대장암 보조화학요법에 의한 골수억제 예방 ​​및 치료에 대한 신장 및 비장 강화 방법의 효과 및 메커니즘

골수억제화학요법으로 인해 발생하는 문제는 무시할 수 없는 문제입니다.암 치료법. 한의학(CM)은 다음으로 인한 골수억제를 예방하고 치료하는 데 사용되어 왔습니다.보조 화학요법환자의 경우대장암(CRC)수년간. CRC 환자의 화학요법 유발 골수억제(CIM)에 대한 CM의 효과를 평가하기 위해 임상 시험이 설계되었습니다. 하지만,고품질 증거임상 실무에서 의사결정을 내리는 데 필요하며 CM의 기본 메커니즘은 아직 불분명합니다. 따라서 다음으로 인한 골수 억제에 대한 CM의 효과에 대한 고품질 근거를 제공하기 위해 체계적인 검토와 메타 분석이 수행되었습니다.보조 화학요법CRC 환자에서. 둘째, II기(고위험)/III기로 진단되어 보조 화학 요법을 받고 비장 및신장 결핍조사되었다. 마지막으로 Yufei Yang 교수는 CRC 환자의 CIM 예방을 위해 사용되어 온 QED(Qitu Erzhi Decoction)의 메커니즘을 네트워크 약리학 및 실험을 기반으로 탐구해 보았습니다.

치료를 위한 새로운 허브신장 결핍

1부 CRC 환자의 보조 화학요법으로 유발된 골수억제에 대한 경구 한약의 효과: 체계적인 검토 및 메타 분석

목적: CRC 환자의 보조 화학 요법으로 유발된 골수 억제의 예방 및 치료에 대한 경구 CM의 효능을 평가합니다.

방법: 8개의 전자 데이터베이스를 처음부터 2021년 1월 20일까지 검색했습니다. 스크리닝과 데이터 추출은 2명의 검토자가 독립적으로 수행했습니다. 두 명의 연구자가 ROB(Risk of Bias) 도구를 사용하여 자격을 갖춘 연구자의 방법론적 품질을 평가했습니다. 메타 분석에는 RevMan 5.3이 적용되었습니다.

결과: 총 37개의 문서가 연구에 포함되었으며, 모두 무작위 대조 시험(RCT)으로 총 2705명의 피험자를 대상으로 했습니다. 메타분석 결과, 경구 CM이 백혈구감소증 발병률을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났습니다(RR=0.67, 95%CI[0.61,0.75], P<0.00001), hemoglobin         reduction         (RR=0.75,95%CI[0.63, 0.89], P<0.0009), thrombocytopenia                  (RR=0.71,95%CI[0.60,0.82], P<0.0001), neutropenia(RR=0.60,95%CI[0.46,0.79], P=0.0003), grade       3/4        leukopenia(RR= 

{{0}}.36,95%CI[0.21,0.64],P=0.04),3급 /4 헤모글로빈 감소(RR=0.36,95% CI[0.13,0.95],P=0.04) 및 3/4등급 CRC 환자에서 보조화학요법으로 유발된 호중구 감소증(RR=0.38,95%CI[0.16,0.89], P=0.03). 그러나 경구 CM으로는 적혈구 감소증의 발생률을 줄일 수 없습니다. , 등급 3/4 혈소판 감소증, 또는 등급 3/4 적혈구 감소증. 또한, 경구 CM은 백혈구 수(WBC), 적혈구 수(RBC), 혈소판(PLT) 또는 헤모글로빈(HGB)을 증가시키는 데 도움이 되지 않는 것으로 보입니다.

결론: 경구 CM은 CRC 환자에서 보조 화학 요법으로 유발된 백혈구 감소증, 빈혈, 혈소판 감소증, 호중구 감소증, 3/4등급 백혈구 감소증, 3/4등급 헤모글로빈 감소 및 3/4등급 호중구 감소증의 발생률을 줄이는 데 효과적일 수 있습니다. 대장암 환자의 보조화학요법으로 인한 골수억제의 예방 및 치료를 위해 경구형 CM을 권장하는 것을 고려해 볼 수 있다.

제2부 한의학적 근거로 비장양부전 및 신장증후군으로 진단되고 보조화학요법을 받을 예정인 2기(고위험)/2기 대장암 환자의 장내 미생물 특성에 관한 연구

목적: 비장양결핍증 및 신장증후군(D군) 또는 비양부전(N군)으로 진단된 대장암 환자에서 보조화학요법을 시행할 예정인 환자의 장내미생물총의 특성을 알아보고자 하였다.

방법: 중국중의과학원 Xiyuan 병원, Jiangsu Province Hospital of Chinese Medicine 등의 피험자를 모집하고 CM 증후군 감별법에 따라 두 그룹으로 나누었습니다. 자격을 갖춘 환자의 대변 표본을 수집하고 16s rDNA 고처리량 시퀀싱 기술을 사용하여 분석했습니다.

결과: D군 11명, N군 각각 11명, 21명 등 32명의 환자가 적격 판정을 받았다. 성별, 연령, 암 원발 부위에 있어서 두 그룹 사이에는 통계적 차이가 없었습니다. 커뮤니티의 풍부함, 다양성 또는 균등성 측면에서 두 그룹 사이에는 통계적 차이가 없었습니다. D 그룹의 피르미쿠테스 대 박테로이데테스 비율(FBR)은 N 그룹보다 낮았지만, 페르미쿠테스와 박테로이데테스 둘 다 두 그룹의 우세한 개체군입니다. Enterobacteriaceae는 D그룹에서 증가한 반면, sutterellaceae는 N그룹에서 증가하였다. 또한 Clostridia와 Flavobacteriales는 모두 D 그룹에서 증가했습니다.

통계적 차이

결론: 결장암 환자와 보조 화학 요법을 시행하려는 환자에서 비장 양 결핍 및 신장 증후군과 기타 TCM 증후군 사이에는 지역 사회의 풍부함, 다양성 또는 균등성에 차이가 없었습니다. FBR은 두 TCM 증후군 간에 다를 수 있습니다. Sutterellaceae는 N그룹에서 증가하였고, Enterobacteriaceae, clostridia, Flavobacteriales는 D그룹에서 증가하였다.

3부 네트워크 약리학을 기반으로 한 화학요법 유발 골수억제 치료에서 QED의 분자 메커니즘에 관한 연구

목표: CIM 치료에서 QED의 분자 메커니즘을 탐구합니다.

방법: (1) QED의 주요 성분은 TCMSP(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform)와 ETCM(The Encyclopedia of Traditional Chinese Medicine)에서 검색되었습니다. (2) 잠재적인 유효성분을 Swiss Target Prediction에 업로드하여 목표를 얻습니다. (3) TTD 데이터베이스, Gene Card 데이터베이스, Drugbank Online, OMIM 데이터베이스를 쿼리하여 질병 관련 타겟을 획득했습니다. (4) CIM 질병 관련 목표와 QED의 잠재적 목표의 교차점을 얻기 위해 웨인 분석이 사용되었습니다. 문자열 데이터베이스에서 단백질-단백질 상호작용 네트워크(PPI)를 수행하였다. (5) 주요 표적 단백질의 교토 유전자 및 게놈 백과사전(KEGG)의 유전자 온톨로지(GO) 분석 및 농축 경로 분석을 Metascape 데이터 플랫폼을 통해 수행했습니다. GO 및 KEGG 분석 결과가 모두 제시되었습니다.

결과: Hedysarum Multijugum Maxim(Huang qi), Angelicae Sinensis Radix(Dang GUI), Ecliptae Herba(Mo han lian), Fructus Ligustri Lucidi( Nv zhen zi), Cuscutae Semen (Tu si zi) 및 Fructus Psoraleae (Bu gu zhi)가 각각 있습니다. 총

575개의 타겟이 QED의 주요 타겟으로 정의되었습니다. 3205개의 CIM 질병 관련 타겟은 4개의 데이터베이스를 사용하여 획득되었습니다. QED의 347개 타겟은 CIM에 치료 효과를 가질 수 있습니다. PPI 네트워크 맵 분석에서는 PIK3CA, PIK3R1, MAPK1, SRC, MAPK3, AKT1, STAT3.GO 분석과 같은 많은 표적이 이 프로세스에 포함될 수 있음을 발견했으며 KEGG 농축 경로 분석은 QED가 다음을 통해 CIM을 예방 및/또는 치료할 수 있음을 보여주었습니다. 세포 노화, PI3K-Akt 신호 전달 경로 및 NF-kB 신호 전달

좁은 길.

결론: QED는 PI3K-Akt 신호 전달 경로, 세포 노화 및/또는 NF-kB 신호 전달 경로에 영향을 주어 CIM을 예방 및/또는 치료할 수 있습니다.

Part 4 5-Fu/5-Fu + L-OHP를 통한 BALB/c 마우스의 화학요법 유발 골수억제 모델 구축 및 비교

목표: 5-Fu와 L-OHP를 사용하여 BALB/마우스에서 CIM 모델을 구축하고 새 모델을 5-Fu만 사용한 기존 모델과 비교합니다.

방법: 100마리의 수컷 BALB/c 마우스를 무작위로 5개 그룹으로 나누었습니다:5-Fu(고용량)(MH)그룹(n=20),5-Fu(저용량) (ML)그룹(n=20),5-Fu+L-OHP

(고용량)(DH)군(n=20),5-Fu+L-OHP(저용량)(DL)군(n=20) ​​및 대조군(n =20)그리고 골수억제는 {{10}}Fu 180 mg/kg,5-Fu 150 mg/kg,5-Fu 150 mg/kg + L을 사용하여 유도되었습니다. -OHP 7.2 mg/kg,5-Fu 112.5 mg/kg + L-OHP 5.4 mg/kg 및 0.9% 염화나트륨 용액을 각각 복강내 주사합니다. 말초혈액의 전반적인 상태, 체중, WBC, RBC, PLT, HGB를 측정하였다. 골수 유핵 세포(BMNC)는 마우스를 희생시킨 후 d6 및 d13에 테스트되었습니다.

결과: (1) 사망률: 7일부터 13일까지 MH 그룹과 DH 그룹에서 각각 4마리와 6마리의 마우스가 사망했습니다. (2) 체중: 대조군과 비교하여 모델 그룹의 마우스 체중은 특히 DH 그룹과 DL 그룹 모두에서 먼저 감소한 다음 체중이 증가했습니다. (3) 대조군과 비교하여 4개 모델 그룹의 WBC와 PLT 모두 d6(P)에 감소했습니다.<0.01).WBC of mice in the M-H group recovered to a level close to the control group(P>0.05), while the WBC of mice in the ML group, D-H group, and D-L group surpassed both the baseline and control group on d13, though the difference was not statistically significant(P>0.05).4개 모델 그룹의 마우스 PLT는 크게 증가했으며 기준 그룹과 대조군 모두보다 높았습니다(P<0.01). The experiment witnessed a sustained downward trend of RBC and HGB in the four model groups during the whole process. (4)Compared to the control group, BMNCs of mice in the four model groups decreased significantly(P< 0.01)on d6. There was an escalating trend of BMNCs on d13 compared to d6, though lower than the BMNCs in the control group(P<0.01).BMNCs of mice in the D-L group were more than those in the M-L group and D-H group(P<0.01).10vwW.

결론: (1) 네 가지 요법 모두 BALB/c 생쥐의 골수 억제를 유발할 수 있습니다. (2) MH군과 DH군의 사망률은 각각 30%, 50%를 넘어 두 군 모두 과량투여를 나타냈다. (3)ML군과 DL군 사이에는 골수억제, 체중, 사망률에 차이가 없었다.

Part5 화학요법으로 유발된 골수억제 치료에서 QED의 효과와 메커니즘에 관한 실험적 연구

목적: 5-Fu에 의해 유발된 골수억제에 대한 QED의 효과를 평가하고 메커니즘을 조사합니다.

방법: 120마리의 수컷 BALB/c 마우스를 무작위로 6개의 그룹으로 나누었고, 각 그룹에는 2마리의0마리의 마우스가 있었습니다: 대조군(C 그룹), 모델 그룹(M 그룹), G-CSF 그룹 (G 그룹), 높은 복용량의 QED(QED-H) 그룹, 중간 복용량의 QED(QED-M) 그룹 및 낮은 복용량의 QED(QED-M) 그룹. d{10}}부터 d13까지 QED-H 그룹, QED-M 그룹, QED-L 그룹에 위내 투여를 통해 QED의 다양한 용량을 투여했습니다. d0에서는 C 그룹의 마우스를 제외한 6개 그룹 모두에 5-Fu를 주입하여 골수 억제를 유도했습니다. G 그룹의 마우스는 d1부터 d13까지 복강내 주사로 G-CSF를 투여하였다. d-7, d0에, 모델링 후 격일로 마우스의 체중을 측정하고 tail-cuff 방법을 사용하여 혈액을 채취하였다. 마우스의 WBC, RBC, HGB 및 PLT를 테스트하기 위해 각 그룹의 10마리의 마우스를 각각 d6 및 d13에 안락사시켰습니다. BMNC, BMNC의 세포 주기 및 TNF-a/IL-  6/ROS/ 혈장 내 INF-γ/SCF를 테스트했습니다. 또한, C군, M군, QED-M군 마우스 3마리의 골수 조직을 채취하여 Western blot과 qPCR 방법을 이용하여 p38, E2F, c-myc의 발현을 연구하였다.

결과: (1): ① d6에서 C 그룹에 비해 M 그룹의 WBC가 감소했습니다(p<0.01), WBC of both QED-H and QED-M group were higher than M group(P<0.01 or  P<0.05); on  d13, WBC  of  M  group  was  lower  than  C  group(P<0.01), WBC  of QED-M group was increased compared with the M group(P<0.05).②Both RBC and HGB of mice in the M group decreased compared with the C group both on d6 and d13 (P<0.05  or  P<0.01); there  was  no  difference  between  the  M  group  and  the  QED groups  in  terms  of RBC  or  HGB.③PLT  declined  in  the  M  group(P<0.01)on  d6

C 그룹에 비해 13번째로 증가했습니다. 통계적으로 유의미한 결과는 없었습니다. 11

머리말

국제암연구소(IARC)의 최신 암 통계에 따르면 2020년에 전 세계적으로 190만 명의 새로운 대장암 환자가 발생했고 930,{4}}명이 대장암으로 사망했습니다. 중국에서는 560명000의 새로운 대장암 사례가 있었고 약 290명000의 대장암 사망자가 발생했습니다. 대장암의 발생률과 사망률은 전 세계적으로 그리고 우리나라에서 여전히 증가하고 있습니다.

대장암 환자의 40%-50%가 초기 및 중기에 진단되며, 이 경우 근치적 수술이 치료의 핵심입니다. 수술 후 병리학적 II기(고위험)/III기 환자 또는 IV기의 근치 수술 후 환자의 경우, 보조 화학요법이 환자의 무병 생존율(DFS) 및/또는 전체 생존율(OS)을 더욱 향상시킬 수 있습니다. 그러나 보조 화학 요법으로 인한 골수 억제로 인해 화학 요법 약물의 감소, 화학 요법의 지연 또는 심지어 종료로 이어지는 경우가 많습니다. 임상에서 널리 사용되는 조혈성장인자(Hematopoietic Growth Factor, HGF)는 화학요법으로 인한 골수 억제를 예방하고 치료하는 데 사용할 수 있지만, 일부 환자에서는 HGF에 대한 반응이 좋지 않습니다. 동시에 HGF의 사용은 새로운 임상적 문제를 가져올 수 있습니다.

우리나라에서는 한의학에 의한 화학요법으로 인한 골수억제의 예방과 치료가 많은 임상의와 환자들에게 받아들여지고 있다.

그러나 기존의 관련 임상연구는 대부분 소규모 표본연구이다. 화학요법으로 인한 골수억제를 예방하고 치료하는데 있어서 한의학의 효능에 대해서는 객관적으로 평가할 필요가 있으며, 그 작용 기전에 대해서는 더 많은 연구가 필요하다.

지도교수인 양위페이 교수는 자신의 다년간의 임상 경험을 정리하고, 『황제내의경』의 “손상자를 이롭게 한다”는 지도원리에 기초하여 골수억제를 예방하고 치료하는 기투얼지요법을 고안했다. 비장과 신장을 강화시켜 대장암에 대한 보조 화학 요법으로 인해 발생합니다. 임상 적용에는 상당한 효능이 있습니다. 그러나 Qitu Erzhi 레시피의 작용 메커니즘은 아직 명확하지 않습니다.

본 연구는 (1) 임상 실습을 위한 근거 기반 의학을 제공하기 위해 대장암에 대한 보조 화학 요법으로 인한 골수 억제를 예방하고 치료하는 데 있어 한의학의 효능을 체계적 검토와 메타 분석을 통해 평가했습니다. (2) 2기(고위험)/3기 대장암에 대한 근치 수술 후 비장 및 신장 양허 결핍 환자의 장내 세균총 분포 특성을 사전 조사했습니다. (3) 네트워크 약리학을 기반으로 화학요법으로 인한 골수 억제를 예방하고 치료하는 Qitu Erzhi 처방의 효능 메커니즘을 탐색했습니다. (4) 옥살리플라틴 유발 골수 억제 동물 모델과 결합된 5-Fu의 투여 방법 및 최적 용량을 탐색했습니다. (5) 동물 실험을 통해 Qitu Erzhi 처방의 5-Fu 유발 골수 억제 예방 ​​및 치료에 대한 효능 메커니즘을 탐색하고 검증했습니다.

본 연구는 중화인민공화국 과학기술부 국가핵심연구개발사업 핵심과제 '한의학 현대화 연구' '비장 보양 순차 처방의 시너지 효과 및 메커니즘 연구'를 바탕으로 진행됐다. 및 대장암 보조 화학 요법에 대한 신장 강화(2017YFC1700604)" 및 중국 국립 자연 과학 재단 "줄기 세포 기반 화학 요법 유발 소화관 및 골수 독성 개선에서 비장 강화 및 신장 강화의 순차적 치료 메커니즘에 대한 연구" Wnt/-카테닌(8197142427)에 의해 규제되는 재생."