COVID{0}} 급성 신장 손상(AK1)과 패혈증-AKI(S-AK)의 차이점
Mar 20, 2022
ali.ma@wecistanche.com
2부: 중증 코로나바이러스의 급성 신장 손상{0}} 패혈증 관련 신장 손상과 유사함: 다중 오믹스 연구
마리암 P. 알렉산더, MD; Kiran K. Mangalaparthi, PhD & et al.
요약
목적: 코로나바이러스 질병 2019를 비교하기 위해(COVID-19) 급성 신장 손상(AK1)에게패혈증-AKI(S-아키). 부검된 신장의 형태와 전사체 및 단백질체 특성을 분석하였다. 환자 및 방법: 2020년 4월에서 2020년 10월 사이에 Mayo Clinic에서 COVID{2}}로 사망하고 부검을 수행한 18세 이상의 개인이 포함되었습니다. COVID{6}}에 감염된 17명의 신장에 대한 형태학적 평가가 수행되었습니다. 부검 간격이 20시간 이하인 7건의 COVID{7}} 사례의 하위 집합입니다. 미세구조 및 분자적 특성(세뇨관간질의 표적 전사체 및 단백질체학 분석)을 평가하였다. S-AKI의 보관된 증례와 분자적 특성 비교(패혈증-AKI)AKI(급성 신장 손상). 결과: 코로나19{0}} 신장 병리학의 스펙트럼에는 대식세포가 우세한 미세혈관 염증(사구체염 및 세뇨관주위 모세혈관염), 혈관 기능장애(세관주위 모세혈관 울혈 및 내피 손상), 미토콘드리아 손상의 미세구조 증거가 있는 세뇨관 손상이 포함됩니다. 새로운 이미징 질량 세포 계측법을 사용하여 공간 구조를 조사한 결과 항원 제시 세포와 대식세포가 풍부한 사구체 및 간질 침윤물에 근접한 CD3fCD4 T 세포의 농축이 밝혀졌으며, 이는 타고난 적응성 면역 조직 반응을 시사합니다. 코로나바이러스 질병 2019 AKI(코로나{0}} 급성 신장 손상)그리고 S-AKI(패혈증-AKI), 무균 AKI와 비교하여 염증과 관련된 전사 경로가 풍부했습니다(아폽토시스, 자가포식, 주요 조직적합성 복합체 클래스 I 및 II, 유형 IT 도우미 세포 분화). 단백질 경로 분석 결과 COVID{0}} AKI(코로나{0}} 급성 신장 손상)그리고 더 적은 정도로 S-AKI(패혈증-AKI)염증에 대한 조절 반응에 관여하는 괴사 및 시르투인 신호 전달 경로가 풍부했습니다. COVID-19 AKI에서 세라마이드 신호 전달 경로의 상향 조절 및 산화적 인산화의 하향 조절(코로나{0}} 급성 신장 손상)주목되었다.
결론: 이 데이터는 S-AKI(패혈증-AKI) 및 코로나{0}} AKI(코로나{0}} 급성 신장 손상)미토콘드리아 기능 장애가 코로나바이러스{0}} AKI에서 중추적인 역할을 할 수 있음을 시사합니다.(코로나{0}} 급성 신장 손상), 이 데이터는 새로운 진단 및 치료 표적의 개발을 허용할 수 있습니다.
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논의
우리 연구에서는 코로나바이러스로 사망한 환자의 부검 중 얻은 신장의 형태학적 및 분자적 특성을 조사했습니다{0}}. 심각한 코로나{1}} 신장 손상의 형태 및 분자 프로필은 S-AKI와 유사합니다.(패혈증-AKI). 여기에는 염증을 동반한 미세혈관 기능장애, 즉 대식세포가 우세한 세포 표현형과 공간 구조 분석에서 언급된 항원 제시 세포에 근접한 세뇨관 간질에서 두드러진 T 세포 반응이 포함됩니다. COVID-19 AKI에서 언급된 미토콘드리아 손상의 초구조적 증거와 함께 산화적 인산화 감소 및 세라마이드 신호 전달 경로 상향 조절(코로나{0}} 급성 신장 손상)S-AKI에 기술된 관형 상피 세포의 대사 재프로그래밍을 나타냅니다.(패혈증-AKI).
그림 3. 염증 세포 및 신장 구조 구성요소의 공간적 관계 탐색과 동시 면역표현형을 보여주는 Hyperion 이미징 질량 세포측정법.(A) T 세포(왼쪽, 위쪽)와 대식세포(오른쪽)가 B 세포(왼쪽, 아래쪽)가 눈에 띄게 없는 세뇨관 간질 구획에 있습니다. 사구체염은 대식세포의 주변부(화살표)가 있는 오른쪽 패널에서 확인할 수 있습니다. 관심 있는 모든 셀에 빨간색 태그가 지정되었습니다. (B) 전산 이미지 이웃 분석은 세관(Pank 및 E-cadherin), 세관 간 기질(콜라겐 및 알파 평활근 액틴) 및 사구체(비멘틴)(왼쪽)에 라벨을 붙인 후 수행되었습니다. 감독된 접근법(CD4þ T 세포, CD{3}}T 세포 및 non-T 세포)을 사용하여 세포를 분류한 후 HLA-DRþ 세포에서 다른 각 세포까지의 가장 가까운 거리를 측정하는 거리 맵이 생성되었습니다. (중간, 노란색의 HLA-DR, 파란색의 증가하는 강도로 표시된 HLA-DR과의 거리). 정의된 각 거리 빈 내의 셀 백분율이 표시됩니다(오른쪽).
코로나{0}}관련 염증 반응
전반적으로 코로나바이러스{0}} 신장은 NS-AKI에 비해 염증이 훨씬 더 많았습니다.(패혈증-AKI)통제 수단. 코로나바이러스{0}} 신장에서 관찰된 염증 및 면역 활성화의 분자 신호는 혈액 기반 분석에서 널리 제안된 바와 같이 대식세포와 T 세포가 풍부한 염증, 그리고 II형 인터페론 생성을 특징으로 하는 전반적인 항바이러스 반응을 시사합니다.20.21 우리가 코로나바이러스{9}} 신장에서 관찰한 바와 같이 CD4 플러스 우성 T 세포 반응은 더 나쁜 임상 결과와 연관되었습니다.22중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2-특이 CD4 플러스 T 세포는 스파이크에 표면 당단백질은 중증 COVID{13}} 환자에서 검출되었으며 신장의 세뇨관 간질 구획에서 발견되는 CD4 + T 세포를 설명할 수 있습니다. 게놈 및 단백질 수준 모두에서 조사된 분자 경로는 S-AKI와 유사하게 염증이 코로나바이러스{15}}에서 나타나는 신장 손상의 주된 동인임을 확인했습니다.(패혈증-AKI).두 그룹에서 우리는 Treg 분화 및 Sirtuin 신호 전달을 포함하여 면역 활성화에서 일반적으로 볼 수 있는 역조절 메커니즘과 관련된 유전자 세트의 발현 증가를 발견했습니다. 심각한 코로나{0}} 사례에서 순환하는 Treg 빈도의 증가는 더 나쁜 결과와 관련이 있으며, 이는 항바이러스 T 세포 반응의 억제에 이차적인 것으로 추정됩니다.
COVID{0}}COVID{1}} 신장 및 S-AKI의 관련 신호 경로(패혈증-AKI), 우리는 증가 된 세포 사멸의 증거를 발견했습니다. 세포자멸사는 외부 경로를 통해 잠재적으로 바이러스 매개되지만, 당사의 COVID{0}} AKI에서 언급된 상향조절된 세라마이드 경로(코로나{0}} 급성 신장 손상)감소된 산화적 인산화 신호와 결합된 코호트는 미토콘드리아 파괴를 통한 세라마이드 유도 세포자멸사가 세뇨관 세포 사멸에 역할을 할 수 있음을 시사합니다. COVID{1}} 신장의 근위 세뇨관 상피 세포의 미토콘드리아는 이전에 설명된 바와 같이 크리스타의 현저한 공포화 및 왜곡을 보여주었습니다.2 COVID-19 AKI에서 상향 조절된 세라마이드 경로는 지질 조절 장애의 역할을 강조합니다. 다른 사람들이 제안한 심각한 코로나-19. 바이러스에 감염된 세포를 제거하고 선천성 면역 반응과 후천성 면역 반응을 모두 동원하여 바이러스 복제를 제한할 수 있는 면역원성 세포 사멸 경로인 Necroptosis는 NS-AKI에 비해 COVID{6}} 신장에서 더 심오했습니다.(패혈증-AKI). Necroptosis는 감염 후 폐 손상 SARS-COV2에서 중요한 역할을 합니다.26,30,31
그림 4. 전사체 분석.상자 그림은 코로나바이러스 질병 2019(COVID{1}}) 급성 신장 손상(AKI), 패혈증 관련 AKI(S-AKI) 및 비패혈증 관련 AKI(NS-AKI) 간의 일부 기능 주석 유전자 세트의 상대적 발현을 보여줍니다. . ENDAT, 내피 세포 관련 전사체; MHC, 주요 조직적합성 복합체; Th1, 1형 T 헬퍼 세포; Treg, 조절 T 세포.
코로나바이러스{0}} AKI는 패혈증 관련 AKI와 유사합니다.
Kellum 등6 등은 COVID{1}} AKI가 S-AKI와 매우 유사하다고 제안했습니다.(패혈증-AKI). 코로나바이러스-19 AKI에서 미세혈관 기능 장애, 염증 및 대사 재프로그래밍(산화적 인산화 감소 및 세라마이드 신호 증가)에 대한 관찰(코로나{0}} 급성 신장 손상)S-AKI에 설명된 기본적인 병태생리학적 메커니즘과 유사합니다.(패혈증-AKI).1933,3 우리는 연구의 주요 결과를 요약하고 COVID-AKI에 게시된 문헌과 비교합니다.(코로나{0}} 급성 신장 손상)그리고 S-AKI(패혈증-AKI)표 4.19,26,29,31에서,3-38 이러한 병리는 코로나바이러스에 대한 잠재적인 치료 표적을 보여줍니다-19.
연구의 한계
현재 연구의 주요 한계는 우리가 S-AKI와 코로나{0}관련 병리의 분자적 특성을 비교할 수 있었지만(패혈증-AKI)부검에서 우리는 다른 바이러스 매개 AKI로 사망 한 환자의 부검과 비교할 수 없었습니다. 이것은 omics 연구를 위한 부검 조직의 최적 보존을 얻기 위한 계획 및 전향적 연구가 필요합니다. 이전 환자의 보관된 포르말린으로 고정된 비-COVID{3}} 부검 조직의 미세구조 연구에서 언급된 보존 인공물은 비교를 허용하지 않습니다. 또한 통계 분석은 다중 테스트에 대해 조정되지 않았으며 더 큰 샘플 크기는 더 강력한 유전자 발현 분석을 제공할 수 있었습니다. 우리 연구의 강점은 심각한 코로나{5}} 신장 손상을 연구하고 패혈증 관련 손상과 유사점을 도출하기 위해 상세한 형태학적 분석 및 다중 옴 플랫폼 접근 방식을 수행할 수 있다는 것입니다.
그림 5. 단백질체 분석.(A) 히트 맵은 3개의 급성 신장 손상(AKI) 코호트에서 각 개별 유전자에 대한 단백질 수준의 차등 발현에 대한 전체적인 개요를 제공합니다. P에서 현저하게 과발현(적색) 또는 과소발현(파란색)된 단백질<.05 are="" shown.="" (b)="" the="" ingenuity="" pathway="" analysis="" of="" differential="" protein="" expression="" in="" coronavirus="" disease="" 2019="" (covid-19)="" aki,="" sepsis-associated="" aki,="" and="" other="" aki="" controls="" is="" shown.="" eif2,="" eukaryotic="" initiation="" factor="" 2;="" mtor,="" mammalian="" target="" of="" rapamycin;="" nrf2,="" nuclear="" factor="" erythroid="" 2erelated="" factor="">
결론
이 시리즈는 SARS-CoV{1}} 감염 환자의 신장 조직병리학적, 미세구조적 및 분자적 발견에 전념하며, 이는 선천적이고 두드러진 T 세포 면역 반응에 대한 증거를 제공합니다. 코로나바이러스-19 AKI의 형태 및 분자적 특성(코로나{0}} 급성 신장 손상)S-AKI와 비슷하다(패혈증-AKI). 미토콘드리아 기능 장애는 코로나바이러스{0}} AKI에서 중심적인 역할을 할 수 있습니다(코로나{0}} 급성 신장 손상).
표 4. 코로나바이러스{1}} AKI와 패혈증 AKI의 형태 및 분자 비교
참조
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