복용량은 독을 만든다
Mar 30, 2023
대부분의 유전자는 적어도 하나의 유전자 사본의 기능이 파괴되거나(예: 기능 상실 돌연변이) 손상(예: 미스센스 돌연변이)될 때 질병을 유발합니다. 유전자 산물의 용량 증가로 인한 기능 획득은 덜 일반적인 질병 원인 메커니즘입니다. 신경과 전문의는 PMP22 유전자의 복제로 인해 발생하는 Charcot-Marie-Tooth 질병 유형 1A에 대해 잘 알고 있을 것입니다.
유전자 복제는 신경퇴행성 질환에서도 잘 알려져 있는데, 예를 들어 아밀로이드 전구체 단백질 유전자(APP)의 복제로 인해 조기 발병 알츠하이머 치매(AD) 및 대뇌 아밀로이드 혈관병증(CAA)이 발생하고 시누클레인-알파의 복제 수가 증가합니다. 유전자, SNCA, Lewy 소체를 동반한 치매 또는 파킨슨병 치매를 유발합니다. 21번 염색체에 위치한 1번 APP는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)을 생성하는 유전자입니다.
이것은 - 및 -secretases에 의해 촉진되는 순차적인 단백질 분해 처리에 의해 A를 포함하는 더 작은 서브유닛으로 변환되는 막에 걸친 단백질입니다. 뇌. 이것은 방사성 독성(CAA) 및 신경 시냅스 독성(AD)을 유발하는 것으로 가정됩니다.
이러한 인지 저하를 유발하는 APP 투여량의 증가는 APP 유전자 투여량이 증가하는 다운 증후군(삼염색체성 21) 환자에서 관찰되는 조기 발병 AD의 주요 원인과 관련되어 있습니다.3 APP 유전자 중복의 여러 사례가 현재 조기 발병 AD를 가진 사람들. Neurology® Genetics 이번 호에서 Grangeon et al.4는 39세에 일시적 기억 상실이 시작된 41-세 남성이 APP 유전자의 새로운 이형접합 삼중복제를 가지고 있는 것으로 밝혀진 사례 보고서를 제시합니다. 아마도 그의 아버지로부터 물려받았을 것이다.
APP 유전자의 중복이 이전에 설명되었지만 이것은 3배의 보고입니다. 이 보고서의 프로밴드는 MRI에서 확인된 엽상 미세출혈과 관련된 기억 장애가 발생했습니다. 그의 CSF 바이오마커는 total-tau 및 phosphorylated-tau 수준이 증가함에 따라 아밀로이드- 42 수준이 감소한 것으로 나타났습니다. 그는 CAA와 일치하는 신경 영상 기능과 관련된 가능한 AD의 임상 진단 기준을 충족했습니다.
흥미롭게도 그의 아버지는 30대 후반부터 발작과 재발성 뇌출혈을 앓았고, 뇌생검에서 혈관주위 아밀로이드 침전물이 많았다. 아버지의 임상 특징 및 조사는 조기 발병 AD 및 가능한 CAA와도 일치했습니다. 그는 48세의 나이로 사망했으며 분석할 DNA가 없었습니다.
Grangeon et al.의 연구에서 메신저 RNA(mRNA) 분석. APP 유전자 산물의 용량 민감도의 중요성을 강조합니다. 역전사 디지털 액적 PCR을 사용하여 그들은 환자의 유전자 3배가 APP의 발현이 비례적으로 증가한다는 것을 보여줄 수 있었습니다. 3중 복제(예상된 APP 유전자의 2카피 대신 4카피)가 있는 환자는 APP mRNA 수준이 두 배가 되었습니다.
APP 중복이 있는 환자와 직접 비교할 수는 없었지만 중복(3개의 APP 사본)이 있는 사람들은 APP mRNA 수준이 1.5배 증가했다고 보고했습니다. 환자의 증상 발병 연령도 이전 APP 중복 보고서(37세 및 39세 대 39-65세)보다 약간 낮으며, 이는 증가된 유전자 투여량과 중증도의 상관관계를 나타낼 수 있습니다.
연구의 강점은 프로밴드에서 명확한 표현형과 mRNA 정량화에 있습니다. 불행하게도, 이 혈통의 가족 구성원은 2명뿐이었고, APP 3배의 확인은 그들 중 한 명에게만 나타났습니다. 다른 AD 및 CAA 위험 유전자를 살펴보는 것을 포함한 추가 유전 분석은 APP 유전자의 증가된 복제 수와 관련된 임상적 발현을 진정으로 이해하는 데 중요했을 것입니다.
이는 일부 동물 연구에서 증가된 대뇌 A 침착이 APP의 추가 사본과 독립적으로 삼염색체성 21에서 발생할 수 있다고 제안했기 때문에 특히 적절하며, 이는 염색체 21의 다른 유전자가 이 경로에 영향을 미칠 수 있음을 나타냅니다. APP 사본 수가 증가하지 않는 CAA 및 인지 저하가 있는 대다수의 사람들에서 CAA의 병태생리학에 대한 새로운 시각.
CAA 및 조기 발병 AD의 강한 가족력이 있는 환자 치료에 관여하는 임상의에게 이 연구의 주요 메시지는 APP 유전자 카피 수 변이에 대한 공식 유전자 검사 의뢰를 고려하는 것입니다. 상업적으로 이용 가능한 많은 차세대 유형의 유전자 패널은 카피 수 변이를 동시에 찾을 수 있는 능력이 없을 수 있으므로 이 진단을 놓칠 수 있습니다. 실험실에서 복제 수 변이 분석을 다루지 않는 경우 염색체 마이크로어레이 또는 다중 결찰 의존 프로브 증폭과 같은 특정 테스트를 구성해야 합니다.
A 및 그 경로를 표적으로 하는 대규모 임상 시험에도 불구하고, AD에 대한 질병 수정은 현재 파악하기 어렵습니다.6,7 후기 발병 AD에 대한 다유전자 및 다인자 기여가 일반적이지만 초기 발병, 단일 유전자 형태는 임상 시험에서 아밀로이드 경로.
더욱이, A 경로 조절제의 효과는 APP 유전자 투여량이 증가한 개인에서 구체적으로 연구되지 않았으며, 이는 정밀 의학 접근법을 사용한 치료에 대한 새로운 가능성을 허용합니다. 이와 같은 연구는 이 독특한 환자 하위 그룹의 병리학 및 잠재적인 질병 조절인자 모두를 이해하는 관문을 엽니다.
Cistanche는 알츠하이머 병을 치료할 수 있습니까?
Cistanche가 알츠하이머 병에 잠재적인 이점을 가질 수 있음을 시사하는 몇 가지 증거가 있습니다. Cistanche에는 신경 보호 효과가 있는 것으로 밝혀진 다양한 식물 화학 물질과 생체 활성 화합물이 포함되어 있으며 뇌의 염증과 산화 스트레스를 줄이는 데 도움이 될 수 있습니다. 둘 다 알츠하이머병 발병에 기여하는 것으로 생각됩니다.
참조
1 Revesz T, Holton JL, Lashley T 등. 산발성 및 유전성 대뇌 아밀로이드 혈관병증의 유전학 및 분자 병인. Acta Neuropathol. 2009;118(1): 115-130.
2. Thinakaran G, Koo EH. 아밀로이드 전구체 단백질 밀매, 처리 및 기능. J Biol Chem. 2008;283(44):29615-29619.
3. Mrak RE, 그리핀 WS. 21번 삼염색체증과 뇌. J Neuropathol 특급 Neurol. 2004년; 63(7):679-685.
4. Grangeon L, Cassinari K, Rousseau S, 외. 조기 발병 대뇌 아밀로이드 혈관병증 및 APP 유전자좌 3중화와 관련된 알츠하이머병. 뉴롤 제넷. 2021;7(5):e609.
5. Wiseman FK, Pulford LJ, Barkus C 등. 인간 21번 염색체의 삼염색체성은 APP의 추가 사본과 독립적으로 아밀로이드-베타 침착을 향상시킵니다. 뇌. 2018; 141(8):2457-2474.
6. Alves S, Fol R, Cartier N. 알츠하이머병에 대한 유전자 치료 전략: 개요. 흠 진 써. 2016;27(2):100-107. 7. 황 LK, 차오 SP, 후 CJ. 알츠하이머병에 대한 신약의 임상 시험. J Biomed Sci. 2020;27(1):18.
Amy Brodtmann, MBBS, FRACP, PhD 및 Aamira Huq, MBBS, FRACP
