신장 이식에서 진단 유전체학의 역할 진화 Ⅲ

특정 그룹 APOL1 위험 대립 유전자에 대한 고려 사항

이 유전자의 변종은 아프리카계 유전적 조상을 가진 인구 집단에서 더 자주 확인되며, 아프리카계 미국인 중 최소 30%가 1개의 위험 대립 유전자를 가지고 있습니다.84,85 이러한 위험 변이는 이러한 인구 집단에서 발견되는 CKD 및 KF 발병률 증가와 관련이 있습니다. 이것이 발생하는 메커니즘은 알려져 있지 않습니다.

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연구에 따르면 2가지 위험 변종(G1/G1, G2/G2 또는 G1/G2)을 가진 아프리카계 미국인은 다음과 같은 위험이 10.5-배(95% CI 6.0–18.4) 더 높습니다. 국소 분절 사구체 경화증 관련 KF가 있는 경우 고혈압 KF 위험이 7.3-배(95% CI 5.6–9.5) 더 높고 HIV 관련 신장병(HIVAN) 위험이 7.{22}}배 더 높습니다. KF는 위험 대립 유전자가 1개인 환자와 비교됩니다.86 APOL1 위험 대립 유전자는 이후 CKD87 및 겸상 적혈구 신장 질환의 위험 증가와 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다.88

신장 이식 수혜자에게 고위험 유전자형이 미치는 영향은 불분명합니다. 한 연구에서는 119명의 아프리카계 미국인을 평가한 결과 49%가 고위험 APOL1 대립유전자를 보유하고 있으며 신장 유형을 조정한 후 5년 후 이식편 생존율에는 차이가 없는 것으로 나타났습니다.89 또 다른 연구에서는 2개의 대규모 전향적 코호트를 평가했으며 그 수 사이에 강한 상관관계가 있음이 밝혀졌습니다. 기증자 APOL1 유전자형 및 수혜자 혈통과 관계없이 수혜자 위험 대립유전자 및 사망 검열 동종이식 손실의 예측.90 또한, 수혜자 APOL1 유전자형은 이식편의 임상적 및 준임상적 T 세포 매개 거부와 관련이 있었습니다.90

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또 다른 고려 사항은 기증자가 고위험 APOL1 유전자형을 가지고 있는 경우입니다. 데이터에 따르면 이러한 기증자로부터 신장을 받은 환자의 이식 생존 결과가 더 나빴습니다.91,92 이러한 수혜자는 기증자에서 조기 동종이식 실패 및 후속 KF로 인해 국소 분절 사구체 경화증이 발생할 가능성이 더 높습니다.93 한 연구에서, 11% APOL1 고위험 유전자형을 가진 기증자는 저위험 유전자형 기증자에 비해 KF(P ¼ 0.02)가 발생하고 CKD 3기 이상(P < 0.01)이 더 많이 발생했습니다.84 APOLLO 연구는 사망한 기증자에서 고위험 APOL1 유전자형의 존재가 주로 사망 검열 신장 이식 생존과 관련이 있는지 여부를 확인하는 것을 목표로 할 것입니다. 여기에는 고위험 기증자 유전자형이 수혜자의 신장 기능 및 이식 후 단백뇨에 미치는 연관성이 포함됩니다. 신장 결과.94

현재 아프리카 혈통의 잠재적 기증자가 APOL1 위험 대립유전자에 대한 유전자형 분석을 받아야 하는지에 대한 논쟁이 있습니다. 미국 이식 센터에 대한 최근 조사에 따르면 약 절반이 아프리카계 미국인 기증자에게 검사를 제안했으며95 일부 센터에서는 이러한 검사 결과에 따라 임상 결정을 내렸습니다.96 이러한 상황에서 검사는 대부분 생체 이식에 사용됩니다. 고위험 대립유전자를 보유한 기증자가 제외되는 기증자 상황. 아프리카계 미국인 기증자의 최대 13%가 주로 이식 생존에서 제외될 것으로 추정됩니다. 여기에는 수혜자 신장 기능, 이식 후 단백뇨 및 기증자 신장 결과에 대한 고위험 기증자 유전자형의 연관성이 포함됩니다.94

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현재 아프리카 혈통의 잠재적 기증자가 APOL1 위험 대립유전자에 대한 유전자형 분석을 받아야 하는지에 대한 논쟁이 있습니다. 미국 이식 센터에 대한 최근 조사에 따르면 약 절반이 아프리카계 미국인 기증자에게 검사를 제안했으며95 일부 센터에서는 이러한 검사 결과에 따라 임상 결정을 내렸습니다.96 이러한 상황에서 검사는 대부분 생체 이식에 사용됩니다. 고위험 대립유전자를 보유한 기증자가 제외되는 기증자 상황. 아프리카계 미국인 기증자의 최대 13%가 표 3에서 제외될 것으로 추정됩니다. 유전자 검사에 대한 질병별 권장 사항

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APOL1 위험 대립유전자가 임상 결과에 미치는 영향을 명확히 하기 위해 APOLLO와 같은 지속적인 연구와 등록을 기다리고 있지만, 아프리카계 미국인 혈통의 살아있는 기증자 및/또는 아프리카계 미국인 혈통의 수혜자의 상황에서 APOL1 유전형 분석을 고려하는 것이 좋습니다. 유전자 검사는 기증자에게 노년의 KF 위험에 대해 상담하고 수혜자에게도 이식 실패 위험 증가에 대해 조언하는 데 사용할 수 있는 추가 정보를 제공합니다.

CFHR5 시리즈

CFHR5 돌연변이는 단일유전자 신장질환과 유전성 C3 사구체신염의 특정 형태의 원인으로 확인되었습니다. 일반 인구에서는 드물지만 CFHR{2}}관련 신장병은 그리스 키프로스 인구와 그리스 키프로스 유산 인구에서 풍토병입니다. 한 연구에서는 16개 가족에 걸쳐 91건의 사례를 확인했으며98 이형접합성 엑손 2 및 3 중복의 상염색체 우성 유전 패턴은 다중 결찰 의존 프로브 증폭에서 식별할 수 있지만 다른 시퀀싱 접근법으로는 쉽게 식별할 수 없습니다. 환자는 일반적으로 30세 이전에 현미경적 혈뇨 또는 신인두염 혈뇨가 나타나며 이는 IgA 신장병증과 함께 어느 정도 표현형이 있음을 시사합니다. 흥미롭게도 CFHR5는 상염색체 유전자이지만 남성은 여성보다 CKD와 KF로 진행될 가능성이 더 높았습니다(각각 80% 대 20%)98. 그리스 키프로스 유산이 있고 원인이 알려지지 않은 KF 또는 원인이 불분명한 글로 수질병증이 있는 환자의 경우 이식 전에 C3GN을 초래하는 CFHR5 유전자 돌연변이를 고려하는 것이 중요합니다. 이 유전자의 변이가 확인된 경우, 특히 영향을 받은 개인의 새로운 표현형 변이를 고려할 때 잠재적인 생체 관련 기증자를 동일한 변이에 대해 선별할 수 있습니다.

지침의 필요성

신장 이식에 관한 유전자 검사에 대한 통일된 지침은 없으며, 신장 유전학이 발전하는 분야라는 점을 고려하면 이는 앞으로 집중과 발전이 필요한 분야입니다. 의료, 치료 결정, 이식 적격성, 기증자 적격성 및 이식편 생존에 대한 1차 및 2차 유전적 소견의 단기 및 장기 영향을 평가하기 위해서는 향후 연구가 필요합니다. APOLLO와 같은 연구는 이 분야에 크게 기여할 것입니다. 생체 기증 비율, 이식 시간 지연, 의료 활용 등 이식과 관련된 유전자 검사에서 발생할 수 있는 윤리적 문제를 조사하기 위한 추가 연구가 필요합니다. 이러한 모든 요소는 신장 이식에 대한 검사 제안 및 권장 사항에 영향을 미칩니다. 일부 초기 일반(표 2) 및 조건별(표 3) 권장 사항이 제안됩니다.

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요약

신장 유전학 분야에서 지금까지의 지식과 임상 경험의 축적은 지난 수십 년 동안 발전하여 현재 급속도로 가속화되고 있지만, 환자와 그 가족을 위한 혜택을 실현할 수 있는 중요한 기회가 여전히 남아 있습니다. 신장 이식은 이러한 보완적인 진료 영역 중 하나로, 생활 관련 신장 이식에 대한 안전한 접근성을 높이고 영향을 받는 가족 내에서 다학제적 치료를 알릴 수 있는 큰 가능성을 가지고 있습니다. 특정 유전자 변이가 질병과 어떻게 관련되는지에 대한 불완전한 이해(APOL1 유전자 변이의 경우처럼), 신장 유전학 서비스에 대한 접근의 불평등 등 끊임없이 진화하는 신장 유전학 분야에서 고려해야 할 몇 가지 과제가 있습니다. 자금이 지원되지 않는 경우 세계 일부 지역에서는 환자에게 테스트 비용이 지급됩니다. 또한, 유전자 검사는 수혜자의 주요 신장 질환을 밝히고 적합한 기증자를 확인하는 데 도움이 될 수 있지만 검사 과정으로 인해 이식 시간이 지연될 수 있습니다.