Embrace Hydrogel Embolic System: 토끼 신장 모델에서의 안전성 및 효능 평가

자세한 정보:ali.ma@wecistanche.com

Suvranu Ganguli, MD, FSIR, Raymond Lareau, MS, Tim Jarrett, BA 및 Michael C. Soulen, MD, FSIR

요약

목적: 새로운 수성 액체 색전증(Embrace 하이드로겔 색전 시스템, [HES]) 종양 혈관층을 채우고 하이드로겔로 응고시켜 혈관과다 종양을 색전화하기 위해 개발되었습니다. HES(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)은 전임상 토끼에서 미소구체에 대한 색전술 안전성 및 효능에 대해 평가되었습니다.신장모델.

재료 및 방법: 뉴질랜드 흰 토끼의 신장 색전술 모델을 사용했습니다. 24마리의 토끼가 HES 중 하나를 사용하여 주 신동맥을 통해 일방적인 신장 색전술을 받았습니다.(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)또는 40-μm 마이크로스피어. 22마리의 토끼가 절차에서 살아남았고 희생되기 전에 2주, 12주, 17.5주 또는 26주 동안 모니터링되었습니다. 모든 토끼는 부검 전에 반복적인 신장 혈관 조영술을 받았습니다. HES(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)비표적 색전술, 안전성, 색전술 조직의 개통 및 생존율로 측정한 색전술 효과에 대해 평가되었습니다.

결과: 두 색전술 재료 모두 표적 조직 괴사와 비표적 색전술이 없는 안전한 것으로 밝혀졌습니다. 부검 전 혈관조영술에서 {{0}}/14(0%) HES에서 혈관 재개통이 발견됨(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)-색전신장및 3/8(38%)에서 미소구체 색전술신장(P=.036). 생존 가능한신장조직이 2/14에서 관찰되었습니다(14%).신장HES로 색전(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)및 5/8(63%)신장미소구체(P=.052)로 색전. 혈관 재개통을 나타내는 미소구체로 색전된 모든 신장은 조직학적 섹션에서 생존 가능한 조직을 가지고 있었습니다. HES(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)조직학적 분석에서 직경 10μm의 작은 혈관에서 관찰되었습니다.

결론: HES(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)깊고 내구성 있는 혈관층 색전술을 제공하여 40-μm 미소구체에 비해 개통이 적고 평균적으로 생존 가능한 표적 조직이 적습니다. 전신 효과 또는 비표적 조직 색전술은 확인되지 않았습니다.

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소개

현재 상업적으로 이용 가능한 액체 기반 색전은 전달 기술의 어려움으로 인해 일관되고 제어된 색전술을 제공할 수 없다는 한계가 있습니다. 최적의 액체 색전 제품은 사용하기 쉽고, 종양 및 장기 적용을 위해 재현 가능하고 제어 가능한 깊숙이 침투해야 하며, 비표적 색전술로부터 안전하고, 상업적으로 이용 가능한 수성 조영제, 약물 및 마이크로카테터와 호환되어야 합니다.

포옹하이드로겔 색전 시스템(HES; Instylla, Bedford, Massachusetts)는 이 출판 당시 상업적으로 입수할 수 없었으며 제어되고 안전하며 표적화된 색전술을 제공하도록 설계된 생체 적합성 친수성 하이드로겔입니다(1). HES 동안(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)혈관과다 종양의 미만성 색전술을 위해 개발되고 있으며, 전달 속도의 조절은 출혈 조절의 설정에서 표적화된 근위 색전술을 허용합니다. HES(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)기능화된 폴리에틸렌 글리콜의 전구체와 신속하게 자가 반응하여 제자리에서 하이드로겔을 형성하는 개시제로부터 형성됩니다. 주입된 HES(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)전구체는 희석에 민감하도록 설계되어 고유량 션트로 전환되거나 역류로 인해 하이드로겔 색전 형성을 감소시켜 비표적 색전술을 제한합니다. 이 보고서는 HES의 전임상 적용과 비표적 색전술, 색전술 효과 및 토끼에서 상업적으로 이용 가능한 미소구체에 대한 색전술 내구성에 대한 후속 평가를 설명합니다.신장모델. 이 연구는 출혈 대조군이 아닌 부드러운 종양학적 색전술에 초점을 맞추었기 때문에 미세구체를 대조군으로 선택했습니다.

재료 및 방법

수성 액체 색전

폴리에틸렌 글리콜 기반 액체 색전증 HES(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)2개의 저점도 액체 전구체(폴리머 및 개시제)로 구성되어 혈류에서 함께 혼합될 때 부드러운 하이드로겔 색전으로 응고됩니다. 사용하기 전에 이러한 전구체는 동시 주입 시 방사선 불투과성을 위해 시판되는 요오드화 조영제와 혼합됩니다. 전구체는 혈관층으로 깊숙이 흘러 들어가 혼합되어 폴리에틸렌 글리콜 분자가 가교결합되어 원위 혈관계의 부드럽고 재흡수 가능한 수성 하이드로겔 캐스트를 형성합니다. 하이드로겔은 용매를 포함하지 않으며, 반응은 측정 가능한 온도 변화를 일으키지 않으며, 결과적인 혈관 폐색은 빠르고 응고와 무관합니다. 약 6개월의 기간에 걸쳐 하이드로겔 색전증은 가수분해를 통해 액화되고, 가수분해 생성물은 신장 여과를 통해 흡수되고 제거됩니다.

HES(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)이중 루멘 시스템을 형성하기 위해 다른 마이크로 카테터 내에 동축으로 삽입된 마이크로 카테터를 통해 전달됩니다. 외부 카테터는 내경이 0.027인치 이상인 시판되는 임의의 마이크로카테터일 수 있는 반면, 내부 카테터는 1.{4}}F 마이크로카테터(Instyle)입니다. 시중에서 판매되는 가이드와이어를 통해 외부 카테터를 대상 부위로 탐색한 후 가이드와이어를 제거하고 1.{6}}F 내부 마이크로카테터로 교체하며, 팁이 외부 카테터 팁 바로 위에 위치합니다. 2개의 전구체 루멘은 전구체로 프라이밍되고 2개의 전구체 주사기는 이중 주사기 홀더에 배치되어 동시 전구체 주입을 보장합니다(그림 1). 이 동축 카테터 구성은 전구체가 혈류에 들어가기 전에 혼합되지 않도록 하여 카테터 막힘을 방지합니다.

토끼 신장 색전술 모델

이 연구는 실험실 동물 관리 및 사용에 관한 모든 규정을 준수하는 독립적인 실험실 동물 관리 평가 및 인증 협회 국제 공인 연구 실험실에서 기관 동물 관리 및 사용 위원회 승인을 받아 수행되었습니다. 만성 혈관 반응은 전신 시스템에서만 평가할 수 있으며 토끼 신동맥 색전술 모델은 혈관과다 종양 색전술을 모방하는 확립된 모델입니다(2). 24마리의 뉴질랜드 흰 토끼가 0일에 일방적인 신장 색전술을 받았습니다. 연구 규모는 책임감 있는 동물 사용과 생체 내 안전성 및 효능에 대한 적절한 평가의 균형을 맞추기 위해 선택되었습니다. 절차 동안 활력 징후(심전도, 심박수, 호흡수, 산소 포화도 및 온도)를 모니터링하고 정기적으로 문서화했습니다. 오른쪽 총대퇴동맥 절단을 통해 표적 동맥에 접근하고 전신 헤파린(1,{6}} IU, 정맥내)을 투여했습니다. 투시 유도와 혈관 조영 유도관을 통해 가이드 카테터(5F ConcierGE Judkins Right Guide Catheter; Merit Medical, South Jordan, Utah)를 주신동맥으로 삽입한 후 마이크로카테터(Renegade HIL-FLO 2.8)를 도입했습니다. F × 135 cm, Boston Scientific, Marlborough, Massachusetts) 색전 전달에 사용됩니다. 단일 신장 색전술(왼쪽 또는 오른쪽) 및 HES 중 하나를 사용한 색전술을 수행한 동물을 무작위화했습니다.(Embrace 하이드로겔 색전 시스템) or microspheres. Microspheres（40-μm Embozene Microspheres; Varian, Palo Alto, California)from the manufacturer were supplied as 2 mL of micro-spheres in approximately 5 mL of transport solution. Before delivery,5 mL of non-ionic contrast solution was added to the microsphere syringe and the suspension was agitated until homogenous, resulting in a final concentration of 2-mL beads in approximately 10 mL transport solution (50%contrast agent by volume). Embolization in all treated kid-neys was performed until complete stasis. The angiograms of the treatment site were performed before, during, and after the embolization procedures. Embolization time and amount of embolic required to obtain stasis for each treatment were noted. All procedures were performed by an interventionalist with >8년의 경험.

동물을 회수하고 수술 후 처음 14일 동안은 매일 적어도 한 번, 그 이후에는 부검일까지 일주일에 한 번 이상 임상 관찰을 수행했습니다. 체중/신체 상태 점수는 수술 전, 수술 후 14일 이내, 그 후 매월, 부검 당일에 수집되었습니다. 혈액학, 응고 및 혈청 화학을 위한 혈액 화학 샘플은 0, 14, 30, 60 및 90일 및 사전 부검에서 채취되었습니다.

그림 1. 양쪽 Embrace HES 동시 주입(Embrace 하이드로겔 색전 시스템) pre-cursors is achieved using a coaxial delivery system: standard high-flow microcatheter (>0.027-인치 ID) Instylla 1.7-F 내부 카테터, ID=내경.

2(n =4 HES,2 마이크로스피어), 12(4 HES,2 마이크로스피어), 17.5(2 HES,2 마이크로스피어) 및 26(4 HES,2 마이크로스피어)주의 생존 시점이 선택되었습니다. - HES의 급성, 아만성 및 만성 안전성 및 효능(Embrace 하이드로겔 색전 시스템) compared with the control microspheres (Fig 2). Before necropsy, all animals underwent a repeat renal angiography, which was compared with the renal angiogram after embolization from day 0 and assessed for any vascular recanalization. Recanalization was defined as perfusion in a previously embolized arterial vasculature. This was followed by a comprehensive necropsy, including the examination of all external surfaces and orifices and the cranial, thoracic, and abdominal cavities and contents by a veterinary pathologist. The macroscopic observations noted at necropsy were correlated with the microscopic observations of collected tissues. All animals underwent gross examination of tissue and organ weights along with tissue collection/histological examination of the treated kidneys. The veterinary pathologist, with >10년의 경험, HES에서 생존 가능한 신장 조직의 존재 여부도 평가(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)및 미세구 처리된 신장 조직학 섹션 및 HES의 색전 침투 깊이(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)및 미소구체 처리된 신장. 조직학 섹션의 하이드로겔은 슬라이드를 헤마톡실린 및 에오신, 과요오드산-Schiff, 및 Lugol 요오드로 빠른 녹색 대조염색으로 염색하여 시각화했습니다.

그림 2. 연구 흐름도.

통계량

Mann-Whitney rank-sum test는 색전 분만에 필요한 시간을 비교하는 데 사용되었습니다. 피셔 정확한 테스트는 그룹 간의 병리학에 대한 사전 부검 재개통화 및 생존 가능한 조직 발견의 발생률을 비교하는 데 사용되었습니다. HES를 비교하기 위해 Microsoft Excel 2012(Microsoft Corporation, Redmond, Washington)를 사용하여 Student t-test를 수행했습니다.(Embrace 하이드로겔 색전 시스템) and microsphere-embolized kidney weights at each necropsy timepoint. GraphPad Prism version 6(GraphPad Software, San Diego, California) was used for all other tests. A P value >,05는 통계적으로 유의하지 않은 것으로 간주되었습니다.

결과

총 24마리의 토끼가 색전술을 받았고 22마리는 예정된 시점까지 생존하여 분석에 사용되었습니다. 두 마리의 동물은 기준선 중재적 접근 합병증에 이차적으로 뒷다리 마비가 발생했으며 그 당시 희생되었습니다. 둘 다 HES(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)그리고 미세구체는 혈관조영술 평가당 정지 상태로 모든 표적화된 신장(1{7}}0%)에 성공적으로 전달되었고 비표적 색전술의 혈관조영술 증거가 없었습니다. HES 2.3mL ± 1.7 및 1.1mL ± 0.4로 정지를 달성했습니다.(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)및 각각 3.1분 ±2.{3}} 및 2.9분 + 1.8분(P=.826)이 소요된 절차로 전달된 미소구체 현탁액

HES 사이에 혈액학적 및 화학적 매개변수의 유의한 차이는 나타나지 않았습니다.(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)및 미소구체 그룹. HES를 사용한 치료(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)그리고 미소구체는 시간 경과에 따른 요소 질소 및 크레아티닌 값의 차이 없이 비슷한 신독성 반응을 보였습니다. 프로트롬빈 시간 및 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간을 포함한 임상 실험실 매개변수의 약간의 변동만 관찰되었으며 그룹 간에 차이는 없었습니다. 체중 증가와 신체 상태는 HES 간에 차이가 없었습니다.(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)및 미소구체 그룹.

그림 3. 0일 및 26주째의 대표적인 신장 혈관조영술은 HES로 색전된 토끼에서 신동맥 또는 신장의 가시성 또는 재개통이 없는 미소구체 색전술 토끼에서 개통, 신동맥 흐름 및 신장 관류를 보여주었습니다. .

부검 직전에 수행한 신장 혈관조영술에서 신장 동맥 혈류가 HES의 {{0}}/14(0%)임을 발견했습니다.(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)-색전된 신장 및 미소구체-색전된 신장의 3/8(38%)에서(P =.036). 12주에 1개의 신장에서, 26주에 2개의 신장에서 미소구체 색전화된 신장 개통이 관찰되었다(그림 3). 부검 시 관찰된 거시적 관찰 및 상관적 현미경 관찰은 두 HES에 의한 혈관 폐쇄로 인한 예상되는 신장 괴사와 일치했습니다.(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)및 미소구체. 평가된 다른 모든 조직은 육안으로 정상이었습니다. 비표적 색전증은 어떤 동물에서도 관찰되지 않았습니다.

microsphere-embolized 신장의 평균 무게는 HES의 평균 무게보다 컸습니다.(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)-색전된 신장 12세(4.7g±0.1 vs3.2g±0.2, P{{10}}.{{20}} 17), 17.5(3.2g±0.9vs 2.5g±0.9, P{22}}.646) 및 26(4.5g±2.3 대 2.3g±0.6, P=.261)주(평균 ± SEM, 그림 4에서 볼 수 있습니다. 26주에 미소구체 색전이 적용된 신장은 HES에 비해 93% 더 많은 질량을 가졌습니다.(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)-색전된 신장. 다른 장기의 무게에서 약간의 차이는 동물 모델의 예상 변동 범위 내였으며 특정 경향은 확인되지 않았습니다.

그림 4. 12,17.5 및 26주에서의 평균 미소구체 및 HES 색전 신장 무게. 평균의 SEM=표준 오차.

색전된 신장의 조직학적 절편은 마이크로스피어로 처리된 5/8(63%) 및 HES로 처리된 2/14(14%)에서 일정 수준의 생존 가능한 신장 조직을 나타냈습니다.(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)(P=.052). 개통이 있는 모든 미소구체 색전증 신장은 조직학적 섹션에서 생존 가능한 조직을 가지고 있었습니다. 2-주 그룹의 헤마톡실린 및 에오신 염색 조직학 슬라이드에 대한 추가 평가는 HES를 발견했습니다.(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)10 um까지 혈관에 존재합니다(그림 5). 대조적으로, 미세구는 혈관에서 발견되지 않았습니다.<40 um="" diameter="" in="" control="" animals.="" in="" histological="" sections,="">(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)26주에 관찰되는 희미한 반투명 내지 희미한 호염기성 외관과 함께 점진적인 흡수를 겪는 것으로 나타났습니다. HES에(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)흡수, 혈관은 개통되지 않았지만 섬유증으로 폐색된 상태로 남아 있었습니다.

그림 5. HES의 조직학 섹션(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)- 이식 후 2주 후에 신장을 치료합니다.헤마톡실린 및 에오신 염색(a), 과요오드산-Schiff 염색(b) 및 빠른 녹색 대조염색이 있는 Lugol 요오드(c). HES의 차별적 염색(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)피질 동맥 내에서 "*"로 표시되고 구심성 사구체 세동맥은 "화살표"로, 사구체 모세관 다발은 "G"로 표시됩니다. HES(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)색전은 본질적으로 신동맥에서 미세 원위 혈관까지 신혈관층을 채웠습니다.

논의

모든 고형 색전증에 공통적인 한계는 혈관 폐색이 표적 종양 혈관계에 근접하게 발생한다는 것입니다(3). 섭식 동맥의 완전한 혈관 조영 정지가 있더라도 종양 내 혈관은 그대로 남아 있고 미세혈관 수준에서 관류됩니다(4). 따라서 약물 용출 색전의 치료 페이로드는 종종 표적 종양 외부의 정상 조직으로 전달되며, 무작위 시험에서는 더 큰 간담도 손상(7)이 있는 비-약물 로딩 미소구체(5,6)와 비교하여 종양학적 결과에서 유의미한 개선이 없는 것으로 나타났습니다. ,8).또한, 4년 동안 평균 6회의 색전술을 시행했음에도 불구하고 83%의 환자에서 색전된 간 동맥 나무에 변화가 없음을 발견한 I 연구에 따르면 경동맥 색전술 후 혈관 재개통술이 흔히 발생합니다(9). 불완전한 색전술 후 허혈성 종양의 지속적인 관류는 저산소증 유발 인자 u 및 혈관 내피 성장 인자를 상향 조절하여 종양 진행을 가능하게 할 수 있습니다(10.11). 따라서 개통 없이 종양 혈관을 깊숙이 침투하고 포괄적으로 폐색하는 색전은 혈관 생성 호르몬의 발현을 감소시켜 잠재적으로 종양 진행 속도를 감소시킬 수 있습니다.

현재 사용 가능한 액체 색전제는 미국에서 깊이 침투성, 수성, 흡수성 또는 영구 이식 또는 말초용으로 승인되지 않았습니다. N-부틸 시아노아크릴레이트(TRUFILL; Johnson & Johnson, New Bruns-wick, New Jersey)는 체액 접촉 시 발열 중합하는 자유 유동성 액체입니다. 빠른 중합으로 인해 침투 깊이가 제한되어 사용하기 전에 유성 방사선 불투과성 조영제인 Lipiodol(Guerbet LLC, Princeton, New Jersey)과의 맞춤 혼합이 필요합니다. 배달 제어도 어렵고 카테터 포착이 실제 문제입니다(12). 또 다른 상업적으로 이용 가능한 액체 색전제는 디메틸 설폭사이드(DMSO) 용매(미네소타주 미니애폴리스 메드트로닉)에서 에틸렌-비닐 알코올 공중합체와 탄탈륨 분말로 구성됩니다. 점성 폴리머 현탁액으로 주입되는 DMSO 확산은 혈관에 주입된 색전을 고형화합니다. DMSO 호환 카테터는 일부 상용 마이크로 카테터와 용매 비호환성으로 인해 필요합니다. 물질 점도와 결합된 혈관 경련 및 DMSO 플러시 혈관 독성을 방지하기 위해 필요한 느린 주입은 색전 침투 깊이를 제한합니다(12).

현재 말초 적용에 사용되는 액체 색전은 제한적이지만, 액체 색전이 혈관과다 종양 적용에 효과적일 가능성이 있습니다. 이 연구에서 HES(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)적용 시간이 비슷하고 색전술 내구성이 개선되어 안전성이 마이크로스피어와 비슷했습니다. 동축 카테터 루멘은 카테터 폐색을 방지하고 하이드로겔 색전의 비접착 특성은 색전 또는 카테터 포획에 의한 카테터 막힘을 방지했습니다. 둘 다 HES(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)미소구체는 이 모델에서 유사한 안전성을 나타내었고, 두 그룹의 동물은 연구 전반에 걸쳐 정상 신체 상태와 유사한 체중 증가, 유사한 혈액학적, 화학적 매개변수 및 장기 중량(치료된 신장 제외)을 보였습니다.

그룹 간의 안전성은 동등했지만, 평가된 2개의 색전증 간에 치료된 어린이의 반응에는 현저한 차이가 있었습니다. HES로 색전된 신장(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)소구체 색전증 신장보다 개통이 없고 장기 수축이 더 크며 생존 가능한 조직이 적습니다. 이 데이터는 HES 모드가(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)색전술(모세관 수준 침투로 완전한 혈관 충전)은 미세구 색전술(불완전한 혈관 충전 및 제한된 침투 깊이)과 근본적으로 다릅니다(그림 6). 이는 HES를 사용하여 보다 완전하고 지속적인 흐름 정체를 초래합니다.(Embrace 하이드로겔 색전 시스템). 또한, 6개월 동안 혈관 재개통이 없으면 궁극적인 HES 흡수에도 불구하고 영구적인 폐색을 시사합니다.

이 연구의 한계는 제한된 샘플 크기, 인간보다는 동물에 대한 안전성 평가, 토끼 신장과 혈관과다 종양 사이의 해부학적 차이를 포함합니다. 동물에 대한 안전성 평가에는 한계가 있지만 과장된 용량이 허용됩니다. HES(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)이 연구에서 무작위화된 동물은 예상되는 인간 HES의 13배 이상을 받았습니다.(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)추가로 토끼 신장은 간세포 암종과 같은 혈관과다 종양에 대한 불완전한 모델이지만 고도로 분지되고 혈관화된 실질 조직을 제공합니다. 이 모델은 연구용 기기를 확립된 치료와 비교하기 위해 면밀하고 통제된 방식으로 연구될 수 있습니다. 추가 제한은 I 제어 물질(40-μm 미소구체)만 사용하는 것이었습니다. 다른 액체 색전 제품은 혈관과다 종양에서 일상적으로 사용되지 않기 때문에 포함되지 않았습니다. HES는 이 연구에서 효과적이고 영구적인 혈류 중단을 나타내어 간세포 암종과 같은 혈관과다 종양에 사용하기 위한 잠재적인 효능을 시사합니다. 색전술 후 효과적이고, 깊고, 완전하고, 지속적인 혈관 정체는 더 효과적인 종양 반응과 잠재적으로 개선된 국소 종양 진행 결과로 이어질 수 있습니다. HES는 수성입니다. 약물 전달 가능성에 상당한 관심이 있습니다. 이 분야에서 작업이 진행 중이며 향후 출판물의 초점이 될 것입니다.

결론적으로 두 HES는(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)이 연구에서 미세구체는 표적 구조를 안전하게 색전화했습니다. 그러나 깊은 원위 HES(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)혈관 침투는 미소구체와 색전화의 다른 메커니즘을 제안하여 개통이 적고 표적 조직이 더 많이 수축하며 생존 조직의 양이 감소하여 결과가 개선됩니다. HES 여부를 결정하기 위해 임상 연구가 필요합니다.(Embrace 하이드로겔 색전 시스템)색전술의 메커니즘은 간세포 암종 환자의 결과를 개선합니다.

참조

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