항레트로바이러스 치료와 관련된 HIV{0}} 감염과 함께 프로바이러스 통합 사이트와 호스트 기능 게놈 속성 간의 동적 연결
Dec 19, 2023
추상적인:
(1) 배경:복제 능력이 있는 프로바이러스를 보유하고 있는 HIV-1 잠재 저장소는 HIV-1 감염 치료법을 모색하는 데 있어 주요 장벽입니다. 질병 진행의 모든 단계에서 HIV-1 감염은 면역 활성화 및 전염증성 수용성 인자(사이토카인 및 케모카인)의 생산 기능 장애와 관련이 있으며, HIV-1 감염 중에는 다양한 면역 구성 요소와 면역 기능이 저하될 것으로 예상됩니다. 세포는 차례로 면역 반응에 참여하고 이후 하류 생물학적 경로를 활성화합니다. 그러나 HIV-1 통합과 숙주 생물학적 경로의 활성화 사이의 기능적 상호작용은 현재 완전히 이해되지 않았습니다.
(2) 방법: 이 작업에서는 MSigDb 및 KEGG 과잉 표현 분석을 기반으로 HIV{0}} 감염과 함께 풍부한 면역학적 특징과 숙주 생물학적 경로를 찾기 위해 게시된 데이터세트의 프로바이러스를 표적으로 삼는 유전자를 사용했습니다.
(3) 결과: 나는 항레트로바이러스 치료와 관련된 HIV{0}} 감염과 함께 면역 세포 유형의 면역학적 특징과 전염증 용해성 인자의 다양한 조합이 나타나는 것을 관찰했습니다. 더욱이, 강화된 KEGG 경로는 종종 "암 특이적 유형", "면역 체계", "감염성 질환 바이러스" 및 "신호 전달"과 관련이 있었습니다.
(4. 결론: 이 연구의 관찰은 프로바이러스 통합 부위를 포함하는 유전자 세트가 항레트로바이러스 치료와 관련된 HIV{0}} 감염 동안 특정 면역 세포 및 전염증 용해성 인자를 정의할 수 있음을 시사합니다.
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키워드: 인간 면역결핍 바이러스 1형(HIV-1); HIV-1 통합 사이트; 분자 서명 데이터베이스(MSigBb); 바이러스-숙주 상호작용; 감염과 면역
1. 소개
HIV-1 감염은 감염과 싸우기 위한 면역 세포, 면역 구성 요소 및 다양한 세포 제한 요인의 조합과 관련하여 역동적인 질병 진행을 보입니다. HIV-1 감염은 선천성 면역 관련 세포를 HIV-1 감염 부위로 모집하고 활성화하여 바이러스의 복제 및 확산을 제한하는 과다한 전염증 용해성 인자를 유도하는 것으로 알려져 있습니다. 이러한 방어 메커니즘은 HIV-1 감염의 초기 단계에서 시작되지만 HIV-1는 여전히 수명 주기를 완료하고 잠재 저장소를 구축합니다.
소위 재발성 통합 유전자[1-3]라고 불리는 여러 숙주 유전자는 감염된 개체에서 HIV-1의 표적이 되는 경우가 많다는 것이 입증되었습니다. 그러나 HIV{4}} 통합 사이트를 이러한 재발성 통합 유전자로 유도하는 메커니즘과 이 현상의 생물학적 의미는 여전히 불분명합니다. 그럼에도 불구하고, HIV-1 통합 부위의 선택과 숙주 세포의 다양한 생물학적 과정에 의해 할당된 기능적 경로 사이의 상호 작용을 보여줌으로써 이 질문에 답하려는 주목할만한 연구가 시도되었습니다[4]. 그들의 발견은 핫스팟 유전자의 HIV-1 통합으로 이어지는 가능한 메커니즘이 유전자 자체가 아닌 유전자 그룹에 의해 형성된 기능적 게놈 특성 수준에서 발생할 수 있음을 암시했습니다.
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이 개념을 이어가면서, 이 연구에서는 HIV-1 감염과 함께 프로바이러스 표적 유전자와 숙주 면역 사이의 기능적 연관성을 모색했습니다. 저는 프로바이러스[5,6]가 표적으로 삼는 숙주 유전자를 입력 유전자 목록으로 사용했습니다. 이 유전자 목록에는 엘리트 컨트롤러[6]와 항레트로바이러스 치료(ART)를 받은 HIV{5}}감염자로부터 검색한 통합 사이트가 포함되어 있습니다[5]. 주목할 점은 Einkauf et al.이 게시한 통합 사이트입니다. (2022) [5]는 HIV-1-감염된 개인으로부터 종단적으로 수집되어 ART 기간 동안 HIV-1 저장소가 어떻게 진화하는지 추적할 수 있습니다. 과잉 표현 분석을 바탕으로 ART와 관련된 HIV{12}} 감염과 함께 다양한 면역학적 특징이 강화되는 것을 관찰했습니다. 대조적으로, 엘리트 컨트롤러에서는 면역학적 시그니처가 거의 강화되지 않았습니다. 또한, 농축된 유전자 세트는 주로 "암 특이적 유형", "면역 체계", "감염병 바이러스" 및 "신호 전달"과 관련된 생물학적 경로에 관여했습니다. 마지막으로, 나는 HIV-1의 유전자 산물과 연관되거나 HIV-1 복제 및 감염성에 영향을 미치는 프로바이러스 표적 유전자에 의해 풍부한 면역학적 특징이 기여한다는 것을 발견했습니다. 전체적으로, 이러한 발견은 유사한 생물학적 기능에 관여하는 프로바이러스 표적 유전자가 숙주 면역의 필요성을 충족시키기 위해 공동체(본 연구에서는 "서명" 참조)를 형성할 수 있다는 네트워크 이론[7-9]의 개념과 유사한 것으로 나타났습니다. ART와 관련된 다양한 HIV-1 감염 기간. 이러한 논리를 바탕으로 저는 HIV-1 통합 사이트와 숙주의 기능적 게놈 특성 사이에 동적 상호작용이 있을 수 있다는 가설을 제안했습니다. HIV-1 통합 빈도는 유전자 세트의 대용으로 사용될 수 있습니다. 이는 HIV-1 감염 동안 특정 면역 세포 유형과 전염증성 가용성 인자를 정의할 수 있습니다.
2. 재료 및 방법
2.1. 공개 데이터 세트의 획득 및 처리
HIV-1 통합 사이트는 Jiang 등으로부터 수집되었습니다. (2020) [6] 엘리트 컨트롤러 및 Einkauf et al. (2022) [5] 치료 전 HIV-1-감염자(바이러스혈증)와 단기간(1년) 및 장기간(7.5~12년) ART를 받은 환자에 대해 적용됩니다. Jiang 등이 적용한 64개 엘리트 컨트롤러의 총 232개 통합 사이트. (2020) [6]이 본 연구에서 분석되었습니다. 그 중 103개 사이트가 손상되지 않은 프로바이러스에 의해 삽입되었습니다. 엘리트 컨트롤러에서 검색된 통합 사이트는 GENCODE 프로젝트[10]에서 출시한 인간{15}}게놈_GENCODE_v32.bed에 오버레이되어 각 HIV의 삽입 여부를 결정합니다.{{20} } 통합은 bedtools[11]에 제공된 기본 옵션과 함께 intersect 명령을 실행하여 유전적 또는 비유전자적입니다. 다수의 프로바이러스가 동일한 게놈 위치에 통합되는 것이 관찰되었기 때문에, 결국 104개의 프로바이러스 표적 유전자가 방출되었다. 그 중 22개의 유전자가 손상되지 않은 프로바이러스의 표적이 되었습니다. 6명의 환자로부터 총 1270개의 프로바이러스 표적 유전자(P1: 468개 통합 사이트, P2: 149개 통합 사이트, P3: 128개 통합 사이트, P4: 94개 통합 사이트, P5: 305개 통합 사이트, P6: 125개 통합 사이트)에 사용되었습니다. Einkaufet al. (2022) [5]가 이 연구를 위해 선정되었습니다. 전체적으로 치료 전 HIV-1-감염자(바이러스혈증) 범주에 속하는 317개 통합 사이트에서 121개의 프로바이러스 표적 유전자가 생성되었으며, 단기간(1년) 대상 환자 범주에 속하는 396개 통합 사이트가 생성되었습니다. ART에서는 149개의 프로바이러스 표적 유전자가 생성되었고, 장기간(7.5~12년) ART를 받은 환자 범주에 속하는 557개의 통합 사이트에서는 176개의 프로바이러스 표적 유전자가 생성되었습니다. 그 중 치료 전 HIV-1-감염자에서는 26개의 온전한 프로바이러스 표적 유전자가 발견되었고, 단기간 ART를 받은 환자에서는 6개의 온전한 프로바이러스 표적 유전자가 발견되었으며, 환자에서는 14개의 온전한 프로바이러스 표적 유전자가 발견되었습니다. 장기간의 ART를 받았습니다. 분석에 사용된 입력 유전자 목록은 표 1에 나와 있습니다. 온전한 프로바이러스가 표적으로 삼는 유전자는 표 S26에 요약되어 있습니다.
표 1. 입력 유전자 목록.
표 1. 계속
표 1. 계속
표 1. 계속
표 1. 계속
2.2. 데이터 및 생물정보학 분석
2.2.1. MsigDb 과잉 표현 분석
강화된 면역학적 시그니처는 강화 기능 및 기본 옵션과 함께 R 패키지 ClusterProfiler(버전 4.4.1)[12,13]를 사용하여 계산되었습니다. 과잉 표현 분석[14]은 Molecular Signatures Database(MsigDb)[15-17]에서 선별된 C7 면역학적 시그니처 유전자 세트를 참조로 사용하여 수행되었습니다. 0.05 미만의 p-값(Benjamini-Hochberg 방법을 사용하여 조정됨)을 갖는 강화된 면역학적 시그니처만 선택되었습니다. 이 연구에서 생성된 과잉 표현 분석의 판독값은 모두 보충 자료에서 선별되었습니다. 아래 설명된 명령줄을 사용하여 GeneRatio를 BgRatio로 나누어 모든 강화된 면역학적 특징(그림 1c)에 대한 강화 점수를 나타내기 위해 풍부한 인자[13]를 추가로 계산했습니다.
>MsigDb_출력_file$GeneRatio<-as. numeric(gsub("(\\d+)/(\\d+)", "\\1", MsigDb_output_file$GeneRatio, perl = T))/as.numeric(gsub("(\\d+)/(\\d+)", "\\2", MsigDb_output_file$GeneRatio, perl = T)) # Convert GeneRatio to numerical variables. >MsigDb_출력_file$BgRatio<-as.numeric(gsub("(\\d+)/(\\d+)", "\\1", MsigDb_output_file$BgRatio, perl = T))/as. numeric(gsub("(\\d+)/(\\d+)", "\\2", MsigDb_output_file$BgRatio, perl = T)) # Convert BgRatio to numerical variables. >MsigDb_출력_파일<-MsigDb_output_file %>% dplyr::mutate(rich_factor=GeneRatio/BgRatio) # 풍부한 인자를 계산합니다.
그림 1. HIV-1-에 감염된 개인과 엘리트 컨트롤러에서는 뚜렷한 면역학적 특징이 강화되었습니다. (a) HIV-1-에 감염된 개인과 엘리트 컨트롤러의 입력 유전자의 중첩을 나타내는 벤 다이어그램. 서로 다른 입력 유전자 그룹간에 공유되는 유전자는 표 S27에 나열되어 있습니다. (b) HIV-1-에 감염된 개인과 엘리트 컨트롤러가 풍부한 면역학적 특징을 나타내는 클러스터 히트맵. 열 아래에 있는 괄호는 ART 상태를 나타냅니다("lt"는 장기간 ART를 받은 HIV-1-감염 개인을 의미하고, "st"는 단기간 ART를 받은 HIV-1-감염 개인을 나타냄). ART의 "ut"는 치료 전 HIV-1-감염된 개인을 의미함)와 풍부한 면역학적 특성의 양이 뒤따릅니다. 색상 척도는 풍부한 요소로 표시되는 농축의 크기를 나타냅니다. (c) 풍부한 인자로 표현되는 면역학적 특징의 강화를 나타내는 상자 그림. 풍부한 인자를 계산하기 위해 실행되는 명령은 재료 및 방법에 설명되어 있습니다. 기본 옵션을 사용하여 R의 Wilcoxon 테스트를 사용하여 통계적 유의성을 계산했습니다. (d) HIV-1-에 감염된 개인과 엘리트 컨트롤러의 풍부한 면역학적 시그니처의 중복을 나타내는 벤 다이어그램. 빨간색 숫자는 고유하고 강화된 면역학적 시그니처의 수량을 나타냅니다. (e) HIV-1-에 감염된 개인과 엘리트 컨트롤러의 고유하고 풍부한 면역학적 시그니처에 존재하는 면역 세포 유형의 빈도를 나타내는 클러스터 히트맵. 열 아래에 있는 괄호는 강화된 면역학적 시그니처에서 계산된 면역 세포 유형의 수를 나타냅니다. (f) 치료 전 HIV{{10}}에 감염된 개인과 ART를 받은 환자의 면역 세포 유형의 다양한 구성 비율을 나타내는 누적 막대 차트. 열 아래에 있는 괄호는 강화된 면역학적 시그니처에서 계산된 면역 세포 유형의 수를 나타냅니다. 통계적 유의성은 R에서 기본 옵션인 Pearson의 카이제곱 테스트를 사용하여 계산되었습니다. * p 작거나 같음 0.05, ** p 작거나 같음 0. 01, *** p 0.001 이하, **** p 0.0001 이하. 미술; 항레트로바이러스 요법. EC; 엘리트 컨트롤러. HSC; 조혈줄기세포. NK 세포; 자연살해세포이다. PBMC; 말초 혈액 단핵 세포.
특히, MsigDB 과잉 표현 분석을 수행한 후 추가 통계 계산을 위해 강화된 면역학적 시그니처의 표준 이름에 표시된 면역 세포 유형 및 전염증성 가용성 인자의 용어를 수집했습니다. NIH 웹사이트의 SEER 교육 모듈(https://training.seer.cancer.gov/leukemia/anatomy/lineage.html(2022년 9월 10일 액세스))에 게시된 혈액 세포 계통 차트를 기반으로 면역 세포 유형은 다음과 같이 분류되었습니다. 16개 그룹, 즉 (1) 혈장 세포를 포함한 B 세포, (2) 호염기구, (3) CD4 T 세포, (4) CD8 T 세포, (5) 호산구, (6) 상피 및 내피 세포, (7) 적혈구, (8) 조혈 줄기 세포(HSC) 및 전구 세포, (9) 마스터 세포, (10) 거핵구, (11) 골수 세포, (12) 소교세포를 포함한 신경 세포, (13) 호중구, (14) 자연 살해자 (NK) 세포, (15) 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 및 (16) 비장 세포. 그룹 (8) 조혈 줄기 세포(HSC) 및 전구세포에는 줄기 세포 및 흉선세포가 포함되었으며; 그룹 (11) 골수 세포에는 골수 유래 수지상 세포, 골수 유래 대식세포, 수지상 세포, 단핵구 유래 대식세포 및 대식세포가 포함되었습니다. 강화된 면역학적 시그니처의 총 수에서 면역 세포 유형 및 전염증성 가용성 인자의 시그니처의 백분율 또는 존재비는 기본 옵션과 함께 R 패키지 ComplexHeatmap[18]을 사용하여 생성된 클러스터 히트맵으로 표시되었습니다. 이 원고에 제시된 모든 플롯은 기본 옵션을 사용하여 R에서 생성되었습니다.
무작위로 선택된 유전자와 전체 게놈으로 강화된 면역학적 시그니처를 얻기 위해 인간의 단백질 코딩 유전자를 인간_게놈_GENCODE _v32에서 검색했습니다. GENCODE 프로젝트에서 출시된 bed[10]와 R 명령 샘플_n()(교체 포함)을 실행하여 150, 250, 350, 450, 550, 650 및 1000개의 인간 유전자를 무작위로 선택하거나 모든 단백질 코딩 유전자는 위에서 설명한 MSigDb 과잉 표현 분석을 수행하는 데 사용되었습니다.
시스탄체 식물의 면역 체계 증가
2.2.2. KEGG 경로 과잉 표현 분석
강화된 KEGG 경로는 p-값 컷오프가 0.5인 R 패키지 ClusterProfiler[12]를 사용하여 표현 분석에 대한 KEGG 경로를 수행하여 계산되었습니다. https://www.genome에 문서화된 KEGG BRITE 계층 구조를 기반으로 합니다. 2022년 10월 2일에 액세스한 jp/kegg/brite.html에서 모든 강화된 경로는 해당 KEGG BRITE 분류에 할당되어 그림 2b-d의 플롯을 생성했습니다. 참고로, 그림 2c를 생성하기 위해 모든 그룹 III 요인(그림 패널에서 소위 "공유 말했다")에서 발견되는 강화된 KEGG 경로를 먼저 개별 그룹 III 요인에만 존재하는 경로와 분리한 다음 클러스터 히트맵이 생성되었습니다.
그림 2. ART와 관련된 HIV{1}} 감염과 함께 염증성 용해성 인자 시그니처의 다양한 구성이 나타났습니다. (a) HIV-1-감염자 및 엘리트 컨트롤러에 풍부한 고유한 면역학적 시그니처에 존재하는 풍부한 염증 유발 용해성 인자를 나타내는 클러스터 히트맵. 열 아래에 있는 괄호는 전체 시그니처 중 전염증성 용해성 인자의 수를 나타냅니다. (b) ART의 단기간(st) 및 장기간(lt) 기간 후에 HIV{3}}감염된 개인의 그룹 II 요인과 관련된 강화된 경로를 포함하는 각 KEGG BRITE 분류의 풍부함을 나타내는 클러스터 히트맵. (c) 장기간의 ART 이후 HIV{4}}감염된 개인의 그룹 III 요인과 관련된 강화된 경로를 포함하는 각 KEGG BRITE 분류의 풍부함을 나타내는 클러스터 히트맵. 모든 그룹 III 요인(소위 "공유 hsaID")에서 발견된 강화 경로는 개별 그룹 III 요인에 고유한 다른 강화 경로와 분리되어 클러스터 히트맵을 생성했습니다. ( d ) 그룹 II와 그룹 III 요인 사이의 hsaID로 표시되는 풍부한 KEGG 경로의 중첩을 보여주는 벤 다이어그램. (e) 그룹 II와 그룹 III 요소 사이의 강화된 경로를 포함하는 KEGG BRITE 분류의 빈도를 나타내는 클러스터 히트맵. 미술; 항레트로바이러스 요법. EC; 엘리트 컨트롤러. "hsaID"; 호모 사피엔스(인간) ID.
2.2.3. HIV와 상호작용하는 프로바이러스 표적 유전자의 결정-1
HIV-1 인간 상호작용 데이터베이스(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/virus/retroviruses/HIV-1/interactions/, 2022년 10월 30일 액세스)를 사용하여 프로바이러스 표적 유전자가 HIV-1와 상호작용하는지 여부를 확인합니다. 이 데이터베이스는 HIV-1 복제 및 감염성에 영향을 미치는 것으로 보고된 HIV-1와 인간 유전자의 모든 알려진 상호 작용뿐만 아니라 HIV-1 유전자 산물과 숙주 세포 단백질 간의 상호 작용을 문서화합니다. HIV-1/AIDS와 관련된 질병 유기체의 단백질 [19-21].
2.2.4. 통계
모든 통계 테스트는 기본 옵션을 사용하여 R에서 수행되었습니다. 자세한 내용은 해당하는 경우 본문에 제공됩니다.
3. 결과
3.1. ART와 관련된 HIV{2}} 감염과 함께 다양한 면역학적 특성이 강화되었습니다.
치료 전 HIV-1-감염자(ut), 단기간 ART(st)를 받은 HIV{4}}감염자, 장기간 ART를 받은 사람의 총 121, 149, 176개 유전자 ART(lt)[5]의 유전자와 엘리트 컨트롤러의 104개 유전자[6](표 1)를 사용하여 과잉 표현 분석을 수행했습니다. 입력 유전자 중 일부는 ut, st, lt 및 Elite 컨트롤러 간에 공유되었습니다(그림 1a 및 표 S27). 총 8개(표 S1), 65개(표 S2), 152개(표 S3), 22개(표 S4) 면역학적 특징이 치료 전 HIV{20}}감염자, HIV{21}}감염자에서 풍부해졌습니다. 짧은 기간의 ART를 받는 사람, 장기간의 ART를 받는 사람, 엘리트 컨트롤러를 각각 받는 사람(그림 1b). 이 작업에 사용된 통합 사이트에 해당하는 발현 데이터가 부족하기 때문에 농축 강도를 나타내기 위해 순 농축 점수 대신 풍부한 인자[13](재료 및 방법 참조)를 계산했다는 점을 강조하는 것이 중요합니다. 풍부 인자 점수의 중요성을 검증하기 위해 150, 250, 350, 450, 550, 650 및 1000개의 무작위로 선택된 유전자(데이터는 표시되지 않음)와 전체 게놈을 과잉 표현 분석의 대조군으로 사용했습니다(그림 1c). ). 150, 250, 350, 450, 650 및 1000개의 유전자를 사용하여 면역학적 특징이 강화되지 않았고(데이터는 표시되지 않음), 하나의 면역학적 특징이 무작위로 선택된 550개의 유전자를 사용하여 강화되었습니다(풍부 인자: 3.681). 전체 게놈을 사용하여 4,872개의 면역학적 시그니처가 강화되었지만(풍부한 인자: 중앙값, 1.162; 평균, 1.154), HIV{47}}감염된 개체(전처리 및 ART를 받은 개체 모두)와 엘리트 컨트롤러에서 측정된 풍부한 인자는 대조군(그림 1c, 대조군: 그림 패널에 표시된 550개의 유전자 및 hg38)은 이 연구에서 검출된 면역학적 특징이 상당히 풍부했음을 나타냅니다.
3.2. ART와 관련된 HIV{2}} 감염과 함께 면역 세포 특징의 다양한 조합이 관찰되었습니다.
프로바이러스 표적 유전자가 ART와 관련된 HIV{1}} 감염과 함께 특정 면역학적 시그니처를 강화한다는 사실에 따라, 나는 이러한 강화된 시그니처가 특정 면역 세포 유형 및 전인염증 용해성 인자를 할당할 수 있는지 지속적으로 조사했습니다. 이 작품의 가설. 저는 치료 전 HIV-1-감염자(ut, 6개 서명, 75%), 단기간 ART를 받은 HIV-1-감염자(st, 39개 서명, 60%)에서 고유하게 강화된 면역학적 서명을 검색했습니다. , HIV-1-에 감염된 개인은 장기간 ART(lt, 128개 서명, 84%) 및 엘리트 컨트롤러(15개 서명, 68%)를 받았습니다(그림 1d). 그 중에서 강화된 면역학적 시그니처의 표준 이름에서 면역 세포 유형 이름의 출현을 하나씩 계산했습니다(그림 1e,f). NIH 웹사이트의 SEER 훈련 모듈에 게시된 혈액 세포 계통 차트를 기반으로 면역 세포 유형을 16개 그룹으로 추가로 분류했습니다(각 세포 범주의 세포 하위 유형은 재료 및 방법에 설명되어 있습니다). ART가 HIV-1/AIDS 진행을 방해한다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 여기에서 관찰된 면역 세포 유형의 구성은 ART와 관련된 생리학적 HIV-1 감염 상태에 있었습니다. 첫째, 장기간 ART(즉, 132개 용어의 면역 세포)를 받은 HIV{19}}에 감염된 개체에서 다양한 면역 세포 유형이 발견되었습니다(그림 1e,f). 그 중 CD4 T 세포(40회 발견, 30.3%)가 가장 높은 빈도를 보였으며, 골수 세포(35회 발견, 26.5%)가 그 뒤를 이었습니다(그림 1e,f). 면역 세포 시그니처의 이러한 구성은 치료 전 HIV{30}}감염된 개인(ut, 7회 발견)과 단기간 ART를 받은 환자(st, 42회 발견) 사이에 차이를 보여주었습니다(그림 1e,f, Pearson's chi -제곱 테스트). 엘리트 컨트롤러(14회 발견)의 면역 세포 시그니처 구성은 치료 전 HIV{36}}감염된 개인과 ART 치료 환자에서 독특했습니다(그림 1e). 주목할 만한 점은 "B 세포" 그룹의 비율이 ART 치료 환자에 비해 엘리트 컨트롤러에서 매우 풍부하다는 것입니다(3회 발견, 21.4%)(그림 1e). 반면, ART 치료 환자에서는 단기(7회 발견, 16.7%) 및 장기간 ART(9회, 6.8%)를 받은 HIV{45}}감염 개인의 감소를 보여주었습니다(그림 1e ,에프). "B 세포" 그룹은 치료 전 HIV{53}}감염된 개인의 고유하고 강화된 면역학적 특징에서 발견되지 않았습니다(그림 1e,f). 주요 HIV{56}} 저장소 세포 유형인 CD4 T 세포는 ART와 관련된 HIV{57}} 감염과 함께 비율이 증가한 것으로 나타났습니다(ut, 1회 발견, 14.3%; st, 9회 발견, 21.4 %;lt, 40회 검색됨, 30.3%). 그러나 CD8 T 세포 존재의 회귀(ut, 1회 발견, 14.3%; st, 6회 발견, 14.3%; lt, 11회 발견, 8.3%)는 장기간의 ART 후에 관찰되었습니다(그림 1e,f). 골수 세포 특징 비율의 가장 높은 피크는 단기간 ART를 받은 HIV-1-감염 개인에서 발견되었습니다(15회 발견, 35.7%). 또한 치료 전 HIV-1-에 감염된 개인(2회 발견, 28.6%)과 장기간 ART를 받은 환자(35회 발견, 26.5%) 사이의 골수 세포 비율은 비슷했습니다(그림 1f). 흥미롭게도 NK 세포 시그니처의 존재는 치료 전 HIV-1-감염자(1항 발견, 14.3%)와 장기간 ART를 받은 HIV{94}}감염 개인(4회 발견, 3%)(그림 1f). 종합적으로, 이러한 발견은 ART에 의한 HIV{98}} 감염과 함께 점점 더 다양해지는 면역 세포의 다양한 조합이 존재함을 시사합니다.
3.3. ART와 관련된 HIV{2}} 감염과 함께 전염증성 용해성 인자 특징의 다양한 조합이 관찰되었습니다.
이전 논리에 이어, 나는 또한 각각의 고유한 농축 면역학적 시그니처에서 사이토카인과 케모카인을 포함한 전염증성 수용성 인자의 이름이 나타나는 것을 세었고(그림 2a), 1, 8, 33, 6개의 고유한 면역학적 인자가 있음을 발견했습니다. 시그니처에는 치료 전 HIV-1-감염자, 단기간 ART를 받은 HIV-1-감염자, 장기간 ART를 받은 사람 및 엘리트 컨트롤러의 전염증성 용해성 인자의 이름이 각각 포함되어 있습니다( 그림 2a). 나는 HIV-1- 감염 개인의 출현을 기준으로 이러한 전염증성 가용성 인자를 추가로 그룹화했습니다. IL4 및 IL12를 포함한 그룹 I 인자는 치료 전 HIV-1-감염 개인과 전체 감염 과정 전반에 걸쳐 존재했습니다(그림 2a); CXCR5, IFNG, IFNB, IL10 및 TGFB를 포함한 그룹 II 요인은 기간에 관계없이 ART를 받은 HIV{15}}감염자에게 존재했습니다(그림 2a). CXCL4, IFNA, IL1, IL2, IL6, IL7, IL15, IL18 및 TNF를 포함한 그룹 III 요인은 장기간의 ART 후에만 나타났습니다(그림 2a). 전염증성 수용성 인자의 각 그룹을 추가로 조사하기 위해 해당 전염증성 용해성 인자와 함께 고유하고 강화된 면역학적 시그니처에서 검색된 유전자에 의해 강화된 KEGG 경로를 찾았습니다(그림 2b,c). 단기 및 장기 ART를 받은 HIV{26}}감염 개인 사이에 그룹 II 인자와 관련된 강화된 KEGG 경로가 명확하게 분리되지 않았으며(그림 2b), 이는 이러한 경로의 강화가 치료 기간과 관련이 없음을 의미합니다. 요법. 그럼에도 불구하고, "암 특이적 유형"의 강화된 경로는 종종 IFNB(lt), CXCR5(st) 및 IFNG(lt)와 연관되어 있었습니다. "신호 전달" 및 "면역 체계"의 강화된 경로는 IL10(st) 및 IFNB(st)와 더 관련이 있었습니다. "감염성 질환 바이러스"의 강화된 경로는 CXCR5(st)와 더 관련이 있었습니다(그림 2b). 그룹 III 인자의 경우, 이 그룹의 모든 전염증성 용해성 인자에 대해 "신호 전달", "면역 체계" 및 "감염성 질환 바이러스"의 경로가 만연했습니다(그림 2c, 왼쪽에서 첫 번째 열). "막 수송"(hsaID uniq. IL12), "글리칸 생합성 및 대사"(hsaID uniq. IL17), "신호 분자 및 상호 작용"(hsaID uniq. IL1), "탄수화물 대사"(hsaID uniq. CXCL4)의 경로 "복제 및 복구"(hsaID uniq. CXCL4) 및 "내분비 및 대사 질환"(hsaID uniq. CXCL4)은 표시된 전염증성 가용성 인자에 특이적이 되었습니다(그림 2c). 그룹 II와 그룹 III 요인 사이의 강화된 KEGG 경로를 비교했을 때 경로의 절반 이상(61개 경로)이 공통적이었습니다(그림 2d). 그중 "감염성 질환 바이러스", "면역 체계" 및 "신호 전달"은 두 요인 그룹 모두에서 공유되는 상위 3가지 KEGG BRITE 분류였습니다(그림 2e). "암 특정 유형" 분류의 강화된 경로는 그룹 II 요인에서만 발견되었습니다(그림 2e). 종합적으로, 이러한 발견은 전염증성 수용성 인자의 다양한 조합이 ART와 관련된 HIV{46}} 감염과 함께 면역에 참여한다는 것을 시사합니다.
시스탄체 효능-면역체계 강화
HIV-1 감염 중에 "암 특정 유형", "면역 체계", "신호 전달" 및 "바이러스성 전염병"과 관련된 강화된 경로가 실제로 필요한지 확인하기 위해 이 네 가지에 존재하는 모든 유전자를 추출했습니다. 입력 유전자 목록(표 1)에서 KEGG BRITE 분류를 수행하고 그림 1b에서 수행된 과잉 표현 분석을 반복했습니다. 첫째, "암 특이적 유형", "면역체계", "감염성 질환 바이러스"에 존재하는 유전자의 대부분이 공통적인 반면, "신호전달"에 존재하는 유전자는 다른 세 가지 분류와 구별되는 것으로 나타났습니다. (그림 3a). 흥미롭게도 이 네 가지 KEGG BRITE 분류에 존재하는 유전자는 rapgfe2 및 ppp3cc 유전자를 제외하고 ART를 받는 HIV{7}}감염된 개인으로 제한되었으며 치료 기간에 따라 다릅니다(그림 3 be). rapgfe2 유전자는 HIV-1 감염의 전체 기간 동안 관찰되었으며(그림 3e), 환자가 ART를 받은 후에 ppp3cc가 나타났습니다(그림 3c-e). cyth1 유전자는 치료 전 HIV-1-에 감염된 개인과 장기간 ART를 받은 환자에게서 발견되었습니다. 단기간 ART(그림 3e)를 받은 HIV{19}}감염자에게 cyth1이 없는 것이 기술적인 이유 때문인지 생물학적으로 관련이 있는지 여부는 추가 조사가 필요합니다. 또한, 이 4가지 KEGG BRITE 분류의 유전자로서 중요도가 낮은 농축된 면역학적 시그니처의 수가 감소하여 철회되었습니다(그림 3f-g)(표 S5-S12). 또한, 장기간 ART를 받은 HIV-1-에 감염된 개체에서는 여러 전염증성 용해성 인자 시그니처(IL4, IL6, IL7, IL15, IFNG)가 드물게 나타났습니다(그림 3h). 신호 변환'이 제거되었습니다(그림 3h, 열 5). 일관되게 상관관계 도표에도 동일한 패턴이 나타났습니다(그림 3j). 그러나 IL3, IL12 및 IL18과 관련된 서명은 영향을 받지 않았습니다(그림 3h). 다른 KEGG BRITE 분류의 유전자가 철회될 때 다른 시그니처는 무작위(IFNA) 또는 약간 영향을 받은(CXCL4, CXCR5, IFNB, IL1, IL2, IL10, IL35, TGFB) 것으로 나타났습니다(그림 3h, 열 1-5). 단기간 ART를 받은 HIV{46}}감염자로부터 검색된 유전자의 영향은 미미하여(그림 3h), 이로 인해 단기 및 장기 ART 사이에 두 개의 주요 클러스터가 명확하게 분리되었습니다(그림 3h). 그럼에도 불구하고, "면역 체계"의 유전자가 제거된 경우 단기간 ART를 받은 HIV{49}}에 감염된 개체에서는 상관관계가 여전히 감소한 것으로 관찰되었습니다(그림 3i).
="" 0.05,="" **="" p="" ≤="" 0.01,="" ****="" p="" ≤="" 0.0001.="" art;="" antiretroviral="" therapy.="" ec;="" elite="" controllers.="" hiv="" is;="" hiv="" integration="" sites.="" alt="Figure 3. Impact of enriched KEGG pathways involved in " cancer-specific="" types",="" "immune="" system",="" "signal="" transduction",="" and="" "infectious="" disease="" viral"="" in="" hiv-1-infected="" individuals="" subjected="" to="" art.="" (a)="" venn="" diagram="" representing="" the="" overlap="" of="" the="" genes="" present="" in="" enriched="" kegg="" pathways="" involved="" in="" the="" four="" kegg="" brite="" classifications.="" (b–e)="" cluster="" heatmap="" representing="" the="" presence="" of="" the="" genes="" in="" enriched="" kegg="" pathways="" related="" to="" "cancer-specific="" types"="" (b),="" "immune="" system"="" (c),="" "infectious="" disease="" viral"="" (d),="" and="" "signal="" transduction"="" (e)="" in="" hiv-1-infected="" individuals="" before="" art="" (ut)="" and="" after="" a="" short="" (st)="" or="" a="" long="" period="" (lt)="" of="" art,="" and="" in="" elite="" controllers.="" (f)="" numbers="" of="" immunologic="" signatures="" enriched="" by="" either="" a="" complete="" list="" of="" input="" genes="" (all="" genes)="" or="" a="" gene="" list="" with="" the="" removal="" of="" the="" genes="" in="" the="" four="" kegg="" brite="" classifications="" in="" hiv-1-infected="" individuals="" after="" a="" short="" (st)="" or="" a="" long="" period="" (lt)="" of="" art.="" (g)="" violin="" plots="" representing="" the="" distribution="" of="" adjusted="" p-values="" corresponding="" to="" immunologic="" signatures="" enriched="" by="" either="" a="" complete="" list="" of="" the="" genes="" (all="" genes)="" or="" a="" gene="" list="" with="" the="" removal="" of="" the="" genes="" in="" the="" four="" kegg="" brite="" classifications.="" statistical="" significance="" was="" calculated="" using="" the="" wilcoxon="" test="" in="" r="" with="" default="" options.="" (h)="" cluster="" heatmap="" representing="" the="" abundance="" of="" proinflammatory="" soluble="" factor="" signatures="" enriched="" by="" either="" a="" complete="" list="" of="" the="" genes="" (all="" genes,="" column="" 1="" and="" column="" 6)="" or="" a="" gene="" list="" with="" the="" removal="" of="" the="" genes="" in="" the="" four="" kegg="" brite="" classifications="" in="" hiv-1-infected="" individuals="" after="" a="" short="" (st,="" columns="" 7–10)="" or="" a="" long="" period="" (lt,="" columns="" 2–5)="" of="" art.="" (i,j)="" correlation="" plots="" representing="" the="" pearson="" correlation="" calculated="" based="" on="" the="" abundance="" of="" proinflammatory="" soluble="" factors="" in="" hiv-1-infected="" individuals="" after="" a="" short="" (i)="" or="" a="" long="" period="" (j)="" of="" art.="" ns="" >="" 0.05,="" **="" p="" ≤="" 0.01,="" ****="" p="" ≤="" 0.0001.="" art;="" antiretroviral="" therapy.="" ec;="" elite="" controllers.="" hiv="" is;="" hiv="" integration="" sites.="" width="495" height="656" border="0" vspace="0" style="width: 495px; height: 656px;">
그림 3. ART를 받은 HIV{2}}감염 개인의 "암 특정 유형", "면역 체계", "신호 전달" 및 "바이러스성 전염병"과 관련된 강화된 KEGG 경로의 영향. (a) 4개의 KEGG BRITE 분류와 관련된 풍부한 KEGG 경로에 존재하는 유전자의 중첩을 나타내는 벤 다이어그램. (b–e) "암 관련 유형"(b), "면역 체계"(c), "감염성 질환 바이러스"(d) 및 "신호 전달과 관련된 강화된 KEGG 경로의 유전자 존재를 나타내는 클러스터 히트맵 " (e) ART(ut) 전, ART의 단기간(st) 또는 장기간(lt) 후에 HIV-1-에 감염된 개체, 그리고 엘리트 컨트롤러에서. (f) 입력 유전자(모든 유전자)의 전체 목록 또는 짧은 시간(st) 후에 HIV{5}}에 감염된 개인의 4개 KEGG BRITE 분류에서 유전자가 제거된 유전자 목록으로 강화된 면역학적 시그니처의 수 ) 또는 장기간(lt) ART. (g) 전체 유전자 목록(모든 유전자) 또는 4개의 KEGG BRITE 분류에서 유전자를 제거한 유전자 목록에 의해 강화된 면역학적 특징에 해당하는 조정된 p-값의 분포를 나타내는 바이올린 플롯. 기본 옵션을 사용하여 R의 Wilcoxon 테스트를 사용하여 통계적 유의성을 계산했습니다. (h) 유전자의 전체 목록(모든 유전자, 열 1 및 열 6) 또는 HIV의 4개 KEGG BRITE 분류에서 유전자를 제거한 유전자 목록으로 강화된 풍부한 전염증성 가용성 인자 시그니처를 나타내는 클러스터 히트맵 -1-ART의 짧은 기간(st, 열 7–10) 또는 장기간(lt, 열 2–5) 후에 감염된 개인. (i,j) ART의 단기간(i) 또는 장기간(j) 후에 HIV-1-에 감염된 개인의 풍부한 전염증성 용해성 인자를 기반으로 계산된 Pearson 상관관계를 나타내는 상관관계 플롯입니다. NS > 0.05, ** p 0.01 이하, **** p 0.0001 이하. 미술; 항레트로바이러스 요법. EC; 엘리트 컨트롤러. HIV는; HIV 통합 사이트.
3.4. 강화된 면역학적 특징의 대부분은 HIV와 상호작용하는 유전자 세트에서 비롯됩니다-1
나는 HIV{0}} 통합 빈도가 특정 면역 세포 유형과 HIV{1}} 감염 중에 필요한 전염증성 수용성 인자를 정의하기 위한 유전자 세트의 대체물로 사용될 수 있다는 가설을 세웠기 때문에 어떤 연결이 있는지 테스트했습니다. HIV-1 통합과 표적 유전자 사이에 존재합니다. 만약 그렇다면, 나는 HIV-1의 유전자 산물과 단백질 상호작용을 보여주거나 HIV-1 복제 및 감염성에 영향을 미치는 유전자 세트에 의해 필요한 면역학적 특징이 강화될 것으로 예상합니다. 반면, HIV-1와 상호작용하지 않는 다른 유전자 세트는 HIV-1 감염 중 면역학적 특성을 강화하는 데 책임이 없습니다. 이 가설을 검증하기 위해 HIV와 상호작용하는 것으로 보고된 입력 유전자-1를 HIV와 상호작용하지 않는 다른 유전자-1(재료 및 방법 참조)에서 분리한 결과 38.8%(121개 유전자 중 47개 유전자)가 관찰되었습니다. ), 40.5%(148개 유전자 중 60개 유전자), 37.5%(176개 유전자 중 66개 유전자), 29.8%(104개 유전자 중 31개 유전자)가 HIV와 상호작용하는 것으로 보고되었습니다.-1 치료 전 HIV-1- 감염자에서 HIV-1-단기간 ART를 받은 HIV 감염자, 장기간 ART를 받은 사람, 엘리트 컨트롤러를 각각 받았습니다. 대부분의 유전자는 HIV-1 gag-pol 유전자와 상호작용을 보였으며, tat 유전자, env 유전자 및 nef 유전자가 그 뒤를 이었습니다. HIV{30}}vpr, vif, rev 및 vpu 유전자와 상호작용하는 HIV{30}표적 유전자는 거의 발견되지 않았습니다(그림 4a).
또한 입력 유전자의 두 하위 집합(HIV-1과 상호작용하는지 여부)에 대한 과잉 표현 분석을 수행한 결과 면역학적 특징의 강화는 주로 HIV-1와 상호작용하는 유전자에 의해 발생한다는 사실을 발견했습니다( 그림 4b) (표 S14 및 S16). HIV-1(표 S15 및 S17)(그림 4b)와 상호작용하지 않는 유전자에 의해 면역학적 시그니처의 극히 일부만이 강화되었습니다. 특히, 치료 전 HIV-1-감염된 개체에서 HIV-1와 상호작용하는 유전자는 풍부한 면역학적 특징 중 극히 일부에만 책임이 있었습니다(그림 4b)(표 S13). 치료 전 HIV-1-감염된 개체에서 HIV-1와 상호작용하지 않는 유전자를 사용하여 어떤 면역학적 특징도 강화할 수 없습니다(그림 4b). 흥미롭게도, 프로바이러스 표적 유전자가 HIV와 상호작용하는 것으로 보고되었는지 여부에 관계없이 풍부한 요인으로 인해 ART를 받은 HIV{17}}감염자의 증가가 나타났습니다(그림 4c). 더욱이, 다양한 면역 세포 시그니처는 단기간(145 용어) 및 장기간(59 용어) ART를 받은 환자에서 HIV-1와 상호작용하는 유전자를 사용하여만 관찰되었으며(그림 4d), 이는 입력 유전자의 전체 목록. 대조적으로, HIV와 상호작용하지 않는 유전자를 사용하는 강화된 면역학적 시그니처에서는 면역 세포 유형의 열악한 조합이 발견되었습니다-1(그림 4d). 일관되게, 전염증성 용해성 인자 시그니처의 대부분은 ART를 받은 감염된 개체에서 입력 유전자의 전체 목록과 HIV{27}}와 상호작용하는 유전자를 사용하여 풍부한 면역학적 시그니처에 존재했습니다(그림 4e). HIV와 상호작용하지 않는 유전자-1 및 치료 전 HIV-1-감염된 개체로부터 검색된 유전자를 사용하여 전염증성 용해성 인자 시그니처의 작은 비율 또는 전염증성 용해성 인자 시그니처가 관찰되지 않았습니다(그림 4e). . 전체적으로, 이러한 발견은 ART를 받은 HIV{32}}감염된 개인의 풍부한 면역학적 특징이 주로 HIV와 상호작용하는 유전자 세트에서 비롯되었음을 나타냅니다-1.
그림 4. HIV-1-HIV와 상호작용하는 표적 유전자 세트-1는 ART와 관련된 HIV{3}} 감염과 함께 면역학적 특징을 강화하는 데 기여했습니다. (a) HIV-1와 상호작용하는 프로바이러스 표적 유전자의 빈도를 나타내는 클러스터 히트맵. 열 아래에 있는 괄호는 HIV와 상호작용하는 것으로 보고된 프로바이러스 표적 유전자의 총 수를 나타냅니다-1. (b) HIV-1-에 감염된 개인과 엘리트 컨트롤러의 풍부한 면역학적 특징을 나타내는 클러스터 히트맵. 괄호 안의 +HIV 및 -HIV는 각각 HIV-1와 상호작용하는 것으로 보고된 프로바이러스 표적 유전자를 나타냅니다. 숫자는 강화된 면역학적 특징의 수를 나타냅니다. 색상 척도는 풍부한 요소로 표현되는 농축의 강도를 나타냅니다. (c) 풍부한 인자로 표현되는 면역학적 특징의 강화를 나타내는 상자 그림. 풍부한 인자를 계산하기 위해 실행되는 명령은 재료 및 방법에 설명되어 있습니다. 기본 옵션을 사용하여 R의 Wilcoxon 테스트를 사용하여 통계적 유의성을 계산했습니다. (d) HIV-HIV{13}}감염된 개인의 풍부한 면역학적 특징에 존재하는 면역 세포 유형의 비율을 나타내는 누적 막대 그래프. 기본 옵션을 사용하여 R에서 Pearson의 카이제곱 테스트를 사용하여 통계적 유의성을 계산했습니다. 괄호 안의 +HIV 및 -HIV는 각각 HIV-1와 상호작용하는 것으로 보고된 프로바이러스 표적 유전자를 나타냅니다. 숫자는 강화된 면역학적 특징에서 계산된 면역 세포 유형의 수를 나타냅니다. (e) HIV-1-감염된 개인의 풍부한 면역학적 시그니처에 존재하는 풍부한 전염증성 가용성 인자를 나타내는 클러스터 히트맵. 괄호 안의 +HIV 및 -HIV는 각각 HIV-1와 상호작용하는 것으로 보고된 프로바이러스 표적 유전자를 나타냅니다. 숫자는 풍부한 면역학적 시그니처의 총 수에서 전염증성 용해성 인자의 수를 나타냅니다. NS > 0.05, * p 0보다 작거나 같음.05, ** p 0.01보다 작거나 같음 , *** p 0.001 이하, **** p 0.0001 이하. "으"; 전처리. "성"; 짧은 ART. "그것"; 오랜 기간의 ART. 미술; 항레트로바이러스 요법. EC; 엘리트 컨트롤러. HSC; 조혈줄기세포. NK 세포; 자연살해세포이다. PBMC; 말초 혈액 단핵 세포.
4. 토론
이 연구에서 나는 프로바이러스의 표적이 되는 숙주 유전자와 숙주의 기능적 게놈 특성 사이의 가능한 상호작용에 초점을 맞추었습니다. 프로바이러스가 표적으로 삼는 유전자의 과잉 표현 분석을 바탕으로, 저는 처음으로 ART와 관련된 HIV{1}} 감염과 함께 다양한 독특한 면역학적 특징이 풍부하다는 것을 관찰했습니다(그림 1b). 더욱이, 장기간 ART를 받은 HIV{3}}감염자에게서 면역 세포 유형의 변화 증가가 나타났으며(그림 1e,f), 이는 복잡한 면역 반응이 있는 환경을 반영합니다. 시간이 지남에 따라 다양한 종류의 선천성 면역 관련 세포가 HIV{6}} 감염 부위에 모집된다는 점을 고려하면 HIV-1 감염과 함께 면역 세포의 변화를 밝히는 것은 따라서 HIV의 진화를 이해하는 데 필수적일 수 있습니다. -1 저수지. 이 연구에서 볼 수 있듯이, 치료 전 HIV-1-감염된 개인, ART 치료를 받은 HIV-1-감염 환자 및 엘리트 컨트롤러의 고유하고 강화된 면역학적 특징에 다양한 면역 세포 유형의 구성이 존재했습니다(그림 1e,f ). 이 관찰은 또한 이 연구에서 관찰된 바와 같이(그림 2a) ART와 관련된 HIV{13}} 감염과 함께 전염증성 가용성 인자의 다양한 구성과 연결될 수 있습니다.
이 연구는 전염증성 가용성 인자 시그니처의 다양한 조합이 ART의 여러 단계에 존재함을 입증했습니다. 나는 CXCR5, IFNB, IFNG, IL10 및 TGFB가 단기 및 장기 ART를 받은 HIV{2}}감염 개인의 풍부한 면역학적 특징에서 발견된다는 것을 관찰했습니다(그림 2a). CXCL4, IFNA, IL1, IL2, IL6, IL7, IL15, IL18 및 TNF는 장기간 ART를 받은 HIV{11}}감염 개인의 강화된 면역학적 특징에서만 관찰되었습니다(그림 2a). 치료 전 HIV-1-에 감염된 개인과 엘리트 컨트롤러에서는 전염증성 용해성 인자가 거의 관찰되지 않았습니다(그림 2a). 실제로, HIV-1 감염으로 인해 사이토카인 프로필의 조절 장애가 발생한다는 것은 오랫동안 알려져 왔습니다[22]. HIV-1 잠재 저장소의 진화를 방해하기 위해 전염증성 가용성 인자의 다양한 구성을 사용하는 면역 전략을 이해하려면 추가 조사가 필요합니다. 그룹 II 및 III 인자와 관련된 유전자 세트에 의해 강화된 KEGG 경로는 주로 KEGG BRITE 분류 "암 특이적 유형", "감염성 질환 바이러스", "면역 체계" 및 "신호 전달"에 속합니다(그림 2 be). 이 네 가지 KEGG BRITE 분류의 유전자 세트는 단기 및 장기 ART를 받은 HIV{20}}감염 개인으로 제한되었으며, 이들 중 대다수는 다양한 치료 기간에 특정하다는 점에 유의해야 합니다. 프로바이러스 통합의 선택은 질병 진행에 따라 달라질 수 있습니다(그림 3 be). 이 연구의 관찰에 따르면, 이 선택은 엘리트 통제와 관련이 없습니다(그림 3b-e). 마지막으로, HIV와 상호작용하는 것으로 보고된 유전자-1가 HIV와 상호작용하는 유전자의 대부분을 나타내지 않았음에도 불구하고, 나는 풍부한 면역학적 특징이 주로 HIV와 상호작용하는 유전자에 의해 기여되었음을 보여주었습니다-1(그림 4b). 입력 목록. 여기서, 이 연구에서 분석된 이러한 창시자 유전자가 HIV-1와 상호작용을 나타냈을 뿐만 아니라 생리학적 HIV-1 감염 조건에서 바이러스 게놈에 의해 침입되었다는 점을 지적하는 것은 흥미 롭습니다. 이러한 관찰은 HIV{30}}의 유전자 산물에 대한 프로바이러스 표적 유전자의 친화성이 ART와 관련된 HIV{31}} 감염 동안 필요한 면역학적 특징을 예측하는 잠재적인 지표 역할을 할 수 있음을 나타낼 수 있습니다. 다음은 공개 질문입니다. HIV-1와 상호작용하는 것으로 보고된 유전자가 다른 유전자와 다른 점은 무엇입니까? HIV-1와 상호작용하지 않는 프로바이러스 표적 유전자의 역할은 무엇입니까?
현재 거의 전체 길이의 HIV-1 게놈 서열을 분석하는 것이 가능하지만, 검색된 서열의 수율은 환자로부터 정제된 세포에서 50~100개 서열 범위로 제한되므로[23,24] 정확한 결과를 얻을 수 있습니다. 정량적 조사도 어렵다. 프로바이러스의 전체 길이 HIV-1 게놈을 시퀀싱하고 임상 샘플에서 출력 시퀀스의 수율을 높이는 더 나은 전략은 온전한 프로바이러스가 치료 중단 후 바이러스 반동을 담당하기 때문에 절대적으로 필요합니다[24]. 총 26개, 6개, 14개 및 22개의 입력 유전자가 치료 전 HIV에 감염된 개인, 단기간 ART를 받은 환자, 장기간 ART를 받은 환자 및 엘리트 컨트롤러에서 손상되지 않은 프로바이러스의 표적이 되었습니다. , 각각 (표 S26). 흥미롭게도 온전한 프로바이러스 표적 유전자의 약 1/3 내지 절반이 면역 세포 유형의 특징과 연관되어 있었습니다(치료 전 HIV-1-감염된 개인의 유전자 10개, 단기간 ART를 받은 환자의 유전자 3개, 장기간 ART를 받은 환자의 유전자 7개, 엘리트 컨트롤러의 유전자 11개)(표 S18-S21). 반대로, 손상되지 않은 프로바이러스 표적 유전자는 전염증성 용해성 인자(치료 전 HIV-1-에 감염된 개인의 유전자 2개, 단기간 ART를 받은 환자의 유전자 1개, ART를 받은 환자의 유전자 4개)의 시그니처와 자주 연관되지 않았습니다. 장기간의 ART, 엘리트 컨트롤러의 4개 유전자)(표 S22-S25). Sun et al.이 발표한 최신 연구. (2023) [25]은 Einkauf와 동료들이 제안한 이 "면역 선택 가설"을 계속해서 강화했습니다("면역 선택 가설"이라는 용어는 https://static-content.springer.com/esm/에서 제공되는 동료 검토 파일에서 언급되었습니다). art%3A1 0.1038%2Fs41586-022-05538-8/MediaObjects/41586_2022_5538_MOESM2_ESM.pdf(2023년 1월 25일 액세스)). 그들은 손상되지 않은 프로바이러스를 보유하는 HIV{43}} 저장소 세포가 CD8+ T에 의한 면역 매개 살해에 대한 저항성을 부여하는 표면 마커(체크포인트 마커 PD-1 포함)의 앙상블 표현형 시그니처를 자주 발현한다는 것을 관찰했습니다. 세포와 NK 세포 [25]. 이 연구에서는 두 가지 고유한 면역학적 특징인 GSE26495_NAIVE_VS_PD1LOW_CD8_TCELL_DN[26]과 GSE24026_PD1_결찰_ VS_CTRL_IN_ACT_TCELL_LINE{ 장기간 ART를 받은 HIV-1-감염 개체가 풍부한 DN[27]은 PD-1(표 S3)와 관련이 있는 것으로 관찰되었습니다.
이 연구에서 저는 기능적 게놈 특성이 ART와 관련된 HIV{0}} 감염과 함께 이러한 면역 선택에 기여하는지 여부를 조사하고 프로바이러스의 표적이 되는 유전자가 면역 세포를 모집하여 면역학적 과정에 유익한 다양한 공동체를 형성할 수 있는지 테스트했습니다. ART와 관련된 HIV{1}} 감염의 다양한 병원성 단계에서 신호 경로를 활성화합니다. 강화된 면역학적 시그니처 유전자 세트가 입력 유전자의 10% 미만을 나타냈지만(표 S1-S4), 풍부한 인자는 상당한 강화를 보여주어(그림 1c 및 4c) 과잉 표현의 결과를 초래한다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 분석이 강력합니다. 이전 연구에서는 또한 경로의 과도한 표현이 경로의 유전자 수와 상관관계가 없음을 보여주었습니다[28]. (1) 선천성 면역과 관련된 숙주 유전자가 프로바이러스의 표적이 되는 경우가 더 많은지, (2) 선천성 면역과 관련된 유전자의 HIV{12}} 통합이 전사 활성 상태로 인한 것인지 여부와 관련하여 여전히 해결해야 할 몇 가지 중요한 질문이 있습니다. , 따라서 HIV-1 통합에 유리합니다. 이 연구에서 분석된 입력 유전자 중 ART 치료 환자와 엘리트 컨트롤러 사이, 그리고 치료 전 HIV{15}}감염된 개인과 ART를 받은 환자 사이에 중복되는 유전자는 거의 없었습니다(그림 1a 및 표 S27). 유전자 랩터는 4개의 입력 유전자 목록에 존재하는 유일한 유전자입니다(표 S27). 랩터의 유전자 산물은 포유동물의 라파마이신 표적(mTOR) 키나제와 화학량론적 복합체를 형성합니다. mTOR 신호 전달은 활성화된 T 세포의 세포 대사를 크게 조절하며 HIV{19}} 복제 및 잠복기에 필요한 것으로 알려져 있으며[29,30], HIV-1 병인과 관련된 면역 대사 작용의 중요성을 강조합니다[31] . 유전자 rapgef2는 환자의 HIV-1 감염 과정 전반에 걸쳐 발견되었습니다(그림 3e 및 표 S27). rapgef2의 유전자 산물은 RAS 활성화를 담당합니다 [32]. Ras 단백질은 NF-κB 활성화를 포함한 많은 신호 전달 경로에서 중심 중간체 역할을 합니다. NF-κB는 HIV{33}} 전사 개시에 필요한 중요한 전사 인자 중 하나이며[34,35] 항레트로바이러스 약물에 의해 활성화되는 치료 표적입니다[36]. 치료 전 HIV{37}}감염된 개인과 단기간 ART를 받은 환자에게서 5개의 공통 유전자가 발견되었습니다. 그러나 HIV-1 발병기전에서의 역할에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다(표 S27). 주목할 점은 공상 유전자 산물의 기능이 DNA 복구와 관련되어 있다는 것입니다. 최근 Kabi와 Filion은 DNA 복구가 HIV-1를 포함한 통합 바이러스를 표시하는 데 도움이 되어 숙주 면역이 바이러스 DNA를 감지할 수 있다는 초기 가설을 제안했습니다[37]. 이 가설이 사실로 테스트되면 염색질이 역할을 하는 통합 바이러스 면역 감지에 대한 새로운 연구 길이 열릴 것입니다. 치료 전 HIV{42}}감염된 개인과 장기간 ART를 받은 환자 간에는 7개의 유전자가 동일합니다(표 S27). 긴 비암호화 RNA를 생성하는 유전자 Malat1은 HIV{46}} 전사 및 감염을 촉진하는 것으로 나타났습니다[38]. vav1의 유전자 산물과 그 매개 신호 전달 경로는 HIV{49}} Nef[39-41]와 상호작용하는 것으로 나타났습니다. 단기 및 장기 ART를 받은 환자 간에 총 11개의 유전자가 공유되었습니다(표 S27). 그 중에서 brd4 유전자가 관찰되었다. BRD4는 HIV-1 전사를 조절하는 필수 후성유전학 판독기 중 하나이며[42-44] 항레트로바이러스 약물 설계에서 인기 있는 표적이 되었습니다[45]. 한 연구 기사에서 ndufa6 유전자 발현이 HIV-1-유발 T 세포 세포사멸에 미치는 영향이 발견되었습니다[46]. 여기에서는 표 2에 면역 세포 유형 또는 전염증성 수용성 인자의 특징과 관련된 입력 유전자를 요약했습니다.
표 2. 면역 세포 유형 및 전염증성 수용성 인자의 특징과 관련된 프로바이러스 표적 유전자(표 1 참조)의 수.
흥미롭게도 입력 유전자의 90% 이상이 장기간 ART를 받은 HIV-1-감염 개인의 면역 세포 유형 시그니처와 관련이 있었고, 그 다음은 단기간 ART를 받은 HIV{2}}감염 개인의 면역 세포 유형 시그니처와 연관되어 있었습니다. ART(67.7%), 엘리트 컨트롤러(46.1%) 및 치료 전 HIV{7}}감염자(28.9%)(표 2). 일관되게, 입력 유전자의 61.9%는 장기간 ART를 받은 HIV-1-감염 개인의 전염증 용해성 인자의 시그니처와 연관되었으며, 그 다음은 단기간 ART를 받은 HIV{14}}감염 개인의 경우였습니다. ART(24.8%), 엘리트 컨트롤러(24%), 치료 전 HIV{18}}감염자(5.7%)(표 2). ImmPort(https://www.immport.org(2023년 1월 27일 접속))에서 이용 가능한 인간 사이토카인 유전자(총 1793개 고유 유전자)와 중복되지만[47-49], 전염증성 질환과 관련된 프로바이러스 표적 유전자는 하나도 없습니다. 치료 전 HIV-1-감염자의 가용성 인자는 사이토카인 유전자에 속했습니다. 전염증성 용해성 인자와 관련된 5개(ctss, nr2c2, pik3r1, 가격, rac2), 10개(bach2, eed, grap2, il27ra, il2rb, itga, jak1, 생쥐, ppp3cc, tap2) 및 1개(grb2) 프로바이러스 표적 유전자가 속합니다. st, lt 및 Elite 컨트롤러의 사이토카인 유전자에 각각 적용됩니다. 유전자 pik3r1은 게놈 차원의 RNAi 스크리닝을 사용하여 HIV{45}} 바이러스 단백질의 표적이 되는 필수 숙주 인자 중 하나로 제안되었습니다[50]. 여러 연구에 따르면 가격의 유전자 산물인 단백질 키나아제 C 세타가 HIV{48}} 복제 제어에 관여하고[51,52] ERK1의 활성화를 유도하는 HIV{51}} Nef와 연관되어 있는 것으로 나타났습니다. /2 [53,54]. rac2(Rac)의 유전자 산물과 관련 신호 전달 경로는 HIV{57}} Nef 관련 단백질 복합체[55]에 의해 활성화되고 HIV-1 Nef에 의해 유발된 초과산화물 방출 차단에 관여하는 것으로 보고되었습니다. 인간 대식세포에서 [56]. 유전자 bach2는 현재 HIV-1-감염된 개체에서 확인된 HIV-1 통합에 유리한 잘 알려진 암 관련 유전자 중 하나입니다[1]. 유전자 eed는 HIV-1 매트릭스 단백질과 상호작용하는 폴리콤 복합체 2의 구성원을 암호화합니다. EED를 억제하면 H3K27 삼중메틸화 수준을 감소시켜 HIV{71}} 잠복기를 되돌릴 수 있습니다[57]. 유전자 il17ra는 인터루킨 27 수용체 하위단위 알파를 암호화합니다. 최근 IL-27 신호(IL-27 및 그 수용체)가 ART를 받은 감염된 개인의 HIV-1 감염 발병 및 면역 재구성에 관여하는 것으로 제안되었습니다[58,59 ]. il2rb 유전자는 인터루킨 2 수용체 하위단위 베타를 암호화합니다. 종양 및 미생물 세포를 죽이기 위해 림프구에 의해 사용되는 그래뉼라이신 생산에 필요한 IL2RB의 발현은 HIV{86}}감염된 개체에서 기능 장애가 있는 것으로 나타났습니다[60]. jak1 유전자는 인터루킨-6/JAK1/STAT3 면역 및 염증 반응의 핵심 구성요소입니다. Ruxolitinib 및 Baricitinib과 같은 JAK1/2 억제제는 HIV{94}} 잠복 저장소를 표적으로 삼는 잠재적인 치료 전략으로 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다[61]. 유전자 마우스는 자연 살해 그룹 2 구성원 유형 II 수용체에 대한 리간드인 심하게 글리코실화된 단백질을 코딩합니다. 이 수용체는 HIV-1 감염 동안 숙주 면역감시 및 NK 세포 매개 세포독성을 담당합니다[62]. 유전자 tap2는 세포 면역 반응 생성에 필요한 MHC-II 암호화 유전자 중 하나입니다. 한 연구에서는 TAP1이 아닌 TAP2의 이형접합성 A/G 및 동형접합 G/G 다형성이 HIV{105}}/AIDS 감염 위험 증가와 긍정적인 연관이 있는 것으로 나타났습니다[63]. Rom과 동료(2011)는 세포 인자 Grb2(grb2의 유전자 산물)와 HIV{110}} Tat 단백질 간의 상호작용이 이후 Raf/MAPK 경로의 활성화를 손상시키는 것으로 나타났습니다[64]. 현재 연구에서는 ART로 치료받은 HIV{113}}감염자와 엘리트 컨트롤러 사이의 논의가 미미하지만, 여러 연구 결과(그림 1b, 2a 및 3b-e)는 이 두 그룹 사이에 풍부한 면역학적 특성이 다른 경향이 있음을 시사합니다. HIV 감염자 수-1. 엘리트 제어의 특정 표현형이 숙주 인자에 가장 유익할 가능성이 높다는 점을 고려하면[65], 엘리트 제어와 게놈 특성 사이의 기능적 상호작용에 대한 추가 조사는 엘리트 제어의 분자 기반에 대해 어느 정도 밝힐 것으로 예상될 수 있습니다.
cistanche tubeulosa - 면역 체계를 향상시킵니다.
현재 본 연구에 사용된 입력 유전자 목록에 해당하는 전사 데이터 세트는 아직 제공되지 않습니다. 유전자의 전사 상태가 HIV-1 통합 부위와 숙주의 기능적 게놈 특성 사이의 상호작용에도 관여할 수 있는지 여부는 현재 불분명합니다. 통합 부위 빈도가 유전자 발현 수준에도 의존하는지 여부를 명확히하기 위해서는 추가 직교 접근법과 해당 환자 세포에 대한 추가 전사체 데이터 세트가 필요합니다. 또 다른 중요한 문제는 서로 다른 방법(Jiang et al.(2020)[6]이 사용한 FLIP-seq[66] 및 MIP-seq[67]; Einkauf 등(2022) [5])은 HIV에 감염된 개인과 엘리트 통제자 간의 결과를 비교할 때 편견을 일으킬 수 있습니다.{10}} 앞으로 두 유형의 환자로부터 프로바이러스 통합 부위를 (온전한) 검색하는 실험을 통해 차이점을 체계적으로 비교해야 할 것입니다. 그럼에도 불구하고, 이 연구의 관찰을 통해 ART와 관련된 HIV{12}} 감염과 함께 HIV{11}} 통합 및 숙주 기능 게놈 특성에 대한 새로운 연구 방법을 제안할 수 있습니다.
5. 결론
Einkauf 등의 실험 결과. (2022) [5] 및 Jiang et al. (2020) [6]은 각각 HIV-1-에 감염된 개인의 ART 동안 면역 선택 압력이 존재하고 장기간의 엘리트 통제가 존재함을 강력히 시사합니다. 이 연구에서 저는 이 두 연구의 프로바이러스 표적 유전자에 대한 과잉 표현 분석을 수행하여 치료 전 HIV-HIV-1-감염자, 대상 HIV-1-감염자에서 고유한 면역학적 시그니처가 풍부하다는 것을 입증했습니다. 짧은 기간의 ART, 장기간의 ART 및 엘리트 컨트롤러에 적용됩니다(그림 1b). 또한, ART와 관련된 HIV{13}} 감염과 함께 숙주 면역 반응을 이행하려면 면역 세포 유형(그림 1e, f)과 전염증성 수용성 인자(그림 2a)의 다양한 조합과 관련된 고유한 면역학적 특징이 필요하다는 것을 관찰했습니다. 그리고 연속적인 엘리트 통제 기간. 전염증성 수용성 인자의 시그니처와 관련된 프로바이러스 표적 유전자에 의해 강화된 KEGG 경로는 "암 특이적 유형", "면역 체계", "감염성 질환 바이러스" 및 "신호 전달"과 자주 관련되었습니다(그림 3). 가장 중요한 것은 이 연구에서 면역학적 특징이 주로 HIV와 상호작용하는 프로바이러스 표적 유전자에서 비롯된다는 점을 보여주었습니다-1(그림 4). 이러한 모든 발견을 통해 우리는 HIV{20}} 통합을 보유하는 숙주 유전자가 다양한 게놈 공동체를 형성할 수 있다는 가설을 세웠습니다. 이는 ART와 관련된 HIV{21}} 감염과 함께 숙주 면역을 지원하기 위해 특정 면역 세포 유형 및 전염증 용해성 인자를 정의할 수 있습니다. .
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