장-뇌 축의 새로운 시나리오: 신경퇴행성 질환에 대한 신인 배우 Kefir의 치료 작용 1부
May 21, 2024
추상적인:
전 세계 수백만 명의 사람들이 가장 널리 퍼진 두 가지 신경퇴행성 질환(ND)인 알츠하이머병(AD)이나 파킨슨병(PD)으로 고통 받고 있다는 사실은 과학에 있어서 영구적인 과제였습니다.
파킨슨병은 운동신경병증을 주요 증상으로 하는 흔한 퇴행성 신경질환으로, 기억력 측면에서는 실행 기능 장애, 인지 장애 등으로 나타난다. 그럼에도 불구하고, 파킨슨병 환자에게 있어서 기억력 유지 및 개선은 생명 유지 및 사회적 능력과 관련되어 있기 때문에 여전히 매우 중요한 부분입니다.
파킨슨병 환자의 기억력 유지 및 향상을 돕는 방법은 여러 가지가 있습니다. 우선, 효과적인 훈련이 매우 필요합니다. 전문 인지 재활 치료사는 공간 기반 기억, 언어 기반 기억, 시각 기반 기억 등과 같은 다양한 유형의 기억을 대상으로 하는 환자를 위한 훈련 프로그램을 개발할 수 있습니다. 이러한 운동은 파킨슨병 환자의 사고력과 주의력을 강화하고 향상시키는 데 도움이 될 수 있습니다. 기억의 안정성.
둘째, 적당한 운동도 기억력을 향상시키는 효과적인 방법입니다. 파킨슨병 환자는 지속적으로 걷기, 미용 체조 등 적절한 운동을 수행함으로써 뇌 뉴런 사이의 연결을 개선하고 정보 전달 및 저장을 촉진하는 데 도움을 줄 수 있습니다. 또한, 좋은 수면과 식습관 역시 환자의 뇌가 충분한 휴식과 에너지를 얻어 기억력이 온전히 유지될 수 있도록 도움을 주기 때문에 중요하다.
마지막으로, 낙관적인 태도도 기억력 향상에 중요한 역할을 합니다. 파킨슨병으로 인한 장애물과 어려움에 직면했을 때 긍정적인 태도를 유지하는 것은 낮은 자존감과 우울증을 극복하고 자신감을 향상시키며 기억력을 향상시키는 데 도움이 됩니다.
요약하면, 파킨슨병 환자는 기억력에 있어서 많은 어려움을 겪지만, 적절한 방법을 채택하고, 효과적인 훈련을 하고, 건강한 생활 방식을 유지함으로써 여전히 좋은 기억력을 유지할 수 있습니다. 중요한 것은 모두가 긍정적인 태도를 유지하고 파킨슨병으로 인한 모든 것을 극복할 수 있으며 삶이 더 나아질 것이라고 믿으시기 바랍니다! 기억력 향상이 필요함을 알 수 있는데, 시스탄체 데저티콜라는 기억력 향상이라는 독특한 효능이 많은 중국 전통 약재이기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. Cistanche Deserticola의 효능은 탄닌산, 다당류, 플라보노이드 배당체 등 포함된 다양한 활성 성분에서 비롯됩니다. 이러한 성분은 다양한 경로를 통해 뇌 건강을 촉진할 수 있습니다.
지난 20년 동안 새로운 도구가 개발되었습니다. 이는 많은 실험실의 일상적인 작업에 즉시 통합되었지만 가장 귀중한 과학적 기여는 장내 미생물의 "깨어남"이었습니다.
유익한/병원성 효과의 불균형 및 다양성 감소와 같은 장내 미생물총의 교란으로 인해 원하지 않는 화학물질 및 세포가 전신 순환계로 유입될 수 있습니다. 최근에는 중요한 대사산물과 비타민 생성, 병원체 배제, 면역체계 성숙, 장 점막 장벽 건전성 등을 고려하여 미생물군을 복원/보존하는 프로바이오틱스의 잠재적 효과도 평가되었습니다.
따라서 본 검토의 초점은 이용 가능한 데이터를 논의하고 지난 20년 동안 성취된 결과를 결론짓는 것입니다. 이러한 관점은 대규모 샘플에서 케피어 효과의 크기에 대한 임상 시험을 통해 확인을 얻는 데 필요한 다음 단계의 프로그램 개발을 촉진합니다.
키워드: 산화 스트레스; 염증; 신경퇴행성 질환; 케피르; 만성 국소뇌염;안지오텐신 II; 자율신경계; 장내 미생물총.
1. 소개
신경퇴행성 질환(ND)은 중추신경계(CNS)의 여러 영역에 있는 축삭 및 뉴런의 느리고 점진적인 퇴행을 특징으로 하며, 이로 인해 운동 및/또는 인지 장애가 발생합니다.
이러한 복합 장애는 신경퇴행을 악화시키는 두 가지 주요 전신 질환인 산화 스트레스 및 염증과 밀접하게 연관되어 있습니다[1,2].
이 리뷰는 파킨슨병(PD), 알츠하이머병(AD), 치매 및 간질을 포함한 만성 신경 장애의 중요한 원인인 산화 스트레스 및 염증에 대한 프로바이오틱 케피어의 치료적 이점에 대한 논의에 초점을 맞추고 있습니다. 지속적인 검색에도 불구하고 효과적인 다학문적 접근법과 신경보호 치료법[3,4]을 위해 ND는 아직 치료가 불가능하며 이러한 질병으로 고통받는 환자는 높은 의료비에 굴복하고 있습니다.
현재 데이터에 따르면 전 세계적으로 5천만 명이 주로 저소득 및 중간 소득 국가에서 이러한 장애를 앓고 있는 것으로 추정됩니다[5]. 4초마다 새로운 환자가 발생하는 것으로 추산되며, 인구 고령화로 인해 2050년에는 이 질병에 걸린 사람이 1억 1,540만명에 달할 것으로 예측된다[6].
2. 장내 미생물군: 숙주를 방어하는 뛰어난 전사 군대
지난 10년 동안 숙주의 내장에 서식하는 미생물 간의 상호 작용을 이해하기 위한 실험 및 임상 연구 수가 엄청나게 증가한 것이 관찰되었습니다[6-8].
출판된 논문 수를 기준으로 구성된 그림 1의 선 그래프에서 알 수 있듯이 PubMed 플랫폼에 색인되어 있습니다. 그림 1의 하단 그래프는 2000년에 발표된 소수의 논문과 2020년에 발표된 논문의 수에서 알 수 있듯이 장내 미생물군이 20년이 되었음을 보여줍니다.
프로바이오틱스 관련 논문의 진화를 나타내는 선은 비슷한 기울기와 크기를 가지고 있습니다. 이 분야에서 이렇게 논문 수가 증가하는 이유는 "오믹스 기반" 접근 방식을 사용하는 많은 연구자들이 미생물군 분야에 합류하거나 새로운 기회를 창출했기 때문일 수 있습니다[6-9]. 따라서 생명의과학은 새로운 매력적인 시나리오에 대한 새로운 기회와 관점에 직면하고 있습니다.
태변과 대변 샘플의 유전자 서열 분석에 기초하여[10], 장내 미생물군은 산모의 건강 상태, 임신 연령, 분만 방식, 수유 유형 등의 건강 상태에 영향을 받아 신생아에서 시작된다는 것이 일반적인 의견입니다. , 환경의 질 및 독소에 대한 노출(영아에서 노인까지 장내 미생물군 진화의 도식적인 시간 경과, 그림 2 참조) [10-14].
따라서 적절한 구성이 확립되면 공생 공동체는 5개의 주요 문으로 구성된 109~1012명의 전사로 구성된 놀라운 군단으로 간주될 수 있습니다.
장내 미생물총의 첫 번째 역할은 병원성 미생물로부터 숙주를 보호하고 독소 및/또는 약물의 효과를 중화시키는 것입니다[12-14]. 두 번째 역할은 필수 대사산물/비타민을 제공하여 이온과 분자의 흡수를 촉진하여 결장세포에 대한 추가 에너지원을 생성하는 것입니다[15].
예를 들어, 소장의 여러 부분을 통해 흡수된 식이 성분은 단쇄지방산(SCFA)을 제공하고 음식 섭취를 줄이고 에너지 소비를 늘리며 인슐린 민감성을 향상시키는 데 기여합니다(자세한 내용은 다른 곳 참조[16,17]).
세 번째 단계는 태아기부터 시작되는 면역 체계의 발달과 성숙에 중요한 상피 세포 계통의 영양 과정(성장 및 분화)과 관련됩니다[18]. 노화 관련 질병은 초기 동안의 변화의 결과일 수 있다는 점을 고려하면 수명(그림 2)에 따라 유아의 미생물 분석은 흥미로운 문제가 되었습니다[14,19].
이 기간 동안 부적절한 미생물 집락화는 미생물 불균형을 초래하여 성인기의 건강에 영향을 미칠 수 있다는 점을 강조하는 것이 중요합니다.
그림 2에서 볼 수 있듯이 고혈압, 자간전증, 비만, 조산과 같은 산모의 장애는 신생아의 장내 미생물의 파종에 영향을 미칩니다. 건강한 임신은 생애 첫 몇 년 동안 태아의 면역체계 발달을 지원하는데[13,20], 면역체계 발달은 장기 생존의 핵심 조건이기 때문에 중요합니다.
이와 관련하여, DNA 손상과 관련된 노화 과정이 ND의 발달과 심각도에 큰 영향을 미친다는 합의가 있습니다. 신생아의 태변은 이미 풍부한 문과 매우 다양한 종을 보여주고 있지만, 의학 보고서를 생성하기 위해서는 정상 수치의 참조 가이드를 확립하는 것이 필요합니다[19].
그림 2에 설명된 바와 같이, 신생아의 장내 미생물총 구성은 출생 방식(질식 vs. 제왕절개), 영양 유형(분유 vs. 모유 수유), 오염 물질에 대한 환경 노출(예: 비스페놀 A) 등 순차적 요인의 영향을 받을 수 있습니다. ) [14,20,21] 및 독소 [22,23]. 또한, 이 단계에서 장 관련 림프 조직(GALT)의 성숙이 일어나는 것으로 알려져 있습니다[24].
유아기 동안 장내 미생물총은 유전자 서열 분석 접근법이 상호공생 박테리아와 효모의 다양한 구성을 보여주기 때문에 내부 요인과 외부 요인 사이의 인터페이스 중재자입니다[19]. 이들 미생물은 "유바이오시스(eubiosis)"로 알려진 성숙 시 면역 항상성 달성과 관련된 숙주 및 영역을 보호합니다.
대조적으로, "장내 세균 불균형"이라는 용어는 보호 미생물과 병원성 미생물 사이의 불균형과 관련되어 있으며, 이는 숙주를 다양한 침입자에 취약하게 만들어 건강에 해로운 대사산물과 다양한 면역 결과를 제공합니다[25]. 따라서 본 검토의 목표는 노화 과정이 ND로 이어질 수 있는 가능한 메커니즘을 논의하고 다른 경우에는 1세기 이상 동안 사람을 보호하는 것입니다.
최근 역학 연구에서는 2050년에는 세계 60세 이상 인구가 100% 증가할 것으로 추정했는데[26], 이는 노화와 관련된 신경퇴행성 질환과 심장대사 질환도 같은 비율로 증가할 수 있음을 의미한다[27]. 많은 나라에서 모든 연령층의 사람들이 세계화의 영향을 받아 불행하게도 건강에 해로운 서구 사람들을 위해 천년왕국의 "건강한 식단"(예: 지중해식, 아시아식 다이어트 피라미드, 성경의 창세기 25:8 참조)을 포기했습니다. -형 다이어트[28-30]는 부정적인 요인으로 간주된다.
균형 잡힌 미생물군은 좋은 식이 섭취(섬유질, 야채, 과일이 풍부하고 L-카르니틴, 지질다당류(LPS) 및 동물성 지방 섭취 감소와 함께 담즙산 분비가 풍부함)에 달려 있다는 것이 잘 알려져 있습니다. 일부 증거는 숙주의 식습관이 산화 스트레스와 염증의 결정 요인임을 보여줍니다.
보다 구체적으로, 저단백질 식단은 높은 수준의 비피도박테리움 및 락토바실러스 종과 관련이 있었습니다[31]. 이와 관련하여, 낮은 수준의 박테로이데테스 및 클로스트리디움은 SCFA를 잘 형성되고 선택적인 장 장벽(접합 완전성과 함께 점액 분비 증가)과 호환되도록 유지하여 결과적인 과체중 상태를 방지합니다[32]. 흥미롭게도, 영양실조 상태는 비피도박테리움과 락토바실러스의 불균형을 초래하여[32], 세균불균형에 기여하는 통성 혐기성균의 성장을 촉진합니다[16,33].
식이 요법 외에도 장내 미생물군은 노화, 오염 물질, 위생 및 기타 환경 요인(예: 흡연, 과도한 알코올 섭취 및/또는 주로 좌식 생활)에 매우 취약한 것으로 간주됩니다(그림 2 참조). 미생물군은 환경에 따라 다양합니다. 위장관(작은 부분과 큰 부분) [34].
그러나 미생물의 주요 대사는 대장의 관강 부분에서 발생하며, 이는 미생물학적, 생화학적 또는 유전적 접근 방식을 통해 미생물의 구성/분포를 분석하기 위해 대변 샘플을 사용하는 것을 검증합니다.
Although a "gold standard" signature of healthy gut microbiota does not exist, our group currently considers a richness of> 400 species and a general diversity of>7은 장 안정성의 중요한 지표입니다. 따라서 다양한 인종, 성별, 연령 및 생리적 상태에 따른 피험자 간의 큰 차이로 인해 더 나은 분석을 위해서는 더 정확한 지표 설정이 여전히 필요합니다.
이러한 어려움에도 불구하고 우리는 최소한 4가지 보호종인 Lactobacillus spp.의 존재를 설명합니다. (1 ~ 6%) [35], Akkermansia muciniphila (1 ~ 5%) [36], Faecalbacterium prausnitzi (5 ~ 12%) [37] 및 Bifidobacterium spp. (1~6%) [38].
Despite the finding of the great variability in the dominant phyla Firmicutes and Bacteroidetes in healthy individuals, the relative percentage could also be used as an index of abundance [10]. In clinical practice, the most relevant marker of gut eubiosis can be calculated by the abundance of Firmicutes and Bacteroidetes (F plus B), in the range of 85–95%, and their proportion (F/B) has an index of approximately >0.7 [5].
또 다른 증거는 대부분의 건강한 노년층이 Firmicutes/Bacteroidetes(~0.6) [39]의 비율을 보인다는 것입니다. 반면, 건강하지 못한 노화로 인해 세균 불균형이 발생할 수 있다는 것이 흔히 관찰됩니다[40,41].
이 문제를 해결하려면 점액으로 덮인 상피벽 경계의 형태기능적 장 완전성의 관련성을 인식하여 병원균과 원하지 않는 식이 유래 화학물질이 전신 순환계로 유입되는 것을 방지하는 것이 중요합니다.
부적절한 보호 점액 생성, 수지상 세포 기능 장애, 비정상적인 밀착 접합(면역 체계 손상), 장내 미생물에 의해 발효되는 식품 유래 생리 활성 화합물의 생성 감소와 같은 다른 요인들도 장내 세균 불균형의 전형적인 표현형입니다[42].
3. 장-뇌 축: 장내 세균 불균형 치료를 개선할 수 있는 놀라운 발전과 기회
장내 미생물총-뇌궁 반사는 양방향 방식(직접 자율신경계, 면역학적 및 신경내분비 경로를 통해)으로 상호소통합니다. 이는 AD, 간질 및 PD와 같은 신경변성 질환의 병태생리학에서 중요한 구조이며, 병태생리학은 주로 다음과 같은 경우에 발생합니다. 장내 미생물은 기능 장애가 있습니다 [43-45].
주요 연결은 내장 기관을 뇌에 연결하는 약 80%의 구심성(감각) 섬유와 20%의 원심성(운동) 섬유로 구성된 미주 신경을 통해 이루어지는 것으로 보입니다[44-47]. 또한 "신경면역 상호작용의 교차로"([43] 참조)로 알려진 이 신경은 미생물군 대사산물의 변화를 감지하는 중요한 센서로서 장 정보를 중추신경계로 전달합니다[48].
전반적으로 이 시스템은 인지 기능과 운동 기능을 통합하여 적응되거나 부적절한 반응을 유발할 수 있습니다. 새로운 증거는 미주 신경 섬유(미주-미주 반사를 통해)를 통한 아콜린성 항염증 경로가 있어 장세포 사이의 긴밀한 접합 기능적 완전성을 촉진하여 장내 세균 불균형으로 인한 장 누출의 취약성을 방지한다는 것을 나타냅니다[43,45].
반면에, 수도관 주위 회백질[49,50], 편도체 및 시상하부와 관련된 외부 스트레스 상황(예: "투쟁 또는 도피" 반응)으로부터의 입력은 미주 신경 활동을 억제할 수 있습니다. 이러한 구조의 기능 장애는 위에서 설명한 것처럼 위장관을 손상시켜 위장 장애(예: 과민성 대장 증후군 및 염증성 장 질환) 및/또는 ND를 유발하는 세균불균형으로 인해 발생할 수 있습니다[45,51].
장 관련 뉴런에 대한 미생물총의 영향은 미주 신경 참여를 초월합니다. 우리는 또한 장 항상성에서 글루코코르티코이드와 카테콜아민의 조합이 수행하는 중요한 역할을 강조할 필요가 있습니다. 글루코코르티코이드와 관련하여, 장내 미생물군이 스트레스 관련 호르몬인 코르티코스테론(인간의 경우 코르티솔)을 조절할 수 있음을 입증하는 증거가 있습니다. 예를 들어, Sudo et al. [52]는 무균 쥐에서 프로바이오틱스 보충이 코르티코스테론을 감소시킨다는 것을 보여주었습니다.
이러한 데이터를 확증하면서, 무균 설치류에서 고코르티솔증이 관찰되었습니다[53]. 그러나 밀접하게 연관된 뇌, 장내 미생물군 및 부신 피질 기능을 연결하는 이 복잡한 양방향 관계와 관련된 가능한 경로를 명확히 하는 것은 여전히 필요합니다[54,55]. 이와 병행하여 최근의 몇몇 연구에서는 일부 박테리아 종은 교감신경 반응에도 기여하는 카테콜아민(예: 노르에피네프린)을 생성할 수 있음을 입증했습니다[56,57].
흥미롭게도, 2020년에 또 다른 그룹은 장-뇌 회로를 통해 교감 경로를 활성화할 수 있는 장에서 가능한 "미생물총 의존적" 조절자를 입증했습니다[58]. 보완적인 메커니즘을 통해 작용함으로써, 장내 미생물 불균형이 레닌-안지오텐신 시스템의 과활성화와 [59-61] 알파/베타 수용체를 발현하는 표적 세포를 강화시키는 데 관여할 수 있다는 것도 알려져 있습니다.
그러므로 장과 자율신경계 사이에 "악순환"이 존재하는 것이 타당해 보입니다[62]. 최근 몇 년 동안 우리는 케피어를 이용한 심혈관/신장 질환 및 프로바이오틱스 보충에 중점을 두었습니다.
케피어와 ND에 대한 이점에 대한 자세한 내용은 다른 섹션에서 논의하겠지만 유익한 박테리아에 노출된 후 생쥐와 쥐를 대상으로 한 실험 조사에서 관찰된 몇 가지 직접/간접 교감신경 분해 메커니즘을 보여주는 것이 중요합니다(그림 3).
4. 뇌-심장-신장 상호 연결: 케피어의 역할
뇌와 심혈관계 사이의 관계는 기초 및 임상 연구의 지속적인 초점이 되어 왔습니다. 20세기 말에 레닌의 발견은 뇌와 순환계 사이의 통합 관계에 대한 새로운 길을 열었습니다.
여기에서 우리는 신경계를 신장, 심장 및 혈관과 연결하는 통합 점을 보여주는 이전 연구를 재검토하고 [47,64,66] 양방향 전신 상호 작용에 대해 논의했습니다(그림 3 참조).
우리는 수반되는 자율신경 자율신경 장애, 혈관 기능 장애 및 고혈압의 유병률이 뇌혈관 장애와 결합될 때 진행 중인 AD 및 기타 만성 또는 급성 관련 ND에 기여하거나 악화시킬 수 있는 병태생리학적 상태라고 가정합니다.
이 리뷰는 고혈압의 다양한 실험 모델에서 관찰된 레닌-안지오텐신계(RAS)의 과잉 활동, 자율 신경계의 불균형 및 내피 기능 장애의 약화에 대한 kefir의 치료 작용을 강조합니다[9,63,64].
RAS의 발견으로 이어진 약 200년 간의 실험 및 임상 연구 끝에 안지오텐신 II는 인체에서 가장 통합적인 내인성 물질 중 하나로 간주됩니다 [67-72]. RAS 항상성 작용은 나트륨 및 체적 감소를 위한 신장 센서에 의해 제공되며, 이는 레닌을 정맥혈로 생성한 후 안지오텐신 I을 합성하도록 합니다[69-72].
이 펩타이드는 고혈압 효과를 촉진하는 안지오텐신 전환 효소(ACE)에 의해 생리활성 옥타펩타이드 안지오텐신 II로 전환됩니다[73-76]. 현재, 중요한 기여자인 RAS와 자율 신경계 사이의 통합된 연관성을 입증하는 증거가 늘어나고 있습니다. 고혈압의 병인학(그림 1 및 3 참조) [50,77].
약 30년 전, 우리 연구실에서는 안지오텐신 의존성 고혈압 모델(2K1C)에서 심장 박동을 제어하는 미주신경계의 우세가 심장 박동과 힘의 증가도 포함하는 교감 활동에 의해 압도된다는 사실을 입증했습니다[78]. 다른 연구 그룹에서는 일차성 및 이차성 고혈압의 원인을 이해하는 것을 목표로 뇌, 신장 및 심혈관 시스템 간의 통합 작용을 주요 연구 분야에 포함시켜야 했습니다[68,69,73,74].
최근에는 혈압의 신경 조절과 장내 미생물군 사이의 관계가 보고되었습니다. 우리 그룹과 다른 사람들은 장내 미생물 불균형과 고혈압 사이의 관계를 조사하는 데 최근 몇 년을 바쳤습니다[14,41,63,64,79,80].
본태성 고혈압과 신혈관성 고혈압의 동물 모델(생쥐 및 쥐)을 사용하여 프로바이오틱 케피어의 효과를 조사했습니다. 자발적 고혈압 쥐(SHR) 모델에서 만성 케피어 투여(8주 동안)는 ROS/NO 불균형의 회복을 통해 고혈압을 크게 감소시키고 내피 기능 장애를 개선시키는 것으로 나타났습니다[7].
나중에 동일한 그룹은 동일한 실험 모델을 통해 이 프로바이오틱스가 환경 오염 물질의 영향으로부터 보호한다는 사실을 입증했습니다[14]. 또한, kefir는 약리학적 ACE 억제제와 유사한 효과를 나타냈습니다[7,14]. 흥미롭게도 이러한 항-ACE 활성[65]과 항동맥경화 효과(그림 4)[80]는 케피어의 수용성 비미생물 분획을 사용하여도 달성될 수 있습니다. Monteiro와 공동 연구자는 최근 프로바이오틱 케피어의 항고혈압 작용을 입증하는 논문을 발표했습니다[63] .
저자는 kefir가 2K1C 고혈압 환자에서 신장 및 전신 RAS 억제를 통해 고혈압을 예방한다는 것을 명확하게 보여주었습니다(그림 3 참조). 이 실험 모델에서 케피어의 다른 주목할만한 효과로는 네프론 구조 및 내피 기능 장애 개선, 높은 수준의 ROS(혈장 및 신장 조직) 감쇠, 대동맥 내피 표면의 손상된 구조 등이 있습니다[63].
For more information:1950477648nn@gmail.com
