코로나바이러스의 혈전증 발병에서 호중구의 새로운 역할-19
Mar 24, 2022
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Valeria Iliadi, Ina Konstantinidou & et al.
1. 소개
2019년 신종 코로나바이러스 감염증(COVID{1}})은 2019년 12월 중국 우한에서 처음 보고되었습니다[1]. 2020년 3월 11일 세계보건기구(WHO)는 COVID{6}}의 세계적 보건 비상사태를 팬데믹으로 규정했습니다. 2021년 3월 28일 기준으로 전 세계적으로 126,359.540명의 코로나바이러스{12}} 사례가 확인되었으며 2,769,473명의 사망자가 보고되었습니다[2]. 질병의 병인은 -코로나바이러스에 속하는 외피가 있는 양성 감각 RNA인 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS CoV{18}})입니다[3].
이전에 혈액 수치가 상승한 것으로 보고되었습니다.호중구SARS-CoV-2 중증 감염의 초기 지표입니다[4]. 또한 D-이량체, 프로트롬빈 시간(PT), 섬유소원 및 섬유소원 분해 산물(FDP)과 같은 다양한 응고 매개변수의 상승이 COVID{4}}[5-10] 환자에서 관찰되었습니다. . 응고 메커니즘에는 천연 항응고제로 작용하여 응고 형성을 방지하는 특정 단백질이 포함됩니다. 이러한 단백질은 안티트롬빈(AT), 단백질 C(PC) 및 단백질 S(PS)입니다. 그러나 선행 연구의 결과는 논란의 여지가 있는 것으로 보인다. Zhang et al. protein C, protein S, antithrombin의 활성도가 모두 정상 범위 이하였다고 보고하였다[11]. 또한, Gazzaruso et al. COVID{7}} 환자의 AT 수치가 낮다고 보고했습니다. 저자는 AT가 코로나바이러스의 사망률과 밀접한 관련이 있다고 제안했습니다-19 [12]. 항트롬빈(AT)은 코로나바이러스로 유발된 응고병증에서 중요한 역할을 합니다. 여기서 낮은 AT 수치는 코로나바이러스 환자에서 항응고제의 효과가 없다는 것을 설명할 수 있습니다.{11}}[13] 위의 연구는 COVID{13}}에서 혈전 발현의 발달에서 면역 및 응고 시스템의 시너지 효과를 강조합니다.
NETosis의 기전, 면역혈전증 및 코로나 관련{1}}응고병증의 발병기전에서 NETosis의 역할,호중구이 검토에서 논의됩니다.
허바 epimedium sagittatum그리고시스탄체면역을 위해
2. 호중구
호중구병원체에 대한 숙주의 방어에서 중요한 역할을 제외하고는 선천성 면역의 "신데렐라"이며 혈전증에서 중요한 역할을 합니다.호중구골수에서 생성되어 우세한 백혈구로 혈액을 순환합니다. 호중구 이동은 감염 중 숙주 방어 및 병원체 제거에 중요합니다[14]. 호중구 부착 수용체와 내피 세포의 베타2 인테그린 계열(CD11/CD18) 부착 분자 사이의 상호 작용은 호중구 활성화 및 감염 부위로의 이동에 필요합니다[15].
호중구'항균성 무기고는 인상적이며 식균 작용 및 탈과립화와 같은 다양한 효과기 메커니즘을 포함합니다. 2004년 Brinkmann et al. 호중구 세포외 트랩(NET)으로 알려진 호중구 작용의 새로운 추가 항균 패러다임을 설명했습니다[16]. NET은 염색질로 구성되어 있으며 히스톤, 엘라스타제 및 골수과산화효소와 같은 항균 특성을 갖는 여러 단백질로 장식되어 있습니다[17]. 현재, 호중구 작용의 세 가지 항균 메커니즘이 있다는 것이 널리 받아들여지고 있습니다: 식균 작용, 탈과립 및 NET 형성. NET은 포획을 통한 병원체 고정을 통해 항균 효과를 발휘합니다. 더욱이, 항균 펩타이드, 히스톤 및 DNA의 NET 구성요소는 직접적인 항균 효과를 생성합니다[18-20]. 지난 10년 동안 과학자들은 다음과 같은 중요한 역할을 밝혀냈습니다.호중구및 혈전 염증[21-24]에서 호중구 세포외 트랩(NET).
3. NET 형성의 유도 및 분자 메커니즘
현재까지 광범위한 자극이 NET 형성의 유도자로 인식되었습니다(표 1). 그람양성균(Staphylococcus aureus, Staphylococcus suis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumonia)[8-10]과 그람음성균(Escherichia coli, Salmonella enterica, Shigella flexneri, Pseuginosa), 미생물 병원체에 직접 노출 균사 또는 효모(Candida albicans)에 대한 노출 및 원생동물 기생충(Leishmania amazonensis 또는 Trypanosoma cruzi)에 대한 노출은 NET 생성을 유도할 수 있습니다[25-27]. 또한 스타틴 및 항생제와 같은 약물이 활성화될 수 있습니다.호중구NET 생성 [19,28]. Jhunjhunwala S et al. 또한 멸균 임플란트 재료가 NET 형성을 유도할 수 있음을 보여주었습니다[29].
Zychlinsky et al.에 의해 처음으로 나타난 바와 같이, NET 형성은 NADPH oxidase에 의해 생성된 활성산소종(ROS)에 의존합니다[17]. 이 과정은 만성 육아종성 질환(CGD)을 앓고 있는 환자에 대한 연구에서 확인되었습니다[30]. Fuchs et al. 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트(NADPH) 산화효소의 돌연변이가 NET 생성을 일시 중단한다고 결정했습니다. 흥미롭게도 이 연구의 결과는 CGD에 외인성 ROS가 추가되었음을 보여주었습니다.호중구NET 형성을 촉진합니다[30]. 유사하게, Bianchi et al. CGD가 있는 환자의 유전자 치료는 다음을 통해 NET 형성을 회복시켰습니다.호중구, NET 형성에서 기능적 NADPH 산화효소의 역할 강조 [31].
Papayannopoulos et al. 추가로 염색질 밀도 조절에서 호중구 엘라스타제(NE)와 같은 과립 단백질의 새로운 기능을 입증했습니다. . 결과적으로 myeloperoxidase는 NE와 상승 작용하여 NET 형성에 기여하는 염색질 탈축합을 유도합니다. NET 형성의 필수 단계인 염색질의 탈축합은 특히 성숙한 효소가 풍부한 PAD4(peptidyl arginine deiminase 4)에 의해 히스톤 아르기닌이 시트룰린으로 전환되는 히스톤 H3의 과시트룰린화와 관련이 있습니다.호중구[33]. Hyperctrullination은 NET 형성에 필수적인 역할을 하는 것으로 보입니다. 한 연구는 PAD 4가 결핍된 마우스가 NET을 형성할 수 없고 감소된 NET 의존성 박테리아 포획 및 사멸을 나타내는 것으로 나타났습니다[34].
표 1. NET 유도제.tnterleukin8(IL-8), 종양 괴사 인자-(TNFx), 인터페론-(IFN-y), 인터페론-(IFN-),과립구-대식세포 집락 자극 인자(GM-CSF) ), 지질다당류(LPS) 및 보체 성분 5a(C5a).
NET 릴리스와 관련된 또 다른 메커니즘은 autophagy입니다. 여러 연구에서 autophagy가 호중구 기능을 수정하는 것으로 나타났습니다 [3536]. Autophagy는 프로그램 된 세포 사멸과 관련된 항상성 메커니즘입니다. Autophagic 기계는 PI3K hVPS34에 의해 유도됩니다. 3-메틸아데닌(3-MA), wortmannin 및 LY294002를 사용한 PI3K 억제는 자가포식을 억제하는 것으로 나타났습니다. 더욱이, 자가포식은 라파마이신의 포유류 표적 단백질 키나제(mTOR)[37]에 의해 부정적으로 조절됩니다.
최근 Mazzoleni et al. Panton-Valentine leukocidin(PVL)이 대체 NETosis 과정을 유발한다고 보고했습니다[38]. 이 연구는 PVL로 유도된 NET이 NADPH 산화효소 의존성 NETosis와 다르고 미토콘드리아를 표적으로 한다는 것을 보여주었습니다.
에키나코사이드안에시스탄체~을 위한면역
4. 호중구, 그물 및 내피 손상
내피 세포(EC)는 정상적인 지혈 유지의 핵심 역할을 합니다. 조직 인자 경로 억제제(TFPI), 트롬보모듈린, 단백질 C 수용체 및 헤파린 유사 프로테오글리칸과 같은 다양한 억제제의 발현과 함께 혈관벽의 완전성은 항응고 작용을 나타냅니다[39]. 내피 세포 손상은 질병의 일반적인 특징으로 COVID{2}} 환자에서도 발견되었습니다[40]. 최근 간행물에 따르면 코로나바이러스{4}}는 심장과 신장과 같은 폐 이외의 다른 장기에 영향을 미칩니다. Lindner et al. SARS-CoV-2는 부검 중 심근 조직에 존재하는 것으로 나타났습니다[41]. 다기관 손상의 가능한 메커니즘 중 하나는 내피로 결정되었습니다. COVID{8}}관련 내피는 전신 혈관 내피 기능 장애를 유발하며, 이는 질병의 합병증에서 관찰되었습니다[42]. Sh et al. 내피 세포는 직접적인 바이러스 효과를 제외하고는 항체, NET 및 다른 순환 단백질에 의해 활성화될 수 있다고 가정했습니다. Ackermann et al. 코로나19 관련 또는 인플루엔자 관련 호흡 부전으로 사망한 7명의 환자를 부검했습니다. 보고서에 따르면 폐 미세혈관에서 혈전 형성의 발생률은 인플루엔자와 관련된 것보다 약 9배 더 높았습니다(p<0.001)[44]. in="" the="" same="" study,="" histological="" analysis="" of="" the="" lungs="" from="" patients="" who="" suffered="" influenza-associated="" respiratory="" failure="" showed="" diffuse="" alveolar="" damage="" with="" perivascular="" t-cell="" infiltration.="" conversely,="" histological="" analysis="" of="" the="" pulmonary="" vessels="" in="" patients="" with="" covid-19="" revealed="" widespread="" thrombosis="" with="" microangiopathy="" [44].="" at="" the="" beginning="" of="" 2021,="" evert="" et="" al.="" reported="" the="" same="" results="" in="" their="" own="" autopsy="" findings.="" the="" autopsy="" revealed="" that="" patients="" with="" severe="" diffuse="" alveolar="" damage="" had="" developed="" endothelium="" and="" capillaritis="" [45].="" to="" correlate="" endothelial="" dysfunction="" with="" in-hospital="" mortality,="" philippe="" et="" al.="" measured="" a="" panel="" of="" endothelial="" biomarkers="" and="" the="" von="" willebrand="" factor="" (vwf)="" in="" 208="" covid-19patients.="" according="" to="" the="" authors'="" data,="" the="" best="" predictor="" for="" in-hospital="" mortality="" was="" vwf="">
Skendros 등은 EC에서 NET/혈소판/트롬빈 축의 역할을 조사했으며 보체 억제가 SARS-CoV{1}} 감염에 치료 효과가 있음을 보여주었습니다. 이는 C 반응성 단백질과 IL의 감소에 의해 반영됩니다. -6 수준, 폐 기능의 현저한 개선, SARS-CoV-2-관련 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)의 해결[47].
플라보노이드 검사
5. 호중구, 그물 및 혈소판 염증
강력한 항균성 외에도 NET을 통해호중구또한 강력한 응고촉진제 반응을 유도합니다. 응고 시스템의 활성화는 섬유소 침착 및 혈전 형성을 통한 감염원의 전파를 방지하는 기본적인 숙주 방어 메커니즘입니다. 이전 연구에서는 다음과 같이 보고했지만호중구TF를 획득하지만 생성하지 않으므로 TF의 중요성이 약화됩니다.호중구혈전증에서 호중구 유래 TF가 혈전증에 관여한다는 것은 오늘날 일반적으로 받아들여지고 있습니다[48]. 또한 NET 릴리스는 혈소판 포착 및 후속 활성화를 위한 스캐폴드를 제공하여 호중구 관련 혈전 염증의 주요 기여자로 부상했습니다. 호중구 관련 혈전 염증에서 NET의 주요 역할은 패혈증, 심부 정맥 혈전증(DVT) 및 악성 종양을 포함하여 시험관내 및 생체외 모델을 사용하여 입증되었습니다(표 2)[49,50]. NET의 존재는 최근 심부 정맥 혈전증의 쥐 모델에서 혈전에서 확인되었습니다[49]. Brill et al.은 NETs의 세포외 염색질이호중구, 정맥 혈전의 구조적 구성 요소이며 DNA 스캐폴드와 히스톤이 모두 생쥐에서 DVT의 발병에 기여하는 것으로 보입니다. NET은 DVT 약물 개발을 위한 새로운 목표를 제공할 수 있습니다. 또한 Kambas et al. NET에서 생리활성 TF의 발현이 응고 캐스케이드를 유도할 수 있음을 입증했습니다[51]. 이 저자는 NET에서 TF의 발현과 혈전 형성의 후속 활성화에 autophagic 기계의 관여에 대해 밝힙니다.
특히, SARS Cov{0}} 환자에서 Leppkes et al. 심각한 질병이 미세 혈관 내부에서 NET 형성을 유도한다는 것을 보여주었습니다. 혈소판 응집이 있는 NET의 혈관 내 형성은 빠른 혈관 폐색으로 인한 장기 손상을 초래합니다[52]. 또한 Nicolai et al. NET과 혈소판을 포함하는 염증성 미세혈관 혈전은 다음의 신장, 폐 및 심장에서 발견될 수 있다고 언급했습니다.코로나{0}}환자[53].
혈소판-호중구 협력은 혈전증의 발병기전에 기여하는 타고난 면역의 주목할만한 메커니즘입니다. 폰 빌레브란트 인자 의존 프라이밍 후 혈소판은 영향을 미칠 수 있습니다.호중구직접적인 상호작용과 가용성 매개체의 방출을 통해 [54-56. 혈소판은 다양한 분자를 분비합니다. 무기 다인산(PolyP)은 응고 및 염증에 참여하는 혈소판 밀도가 높은 과립의 중요한 구성 요소입니다. 혈소판 방출 PolyP의 중요한 역할은 Morrissey et al. [57].
또한, NET 형성은 치료 조작에 의해 유도될 수도 있습니다. 체외막산소화(ECMO) 요법은코로나{0}}. 궁극적으로 ECMO를 받은 환자의 사망률은 감소했습니다. 그럼에도 불구하고 혈전 합병증은 여전히 빈번했습니다. 외부 표면으로서 ECMOsystems의 생체 재료는 혈소판 독립적인 방식으로 NET 형성을 유도할 수 있습니다[58]. 이 현상을 테스트하기 위해 Winnersbach et al. 혈소판 기능과 혈전 합병증에 대한 ECMO의 효과를 연구했습니다. 이 연구에서 혈소판 결핍(PLT-) 및 순진한(PLT 플러스) 헤파린 처리된 인간 혈액은 ECMO 장치에 사용된 두 개의 동일한 시험관 내 테스트 회로에서 6시간 동안 순환되었습니다. 저자들은 ECMO 시스템 내에서 PLT의 고갈이 제한된 PLT 활성화와 관련이 있지만 혈전 형성을 억제하기에 충분하지 않다고 보고했습니다[59].
표 2. 혈전 염증에서의 NET 연구.골수페록시다제, MPO; 호중구 엘라스타제, NE; 높은 이동성 그룹 Box1, HMGB-1; 데옥시리보핵산, DNA; ST 분절 상승 심근 경색, STEM; 인터루킨-1b, IL-1b; 인터루킨-17, IL-17; 웨스턴 블롯, WB; 면역조직화학 염색, IHC; 전신성 홍반성 루푸스, SLE; 발달 및 DNA 손상 반응에서 규제됨 1, REDD-1; 및 심부 정맥 혈전증, DVT.
6. 코로나바이러스의 호중구, 그물 및 폐 손상-19
폐는 SARS-CoV{1}}가 공격하는 첫 번째 기관입니다. 폐포에 도달한 후 SARS-CoV-2는 폐포 대식세포의 활성화를 통해 선천성 면역 반응을 유발합니다. 그런 다음, 바이러스 입자는 렉틴 경로를 통해 보체 캐스케이드를 활성화합니다. 보체 시스템의 활성화의 일부로 생성된 상보적인 펩타이드 C3a와 C5a는호중구감염 부위로. 그런 다음 MAC(보체막 공격 복합체)는 세포 손상을 일으켜 손상 관련 분자 패턴(DAMP)을 생성합니다. 또한 SARS-CoV-2 S 단백질은 폐 상피 세포를 자극하여 상피막 단백질 2(Emp2)와 같은 특정 단백질을 방출합니다. 폐포 상피 유형 1 세포의 Emp2는 호중구 이동을 상향 조절합니다. 선천성 면역 반응의 첫 번째 라인의 일부로 활성화된호중구phagocytosis, degranulation 및 NET 형성을 통해 다양한 감염에서 보호 역할을 수행합니다. 또한 활성화된호중구, 대식세포와 함께 IL{0}}b, IL{1}}R, IL{2}}, IL-8, TNF- 등과 같은 전염증성 사이토카인을 분비하는 역할을 합니다. {5}}]. COVID{6}} 감염 및 중증 호흡부전의 폐 조직병리학에 대한 연구는 말초 폐혈관에서 뚜렷한 폐포 손상 및 혈전 형성의 존재를 입증했습니다. 흥미롭게도, 감염 부위에서 호중구가 풍부한 염증과 호중구 세포외 트랩의 시각화는호중구COVID{0}}관련 면역 반응[67,68]. Veras 등은 SARS-CoV-2가 건강한호중구, 이것은 지오텐신 전환 효소 2 또는 과 시트룰린화에 의존합니다 [69]. Zuo 등은 생체 외 연구에서 이 결과를 확인했습니다. COVID-19 환자의 혈청을 연구하면서 저자는 더 높은 NET 마커(무세포 DNA, myeloperoxidase(MPO) DNA 복합체 및/또는 시트룰린화 히스톤 H3)를 발견했습니다[4]. 유사하게, Ng 등은 건강한 개인과 비교하여 COVID{7}} 환자의 NET 마커를 조사했으며 모든 마커가 상승된 것으로 나타났습니다. 저자들은 NET이 질병 진행과 혈전성 합병증에서 중추적인 역할을 한다고 결론지었습니다[70]. 이러한 결과는 Wang et al.에서도 최근에 관찰되었습니다. 폐 조직 및 기관지폐포 세척액(BALF)의 전체 조직 전사체 분석에서. 이 연구에서 폐 조직과 BALF 모두에서 가장 유의하게 상향 조절된 마커 유전자가 다음에서 발견되었습니다.호중구(84 유전자). 이 84개 유전자 중 16개 유전자는 NET 관련 유전자였습니다. NE{4}}관련 유전자 중 단백질 아르기닌 데이미나제 4형(PAD4) 활성화의 유전자 프로모터와 ROS 관련 유전자가 관찰되었다[71].
코로나바이러스{0}} 환자 부검의 병리학적 소견은호중구과염증[72-74]에서. 전반적으로 호중구 플러그를 통한 호중구 침윤은 호중구 엘라스타제(NE), 골수페록시다제(MPO) 및 시트룰린화 히스톤 H3(citH3) 염색을 통해 코로나{1}} 환자에서 감지되었습니다. 특히, 이러한 발견은 NET과 혈소판을 특징으로 합니다[74]. 한편, Sinha et al. COVID{6}}로 인해 ARDS로 고통받는 39명의 환자를 분석하고 ARDS가 더 높은 전신 염증과 관련이 없다고 보고했습니다. |75]. 더욱이, 이 코호트의 ARDS는 HARP{8}} 연구(영국 다기관, simvastatin의 무작위 대조 시험)에 모집된 일치하는 환자와 비교하여 과염증 표현형의 더 낮은 유병률과 관련이 있었습니다.
특히, Calfee et al. 직접적인 폐 손상은 심각한 폐 상피 손상과 상관관계가 있는 반면, 간접적인 폐 손상에서는 주로 내피 손상의 반대 패턴이 관찰되었습니다[76]. 이러한 발견을 바탕으로 저자는 COVID-19로 인한 ARDS의 여러 하위 유형을 제안했습니다.
7. 코로나바이러스의 호중구, NET 및 신장 손상{1}} 혈소판 염증
호흡기가 SARS-CoV-2의 첫 번째 표적이기는 하지만 COVID-19[77]로 고통받는 환자에게서 급성 신장 손상(AKI)도 보고되었습니다. 신장은 COVID{5}}관련 혈전 염증과 관련된 두 번째로 큰 기관인 것으로 보입니다. 사이토카인 폭풍, 내피 손상 및 호중구 세포외 트랩 방출은 COVID{6}} 감염 동안 신장 모세혈관 혈전증을 유발하는 병태생리학적 메커니즘 중 일부입니다. 신장 침범의 임상 징후에는 새로운 단백뇨가 있거나 없는 증가된 혈청 크레아티닌이 포함됩니다. Cheng et al. 는 신장 질환이 코로나바이러스 환자의 높은 사망률과 관련이 있다고 보고했습니다-19[79]. 코로나바이러스 환자의 신장 조직병리학적 분석에서는 모세혈관의 내강을 막고 있는 적혈구 응집체가 있는 혈관염, 염증 및 혈소판과 같은 바이러스 관련 병변의 존재를 확인했습니다. 또한 전자현미경 검사에서 관상상피와 족세포에서 코로나바이러스 유사 입자가 발견됐다. 면역염색 분석에 따르면 ACE2 수용체가 코로나바이러스{15}} 환자에서 상향조절되고 SARS-CoV{17}} 핵단백질과 함께 국소화되었습니다. 전신 저산소증, 비정상적인 응고, 약물 또는 과호흡 관련 횡문근 융해증과 같은 요인이 급성 신장 손상에 기여합니다[80]. 또한 보체 시스템의 활성화는 코로나바이러스의 신장 손상과 관련될 수 있습니다{20}}. 보체 인자 C1q, MASP{21}}, C3b, C3d, C4d 및 C5b{26}}에 대한 면역조직화학을 사용하여 Pfister 등은 부검에서 얻은 6건의 신장 생검에서 신장 손상에 대한 보체계의 관련성을 조사했습니다. 코로나바이러스 환자의 자료{27}} [81]. C3 절단 제품(C3b 및 C3d) 모두 코로나바이러스{32}} 생검의 신동맥과 사구체 모세혈관에서 검출되었습니다. 막 공격 복합체 C5b{34}}(MAC)는 주로 세뇨관 주위 모세혈관, 신장 세동맥 및 세뇨관 기저막에 침착되었습니다.
8. 호중구, 그물 및 가와사키병
Kawasaki disease(KD)는 특히 일본에서 어린 소아에서 관상동맥 병변(CAL)을 유발하는 중소 동맥의 급성 열성 전신 혈관염이다[82,83]. 가와사키병은 계절적 및 지역적 패턴을 나타내기 때문에 다른 감염이 KD의 유발 요인일 수 있다고 제안되었습니다. 실제로 코로나바이러스 HCoV-229E가 KD 발병의 병인학적 요인으로 확인되었습니다[84]. KD 진단은 임상적 기준에 의거하기 때문에 일반적으로 사용되는 CRP와 같은 생화학적 마커로는 KD를 감염성 질환과 구별할 수 없습니다. 이러한 맥락에서, KD의 병태생리학적 메커니즘에 대한 더 나은 이해는 KD의 조기 발견을 위한 새로운 바이오마커를 발견하는 데 도움이 될 수 있습니다.
KD 혈관염 병변에 대한 조직병리학적 연구는 우세한 세포가 CD163 단핵구/대식세포 및 CD3 T 세포임을 입증했습니다[85]. 다음과 같은 다른 염증 세포호중구, 호중구에 의한 전염증성 사이토카인 생산도 EC 손상에 기여합니다. Armaroli et al. KD 환자의 혈청 S100A12 수치 상승으로 인한 EC 손상은 인터루킨{3}}(IL{4}} ) 신호에 엄격하게 의존한다고 보고했습니다(p<0.001)[86]. although="" it="" was="" previously="" shown="" that="" sars-cov-2="" infection="" is="" a="" type="" of="" net="" opathy,="" yamashita="" et="" al.reported="" for="" the="" first="" time="" that="" serum="" from="" kd="" patients="" can="" stimulate="" net="" formation="" in="" human="">호중구시험관 내 [87]. 이 연구는 NET 형성이 SARS-CoV{2}} 감염 및 Kawasaki-like syndrome 87의 주요 병태생리학적 기전임을 입증했습니다. 이 결과는 Pouletty et al.의 연구와 일치합니다. 가와사키 유사 증후군이 어린이의 SARS-CoV-2 감염과 관련이 있음을 나타냅니다[88]. 또한 Jing et al. KD의 발병기전에서 호중구 세포외 트랩(NET)의 역할을 분석했다[89]. 저자들은호중구의 KD 환자는 NET 형성을 유도했으며 이러한 NET은 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 염증유발 사이토카인 생성 및 NF-kB 활성화를 유의하게 증가시켰습니다. 또한, 내피 세포 배양에서 시험관 내 모델은 혈관 내피 성장 인자 A(VEGF-A) 및 저산소증 유도 인자-1a(HIF{5}}x)의 발현 증가를 보여주었습니다. 이러한 결과는 NET이 KD 및 Kawasaki-like 증후군의 발병기전에서 핵심적인 역할을 한다는 것을 보여줍니다.
9. 호중구, NET 및 COVID의 치료적 개입-19
는 것이 잘 문서화되어 있습니다.호중구사이토카인 폭풍과 혈전 합병증의 주요 요인입니다.코로나{0}}환자와 그 치료 표적호중구코로나바이러스의 과염증 증후군을 개선할 수 있습니다{0}}. 따라서 여러 연구에서 NET이 치료 표적이 될 수 있다고 제안했습니다.코로나{0}}환자(표 3) [90-93].
표 3. 호중구 세포외 트랩의 치료 표적. 펩티딜아르기닌 탈이미나제-4, PAD-4; Neutrophil Elastase, NE;High Mobility Group Box1,HMGB-1;Deoxyribonucleic Acid, DNA;Interleukin-1b,IL{6}}b,Interleukin-17,IL{{8 }}.
9.1.인터루킨 표적화
코로나바이러스{0}}에서 폐 염증의 발병기전과 관련된 사이토카인에는 IL-1, IL{2}}, IL{3}} 및 TNF-[94]가 있습니다. 대유행의 초기 단계에서 FDA 승인 항인터루킨 약물의 오프라벨 투여가 보고되었습니다. 그러나 관련 연구 결과는 상반된다.
COVID{0}} 환자에 대한 여러 연구에서 인터루킨{1}} 길항제의 긍정적인 효과가 보고되었습니다[95,96]. 그러나 COVID{6}}에서 anakinra(IL-1 수용체 길항제(Ra))에 의한 IL-1 수용체의 표적화는 여전히 불확실합니다. 현재까지 FDA 승인을 받은 항IL{9}} 제제는 세 가지입니다. Anakinra는 IL{10} 수용체 억제제이고 canakinumab과 rilonacept는 IL{11}} 억제제입니다. Anakinra는 COVID{12}} 치료에 보고되었습니다. COVID{13}} 환자에게 아나킨라를 투여하는 것은 안전한 것으로 밝혀졌으며 사망률과 기계적 환기의 필요성 감소와 관련이 있을 수 있습니다[96]. 반면 CORIMUNO-ANA{16}} 연구에서는 Anakinra가 경증에서 중등도의 COVID{19}} 폐렴 환자의 결과를 개선하지 못했다고 보고했습니다[97]. 마찬가지로 de la Calle 등은 단일 센터 후향적 비교 연구에서 아나킨라 치료가 토실리주맙 불응성 중증 코로나 환자의 예후를 개선할 수 없다고 보고했습니다-19[98].
여러 진행 중인 임상 연구에서 코로나바이러스-19 치료 프로토콜에 항IL{1}}을 사용하고 있습니다. Guaraldi 등은 성인 환자에 대한 연구를 수행하여 중증 COVID-19 환자의 사망 위험을 줄이는 데 항IL{4}}의 역할을 평가했습니다. 이 관찰 코호트 연구에는 544명의 중증 COVID{7}} 환자가 포함되었습니다. 이 환자 중 365명은 표준 프로토콜을 받았고 나머지 179명은 토실리주맙(IL{10}} 수용체에 결합하는 단일클론 항체)으로 치료를 받았습니다. 이 연구의 결과는 토실리주맙 치료가 중증 코로나바이러스{11}} 폐렴 환자에서 침습적 기계 환기 또는 사망 위험을 감소시키는 것으로 나타났습니다[99. 동일한 결과가 Huang et al.에 의해 보고되었습니다. 심각한 COVID{14}} 환자에서 토실리주맙 치료가 비치료에 비해 사망률 감소와 관련이 있음을 보여줍니다[100]. 이전에 보고된 연구와 달리 Stone et al. 최근에 Tocilizumab이 코로나바이러스로 입원한 중등도 환자의 삽관이나 사망을 예방하는 데 효과적이지 않다고 보고했습니다{16}} [101].
인터루킨{0}}은 이전에 코로나바이러스{1}} 환자의 과염증 상태와 관련이 있었습니다. 항IL-17의 역할은 secukinumab(IL{4}} 단백질에 결합하는 단일클론 항체)로 치료받은 강직성 척추염 환자에서 보고되었습니다. 이 연구에 따르면 IL{5}} 억제제는 COVID-19의 이상 염증 및 급성 호흡 곤란 예방을 위한 유망한 표적으로 제시되었습니다. 항IL-17의 긍정적인 결과도 Mareev et al.에 의해 보고되었습니다. [102]. Mugheddu et al. 또한 건선을 앓았던 2명의 코로나바이러스{10}양성 환자가 장기간의 세쿠키누맙 치료 결과 감염에서 빠르게 회복되었다고 보고했습니다[103].
전반적으로 IL 수용체에 초점을 맞춘 다양한 종료 및 진행 중인 연구가 있습니다. 이러한 연구 중 일부의 유망한 결과에도 불구하고 다른 연구에서는 반대 결론을 제시하여 이러한 개입의 진정한 가치를 둘러싼 논쟁으로 이어졌습니다. 더 잘 설계된 다기관 연구는 이러한 약물의 진정한 가치를 설명할 수 있습니다.
9.2. 호중구 엘라스타제 억제제
세린 프로테아제인 호중구 엘라스타제(NE)는 세포의 기능에 크게 기여하는 단백질 분해 효소 중 하나입니다.호중구. NE는 호중구 활성화 및 NET 형성에 참여합니다. 특히 NE는 SARS-CoV-2가 숙주 세포로 침입하는 것을 촉진하고 폐 조직을 직접 손상시킬 수도 있습니다. COVID-19 및 패혈증을 포함한 ARDS 환자에서 NE의 역할은 여러 연구에서 보고되었습니다. [104-107I. 또한 실험 쥐 모델에서 Ogura et al. NE 결핍은 심근경색 후 경색에서 심근 손상을 개선한다고 보고했습니다[108]. 이전 보고서에 따르면 NE 억제는 잠재적으로 코로나바이러스에 긍정적인 영향을 미칠 수 있습니다{6}} [109]. 한편, 기계 환기를 사용하는 이질적인 급성 폐 손상 환자 총 492명을 대상으로 한 STRIVE 연구의 결과에 따르면 NE 억제제 시벨레스타트의 정맥 투여가 28-일 모든 원인으로 인한 사망률이나 인공호흡기에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. -무료 일 [110].
9.3. DNase 억제제
실험 연구에 따르면 심각한 세균성 폐렴으로 인한 급성 폐 손상의 치료 계획에 DNaseI를 적용하면 NET 형성 감소를 통해 마우스의 생존율이 향상됩니다[111,112]. 또한 DNase 치료가 증가했습니다.
낭포성 섬유증(CF) 환자의 생존율. CF는 기도에 풍부한 세포외 DNA(eDNA)가 나타나는 것이 특징입니다[113]. 최근 Weber 등은 5명의 기계 환기 코로나바이러스 환자의 치료를 위한 재조합 인간 DNase{1}}인 Dornase alfa 투여에 대한 데이터를 보고했습니다{2}}. 결과는 Dornase alfa가 환자에게 잘 견딘다는 것을 시사했습니다[114]. 이 사례 연구를 기반으로 Dornase alfa를 사용하는 몇 가지 COVID{5}} 임상 시험이 있습니다. Decelles et al. 는 SARS-CoV{8}}유도 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 환자에서 에어로졸화된 기관 내 Dornase 알파 투여의 효능과 안전성에 대한 무작위 대조 시험 연구 프로토콜의 구조화된 요약을 발표했습니다[115].
9.4.콜히친
콜히친은 가을 크로커스의 알칼로이드 추출물로 통풍 및 가족성 지중해열(FMF)과 같은 여러 염증성 질환을 치료하는 데 수년간 사용되어 왔습니다[116,117. 콜히친은 관절 통증에 사용되는 가장 오래된 약초 요법 중 하나입니다. 현재까지 기본 및 임상 연구에 따르면 콜히친은 심혈관 혜택을 제공합니다[118]. 콜히친의 죽상동맥경화증 예방 가능성은 튜불린-콜히친-복합 중합에 대한 효과와 Nod 유사 수용체 단백질 3 인플라마좀 단백질 복합체[118,119]. 또한, 콜히친은 급성 관상동맥 증후군(ACS) 환자에서 NET 형성을 억제합니다[120]. 그 효과를 바탕으로 콜히친은 COVID{14}}[121,122] 환자의 정맥 혈전색전증 예방에 제안되었습니다. 최근에 심장 및 염증성 바이오마커에 대한 콜히친의 효과가 GRECCO{17}} 무작위 임상 시험에서 보고되었습니다. 결과는 콜히친을 투여받은 참가자가 임상 악화까지의 시간을 통계적으로 유의하게 개선한 것으로 나타났습니다[123]. Scarsi et al. COVID{19}} [124] 치료를 위한 콜히친 사용을 추가로 지지했습니다. 또한, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험에서 Lope et al. 콜히친은 산소 보충 요법과 입원 기간을 모두 단축시켰다고 보고했습니다[125]. 이 연구는 이전 연구의 결과를 확인했습니다. 따라서 콜히친이나 다른 약물의 용도를 변경하는 것은코로나{0}}. 그러나 향후 임상 시험에서 추가 연구가 평가되고 테스트되어야 합니다.
9.5. 코르티코스테로이드
과거에는 전신 염증의 하향 조절제인 코르티코스테로이드가 중환자에게 투여되어 상반된 결과를 보였다[126,127]. 최근에 RECOVERY 시험(영국에서 수행된 대규모, 다기관, 무작위 배정, 공개 라벨 시험)의 데이터를 기반으로 하여 코로나19 환자에게 코르티코스테로이드가 권장되었습니다.{4}} 이 시험에서 총 2,104명의 환자가 덱사메타손을 시작했고 4,321명이 일반적인 치료를 계속했습니다. 이 시험은 덱사메타손을 투여받도록 무작위 배정된 환자들에서 28일에서의 사망률이 더 낮음을 보여주었다[128]. 또한, CoDEX 무작위 임상 시험에서 Dexamethasone이 COVID{9}} 환자의 폐 손상을 약화시킬 수 있음을 보여주었습니다[129]. 중등도 또는 중증 코로나바이러스{11}} 환자에서 덱사메타손 정맥 주사 사용은 인공호흡기 없는 날을 늘렸습니다. 최대 규모의 시험인 RECOVERY 및 CoDEX의 긍정적인 결과에도 불구하고 코르티코스테로이드 치료를 시작하기 전에 모든 코로나{14}} 환자의 유익성-위험 요소를 추정해야 합니다. 사이토카인 폭풍과 결합된 코르티코스테로이드 요법은 상당한 인슐린 저항성 및 췌장 세포로부터의 감소된 인슐린 생산과 관련이 있습니다. 이 이중 타격은 심각한 고혈당과 생명을 위협하는 합병증을 유발할 수 있습니다. 코르티코스테로이드의 유용성에 대한 향후 연구코로나{0}}유익하고 해로운 영향에 대한 통찰력을 제공할 수 있습니다.
9.6. 호중구에 영향을 미치는 기타 치료 개입
프리바이오틱스와 프로바이오틱스는 COVID{0}} [130]를 참작하기 위한 잠재적 예방 또는 치료 개입으로 간주될 수 있습니다. 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus)와 같은 일부 미생물은 프로바이오틱스의 활성을 받아들이고,호중구NET 형성을 억제하고 식세포 활동을 하향 조절함으로써 [131]. COVID{2}}의 병인에서 NET의 잘 문서화된 역할에 기초하여 Lactobacillus rhamnosus에 의한 NET의 억제는 COVID{3}} 환자에게 긍정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 더욱이, COVID{4}} 대유행 동안 미생물총 파괴(dysbiosis)로 인해 C. 디피실리 감염(CDI) 발생률이 증가했습니다[132]. Probiotics는 Clostridium difficile로 인한 위막성 대장염과 같은 2차 감염에 대한 면역을 촉진하는 것으로 추가로 보고되었습니다. 전반적으로 건강기능식품은 SARS-CoV-2를 표적으로 하는 숨겨진 무기가 될 수 있습니다.
10. 결론
SARS-CoV-2의 병태생리학적 기전에 대한 이전 연구에서는 선천성 면역 체계가 COVID{2}} 유도에 필수적인 기전임을 나타냅니다.호중구, 선천 면역의 '신데렐라'가 코로나바이러스{0}} 질병에 참여합니다(그림 1). NET은 2004년 Brinkmann et al.에 의해 처음으로 설명되었습니다. 심한 염증 상태에서 종종 연구되었습니다. 코로나바이러스-19의 발병기전은 패혈성 염증과 무균성 염증을 모두 포함하며 바이러스 감염은 면역 과잉 활성화를 유발합니다. 결과적으로 이 과활성화는 사이토카인 폭풍을 유발하고 ARDS, 다기관 기능 장애 및 혈전색전증과 같은 코로나{4}} 합병증과 관련이 있습니다. 마지막으로 표적치료제호중구코로나바이러스{0}} 환자를 위한 통합 치료 전략의 잠재적인 구성 요소가 될 수 있습니다.
미분화 정제 플라보노이드 분획 1000 mg 사용
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