도파민 시스템: 신장과 뇌 사이의 통찰 Ⅲ
Aug 16, 2024
동물 모델의 뇌 DA 수정
그만큼CKD의 신장 여과 감소다음으로 이어진다용질의 축적일반적으로 혈액으로 배설되는 요독 독소. 후자는 다음과 관련이 있을 수 있습니다.신경학적 증상[124]. 2012년에 유럽 요독 독소 작업 그룹(EUTox)(http://www.uremic-toxics.org/)에 의해 146개의 요독 잔류 용질이 확인되었으며, 이는 작은 수용성 화합물, 단백질 결합 화합물 및 중간 분자로 분류되었습니다. (펩티드) CKD 환자의 경우.
요독 독소와 뇌에 미치는 영향을 연구하기 위해 CKD의 여러 동물 모델을 이용할 수 있습니다. 그 중 몇 가지는 테스트를 거쳤습니다.인지 성능그리고DA 시스템. 여기서는 다음 데이터에 대해 간략하게 설명하겠습니다.CKD 모델: (i) 5/6 신장절제술, (ii) 아데닌이 풍부한 식단, (iii) DOCA 염고혈압 동물, (iv) 독소루비신 주사, (v)당뇨병 동물,(vi) BBS 동물 모델. 또한 (vii) 동물 모델에 주입된 요독 독소가 DA 뉴런에 미치는 영향에 대해 간략하게 논의할 것입니다.
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1.신장 신장 절제술뇌 노르에피네프린, DA 또는 세로토닌에는 거의 영향을 미치지 않습니다 [125]. 그러나 신장 신장 절제술을 받은 동물의 뇌 시냅토솜은 DA 합성을 위한 효소 속도 제한 단계인 티로신 수산화효소(TH)의 Vmax가 더 낮은 것으로 나타났습니다[126]. 더욱이, 신장절제술을 받은 동물은 DA 뉴런이 존재하는 SN에서 뇌 활동의 변화(cFOS 발현으로 표시됨)를 보여줍니다[127]. 차이가 있지만, 신장 절제술을 받은 쥐는 뇌의 노르에피네프린과 DA가 유의하게 증가한 것으로 나타났습니다[128].
2. 아데닌이 풍부한 식단CKD 모델인 는 중뇌와 선조체에서 TH 염색을 변형하지 않았습니다[129].
3. DOCA-염 및 신장 고혈압 쥐는 뇌에서 TH 및 DA-베타-수산화효소의 활성이 약간 감소한 것으로 나타났습니다[130].
4. 독소루비신(CKD의 모델)을 한 번 주사하면 특히 해마에서 DA 시스템 활동이 억제되어 인지 기능이 교란될 수 있습니다[131].
5. PED/PEA 형질전환 쥐와 Prep1 KO 쥐와 같은 당뇨병 전단계의 동물 모델은 파킨슨 유사 증후군[102, 103]과 도파민 하위 시스템, 즉 후각 시스템의 변형을 나타냅니다[106]. PD[107, 108]와 CKD[109] 모두에서 관찰되는 후각 장애에서 발생합니다.
6. BBS 돌연변이는 신장 질환 인지 장애 및 DA 수용체의 이동 변경을 초래합니다 [121-123].
7. 중요한 요독 독소인 호모시스테인[132]도 DA의 분해 산물 중 하나입니다[133]. 성체 쥐의 줄무늬 성상세포 과정에서 아데노신(A2A)과 DA(D2) 수용체는 상호 작용하여 글루타메이트 방출을 조절하는 A2A-D2 복합체를 형성할 수 있습니다. 실제로, 혈장 호모시스테인은 A2A 활성화 억제 외에도 DA D2 수용체의 효과도 억제할 수 있는 것으로 나타났습니다[134]. 또 다른 요독 독소인 인독실 설페이트(IS)도 유기 음이온 전달체 3의 변형으로 인해 BBB를 통과하는 뇌에 축적됩니다. IS는 신경교세포의 염증과 산화 스트레스를 증가시키는 메커니즘을 통해 CNS 항상성의 교란과 신경 손상에 기여합니다. IS로 치료받은 쥐는 모노아민성 시스템과 인지 장애의 변화를 보여주었습니다[129, 138]. 만성 IS 노출은 스트레스에 대한 민감도 증가로 인해 운동 활동 및 공간 기억이 악화되면서 DA 농도의 변화를 가져왔습니다[138].
CKD 및 뇌 DA: Ca 및 미량 원소의 역할
CKD는 DA 뉴런과 관련된 뇌 질환을 동반합니다. 실제로, CKD 환자는 PD 위험이 증가합니다(중뇌 DA 뉴런의 손실을 특징으로 함)[139]. 더욱이, DA 결핍은 인지 장애의 원인이 됩니다[140]. 그러나 CKD와 DA 뉴런 사이의 연관성은 불분명하며 CKD에 축적된 여러 전해질, 미량 원소 및 분자의 결과일 수 있습니다.
실제로 CKD에는 여러 가지 합병증이 동반됩니다. 이들 중에서 비타민 D 결핍과 부갑상선 기능 항진증이 흔하며, 결과적으로 Ca와 인 대사가 변화됩니다. 또한, CKD 환자는 뇌 영역에 미량 원소(알루미늄[141], 망간, 구리)[142, 143]를 축적할 수 있습니다. 부갑상선 호르몬(PTH) 상승은 원발성 부갑상선 기능항진증이 있는 집단의 인지 저하와 약한 상관관계가 있습니다[144]. 현재 PTH와 DA 뉴런 사이에는 연관성이 없습니다. 그러나 PTH 수치는 혈장 Ca 수치와 상관관계가 있으며, 이는 아래에 설명된 바와 같이 인지 결핍과 관련될 수 있습니다.
반대로, 비타민 D의 감소는 인지 장애와 관련이 있으며[145], 비타민 D를 보충하면 인지가 향상될 가능성이 있지만[146], 유전 연구에서는 이러한 연관성이 확인되지 않습니다[147]. 또한 동물 모델에서 비타민 D는 DA 뉴런에 대한 신경 보호 효과가 있습니다. 따라서 CKD에서 비타민 D가 감소하면 도파민 기능 장애가 발생할 수 있습니다. CKD에서 비타민 D 결핍을 교정(콜레칼시페롤 또는 유사한 치료법 사용)하면 혈장 Ca 수치가 높아질 수 있습니다(특히 PTH가 높은 경우). 증례 보고서에 따르면 혈장 Ca 수치의 상승은 인지 장애와 연관되어 있으며, cinacalcet(PTH 상승의 경우)을 사용한 치료는 장애를 역전시키는 것으로 나타났습니다[149]. 더욱이, Ca의 증가는 특히 인산염이 높은 경우 뇌 혈관 석회화의 위험 때문에 바람직하지 않을 수 있습니다.
과거에는 뼈, 뇌 및 기타 조직에 알루미늄이 축적된 말기 신장 질환의 단독 사례가 있었으며, 이는 알루미늄 함유 약물이나 오염된 투석수로 인해 발생했을 수 있습니다[142]. 이는 "투석 뇌병증" 또는 "투석 치매"라고 불리는 신경학적 증후군의 원인으로 생각되었으며 [14, 141], 다발성 경화증, 알츠하이머병, PD [150]와 같은 신경퇴행성 질환의 원인일 수도 있습니다. 또한 알루미늄은 직접적인 결합은 아니지만 [152] DA를 포함한 카테콜아민 신경전달 조절 장애로 인해 뇌 기능 장애를 일으킬 수 있다는 제안도 있었습니다. CKD 환자에게 축적될 수 있는 덜 고려되는 또 다른 미네랄은 망간입니다[143]. 과도한 망간은 인간에게 신경독성이 될 수 있으며, 기저핵을 포함한 CNS의 특정 영역에 영향을 미쳐 도파민성 뉴런의 퇴화를 암시하는 추체외로 증상이 나타날 수 있습니다.
CKD와 뇌 DA: 요산의 역할
요산은 CKD와 도파민 기능 장애 사이의 관계에서 매우 흥미로운 장입니다. 요산의 약 70%가 신장을 통해 배설되기 때문에 신장 기능이 저하되면 고요산혈증이 발생합니다. 고요산혈증이 신장 질환의 진행에 영향을 미칠 가능성은 거의 없습니다. 혈청 요산은 고요산혈증 환자의 고혈압 발병과 관련이 있습니다. 고고요산혈증은 CKD와 연관되어 있으며 일반 인구에서 신부전의 위험 요소입니다. 이는 또한 IgA 신장병증의 신장 기능에 대한 나쁜 예후 인자이기도 합니다[154].
요산은 신세뇨관 세포의 미세 구조와 상관관계가 있습니다[116]. 이 세포들은 미토콘드리아 분리에 관여하는 높은 수준의 UCP2 단백질 발현과 같은 독특한 측면을 보여줍니다. 근위세뇨관 세포에서 UCP2의 발현은 고요산혈증으로 인해 발생할 수 있는 고혈압 질환을 비롯한 병리학적 상태에서 UCP2가 손상되는 상대적 경향을 설명할 수 있습니다. 이 세뇨관 세포는 독특한 대사 조절 시스템을 가지고 있습니다. UCP2 외에도 인크레틴, 케모카인, 조혈 성장 인자 및 신경펩티드를 분해하는 DPP{7}} 효소[157]도 보유하고 있습니다[158]. 이는 연골[160], 골수 및 뇌[161]와 같은 대부분의 조직에 존재하는 미성숙 세포 집단인 줄기세포[159]로 대체될 수 있습니다. 이들 관형 세포의 복잡한 역할을 고려하면, 요산의 증가가 CKD의 첫 번째 증상 중 하나라는 것은 놀라운 일이 아닙니다.
요산 수치는 뇌 기능과 U자형 기능 관계를 갖는 것으로 보입니다. 요산 수치가 높으면 혈관성 치매가 발생할 수 있고[162], 수치가 낮으면 알츠하이머병 및 파킨슨병 치매가 발생할 수 있습니다[162]. 현재, CKD에서 고용량의 저뇨산 약물(예: 알로푸리놀)에 의해 유발된 저뇨산혈증이 특히 이 물질의 항산화 및 신경 보호 역할을 고려할 때 DA 신경 변성을 촉진할 수 있는지 여부는 불분명합니다[115, 163].
DA의 말초작용과 바소프레신의 역할
DA는 또한 다양한 중추 기능을 조절하는 것 외에도 중요한 주변 작용을 합니다. 이는 eGFR에 분명한 영향을 미칩니다. 실제로 신부전 환자의 경우 도파민성 약물은 신장 기능에 긍정적인 영향을 미쳐 혈중 크레아티닌 수치를 감소시키고 GFR을 증가시킵니다. 선택적 D1 작용제(특히 Fenoldopam)의 긍정적인 효과가 나타났습니다[164]. 그 메커니즘은 불분명하지만 최근 연구에 따르면 선택적 D1 수용체 작용제는 염증복합체 단백질을 암호화하는 nlrp3 유전자의 발현을 하향조절할 수 있어야 합니다. 또한 신장의 염증성 침윤과 염증성 사이토카인(TNF-a, IL6, IL1b)의 생성을 줄여 신장 기능을 증가시킬 수 있습니다[165]. 흥미롭게도, nlrp3은 당뇨병성 신장병증이 있는 대상자에서 더 많이 발현되므로 nlrp3의 하향조절은 당뇨병 대상자의 신장 손상을 지연시킬 수 있습니다[166].
또한 DA는 심박출량이 부족하고 진행성 심부전이 있는 환자에서 신동맥의 혈관 확장을 통해 신장 여과액을 증가시킬 수 있다[167]. 만성콩팥병 환자가 도파민 기능 장애와 신장 기능 저하를 수반하는 악순환을 겪고 있다는 사실은 쉽게 이해할 수 있다. DA로 인한 eGFR의 증가는 "신장 예비력"이라고 하며 DA가 식단에 존재하는 여러 아미노산과 시상하부에서 생성되고 뇌하수체 후엽에서 분비되는 항이뇨 호르몬인 바소프레신을 비롯한 다른 물질과 협력하여 작동하는 메커니즘입니다. [168]. 바소프레신의 다양한 기능 중 도파민성 뉴런에서 DA의 방출을 증가시키는 기능이 있는 것으로 나타났습니다[169]. DA조차도 바소프레신 수치를 증가시킬 수 있습니다[170]. 이는 최근 연구에 비추어 볼 때 eGFR의 변화가 단순한 사구체 수의 감소뿐만 아니라 기능적 변화로 인한 것이기 때문에 흥미롭습니다[171]. 이러한 맥락에서 도파민 기능 장애가 중요할 수 있습니다. 신장에서의 바소프레신의 잘 알려지지 않은 기능 중 최근 연구에 따르면 항이뇨 호르몬 수치가 낮을 때 세뇨관의 Ca 분비 조절이 증가하는 것으로 알려져 있다[172]. Ca 항상성의 이러한 변화는 신장 결석과 같은 고칼슘뇨증 증후군과도 관련이 있을 수 있습니다.
DA 약물 및 신장 질환
도파민 작용제는 PD[174] 및 하지 불안 증후군(RLS)[175]과 같이 CKD에 흔히 동반되는 기타 장애의 치료에 사용됩니다. 실제로 DA 작용제 약물은 RLS 및 수면 장애와 같은 CKD의 일부 신경학적 합병증에 대해 표시됩니다[176, 177]. 이러한 합병증을 치료하는 데 사용되는 약물 중 DA D3 수용체를 표적으로 하는 작용제인 pramipexole이 하지불안증후군 치료에 가장 큰 효능을 보이는 약물입니다[178]. 따라서 DA 뉴런 기능 장애는 CKD의 빈번한 신경 기능 장애와 관련이 있을 수 있습니다. CKD 환자의 인지 장애에 대한 DA 작용제의 효과를 평가하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.
결론
DA는 운동 기능과 인지 기능을 모두 중재하며 이는 넓은 뇌 영역의 수지상 가시에 미치는 영향에서 비롯됩니다. 문헌의 일부 증거는 도파민성 뉴런이 CKD에서 기능 장애를 일으킬 수 있음을 시사합니다. 그럼에도 불구하고, 동물 모델의 데이터는 명확하지 않으며 많은 관찰에서 CKD 관련 인지 장애에서 도파민 시스템의 관련성이 미미한 것으로 나타났습니다. 그러나 CKD의 일반적인 수면 장애인 RLS는 도파민성 약물로 개선됩니다. CKD는 특히 노인의 경우 인지 및 신체 장애를 유발합니다. 떨림, 보행 변화, 중추성 수면 무호흡증과 같은 CKD에서 관찰되는 미묘한 운동 기능 장애에서 DA 시스템의 역할은 아직 확립되지 않았습니다.
이해 상충 진술서
저자는 선언할 이해 상충이 없습니다.
자금 출처 이 연구에는 자금이 지원되지 않았습니다.
작성자 기여 PM 및 AdD는 원고를 작성하고 편집했습니다. VB 및 GB: 데이터 수집 및 해석 PM 및 GM: 연구 개정; PM, AdD 및 VB: 연구 수정 및 편집. 모든 저자는 최종 원고를 읽고 승인했습니다.
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