬 만큼 충분히 강력했습니다. 이러한 차이는 두 그룹 모두 올바른 플랫폼을 찾기 위한 대기 시간이 크게 감소한 테스트 3일째에는 지속되지 않았습니다. WYM의 스트레스가 많은 성격이 이러한 결과에 기여했을 수 있습니다.
다른 물 미로와 마찬가지로 WYM 작업은 혐오적인 조건(예: 물)을 탈출하려는 동물의 고유한 동기에 의존합니다. 불안 수준의 차이는 동물이 탈출 플랫폼이 있다는 것을 배우기 전 초기 세션의 기억 성능에 영향을 미칠 수 있습니다. 하루에 6번의 연속 시도가 있었고 60초 내에 플랫폼을 찾을 수 없는 동물은 각 시도가 끝날 때 플랫폼쪽으로 부드럽게 안내되었기 때문에 이러한 차등 효과는 일시적입니다.
우리는 이러한 다양한 행동 발견을 c-Fos 면역조직화학과 연관시켰습니다. c-포스단백질 발현의 최고 수준은 관류 전 약 90분에 발생하므로 신경 활성에서 관찰된 그룹 수준의 차이는 주로 다양한 환경 조건을 반영합니다.
그러나 이러한 차이점 중 일부는 짧은 EE로 인한 신경 회로의 지속적인 장기 변화와 후속 행동 테스트의 차등 효과로 인한 것일 수 있습니다. 이론적으로 간략한 EE는 특정 영역에서 새로운 회로를 형성하고 오래된 회로를 수정했을 수 있으며, 이로 인해 동일한 조건에서 활성 뉴런의 수에 차이가 발생할 수 있습니다(Nikolaev et al., 2002; Zorzoet al., 2019). 우리 연구에서는 관류 전 약 90분 동안의 활동을 반영하는 일시적인 차이로부터 신경 활동의 이러한 지속적인 변화를 분리하는 것이 불가능했습니다.
SI에서 EE 동물의 경우, 우리는 여러 다른 기능 중에서 동종중심성 공간 탐색 및 기억에 관여하는 연관 피질인 비장후피질에서 훨씬 더 많은 c-Fos+ 세포를 기록했습니다(Hindley et al., 2014; Vann & Aggleton, 2002). 또한, 이 동물들은 물체 인식과 연관 기억의 기초가 되는 피질 영역인 후각주위 피질에 더 많은 c-Fos+세포를 가지고 있었습니다(Samarthet al., 2017; Unal et al., 2012). 내후각 피질의 가장 밀도가 높은 구심성을 제공하는 이 구조는 공간 작업 기억에도 필요합니다(Liu & Bilkey, 2001). 두 결과 모두 WYM 초기 단계에서 SI에서 EE동물 사이에서 관찰된 더 빠른 학습을 보완합니다.
편도체의 측면 및 기저측면 핵에서 c-Fos 면역 표지에는 그룹 수준의 차이가 없었습니다. SI에서 EE로(각 4주) 전환 후 기저측 편도체 복합체(BLA)와 내측전두엽 피질(mPFC)의 FosB/DFosB 면역 반응성에 대한 초기 연구에서는 격리된 동물의 BLA와 SI에서 EE동물로의 mPFC에서 훨씬 더 많은 면역 표지가 발견되었습니다(Watanasriyakul 외, 2019). 우리의 연구 결과에서 SI~EE 동물의 비장후부 및 비장주위 피질에서 발견된 더 많은 수의 c-Fos+ 세포는 mPFC에서 수행된 앞서 언급한 관찰과 일치합니다. 반면 LA와 BL에서는 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다. 편도체에서 관찰된 c-Fos 면역반응은 주로 신경활성의 일시적인 변화, 즉 관류 전 약 90분에 높은 수준의 발사를 갖는 뉴런을 반영하는 것 같습니다. 따라서 FST와 EPM에서 관찰된 차별적인 행동 결과는 신경 활동의 지속적인 차이와 상관관계가 없습니다.
행동 신경과학에서 인기가 있음에도 불구하고 임상 우울증의 설치류 모델로서 FST의 타당성에 대한 주요 논의가 있습니다. 한 가지 비판에서는 FST의 부동성을 행동적 절망의 표시라기보다는 적응적 행동으로 간주합니다(Anyan & Amir, 2018; Borsini et al., 1986; Molendijk & de Kloet, 2015, 2019). 이러한 관점에 따르면, SI에서 EE 그룹으로의 증가된 FST-2 부동성은 행동적 절망을 나타내지 않을 수도 있습니다. 그러나 단기 강화 그룹의 더 나은 행동 적응(또는 학습)을 반영합니다. 이 가능성을 완전히 배제할 수는 없습니다(FST의 행동 적응 이론에 대한 자세한 조사는 Unal & Canbeyli, 2019 참조). 그러나 실험 그룹의 부동성 증가가 적응 능력 향상으로만 발생한 것이라면 이는 전반적인 WYM 성과에 반영될 가능성이 높습니다. FST-2는 4일 동안 강화된 반면, 마지막 WYM 세션은 EE 케이지에서 10일을 보낸 후 완료되었습니다. 따라서 FST의 부동성 차이의 전부는 아니더라도 대부분은 정서적 처리의 그룹 수준 차이를 반영할 가능성이 높습니다.
본 연구의 한 가지 한계는 수컷 쥐를 독점적으로 사용한다는 것입니다. 인간과 마찬가지로 다양한 계통의 실험실 쥐는 불안에 대한 민감성과 무쾌감증과 같은 다양한 우울증 증상에 성별 차이를 보여줍니다(Unal& Moustafa, 2021). 설치류 모델을 사용하는 대부분의 신경생물학적 연구에서 이러한 기술적 제약은 우리 연구 결과의 일반화를 제한합니다. 또 다른 한계는 스트레스 호르몬 측정이 부족하다는 것입니다. 우리의 디자인은 스트레스의 행동 측정과 c-Fos 면역조직화학을 사용한 최근 신경 활동의 생체 외 평가에 국한되었습니다.
전반적으로, 우리는 간단한 EE 절차가 SIstress 이후 상당한 불안 완화 효과를 생성하기에 충분하다는 것을 보여주었습니다. 놀랍게도 이는 행동적 절망이라는 정반대의 결과를 낳았습니다. SI에서 EE까지의 동물은 FST의 테스트 단계에서 상당히 높은 부동성을 보인 반면, ContinuousSI는 상대적인 항우울제 효과를 나타냈습니다. 짧은 농축 기간은 WYM 초기 단계에서 공간 작업 기억 성능을 가속화하기에 충분했습니다. SI 내지 EE 동물의 비장후부 및 비장주위 피질에서 c-Fos 단백질의 유의하게 더 높은 발현은 이러한 관찰을 보완하였다. 사회적 고립이 실험실 모델로서의 사용을 넘어 코로나{1}} 대유행(Unal, 2021)으로 인해 일상생활의 일상적인 부분이 되면서 환경 강화는 인간 고립에 대한 잠재적인 번역 가능한 패러다임으로 주목을 받았습니다(Davim et al., 2020;Rojas-Carvajal 외, 2021). 우리의 결과는 상대적으로 장기간의 고립 이후 우울 및 불안과 같은 강화 행동에 차별적인 효과가 있음을 보여주었습니다. 이는 인지 효과와 달리 빈곤 상태에서 부유 상태로 전환하는 데 따른 효과적인 결과가 간단하지 않음을 나타냅니다. 중요한 질문은 이러한 발견이 장기적인 사회적 고립 이후 상대적으로 농축된 환경에 노출된 인간에게 적용되는지 여부입니다.
저자는 c-Fos 면역조직화학을 개발한 Aybeniz Ece Çetin과 세포 계수 분석을 위해 Cem Sevinç, Ege Kingir 및 Salih Çayır에게 감사드립니다. 이 연구는 EMBO(GU 설치 보조금)와 터키 과학기술연구위원회(프로젝트 번호: 121K260)의 보조금으로 지원되었습니다.
참고자료
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