신장 이식에서 진단 유전체학의 진화하는 역할

단일 생성 형태의유전성 신장 질환상당한 비율을 차지한다만성 신장 질환(CKD) 소아 및 성인 환자 집단 전체, 40세 미만 환자의 최대 11%말기신부전에 이르다(KF) 및신장 이식을 기다리고 있다. 신장학 분야의 진단 유전체학은 끊임없이 발전하고 있으며 현재 신장 이식 수혜자와 관련 기증자 쌍의 평가 및 관리에 중요한 역할을 하고 있습니다. 게놈 테스트는 KF의 원인을 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다.신장 이식이식 생존율과 이식편 생존율에 대한 예측을 돕고원발성 신장 질환의 재발. 수혜자에게서 유전자 변이가 확인된 경우, 위험에 처한 관련 기증자를 동일하게 평가하고 영향을 받은 경우 제외할 수 있습니다. 본 논문의 목적은 신장 이식의 맥락에서 게놈 검사의 적응증, 검사에 사용할 수 있는 기술, 검사를 가장 자주 고려해야 하는 조건 및 그룹, 이 과정에서 신장 유전학 다학문 팀의 역할을 다루는 것입니다.

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키워드: 진단 유전체학;유전성 신장 질환; 신장 이식; 전체 엑솜 서열분석; 전체 게놈 시퀀싱

신장학 진료에서 진단 유전체학의 역할이 진화하고 있습니다. 말기 KF 또는 병인이 확인되지 않은 KF는 계속해서 평가 대상 환자의 상당수를 구성합니다.신장 이식, 호주 KF 환자의 5%는 알려지지 않은 일차 신장 진단을 받았습니다.1 신장 생검은 많은 신장 질환을 진단하는 데 있어 표준이 되었지만 진행성 CKD 환자의 경우 합병증 발생률이 증가하거나 신장 질환의 오분류 위험이 높아 기피되는 경우가 많습니다. 이렇게 늦은 단계에 수행하면 질병이 발생합니다. 결과적으로 많은 신장 진단이 부정확하거나 추정됩니다.

KF의 근본 원인에 대한 지식은 신장 이식의 맥락에서 중요합니다. 이는 이식 생존율과 일차 신장 질환의 재발률에 대한 어느 정도 이해를 제공하고 유전 질환의 맥락에서 위험에 처한 관련 기증자를 식별하고 제외하는 데 도움이 될 수 있습니다. 알려진 단일 유전자 형태의 신장 질환은 소아 CKD 사례의 약 70%, 성인 CKD 사례의 10%를 차지합니다.2-7 지난 10년 동안 신장 질환과 관련된 유전자의 수는유전성 신장 질환(GKD)는 진단 게놈 테스트에 접근할 수 있게 되면서 크게 성장했습니다5,8,9. 의심되는 단일 유전자 신장 질환에 따라 유전자 검사의 진단율은 10%에서 73%까지 다양합니다.10-20 40세 이전에 원인 불명의 KF에 도달하고 신장 이식을 기다리고 있던 환자 그룹에서, 병원성 또는 병원성 가능성이 있는 변이체의 진단율은 11%21였습니다(보충 표 S1). 현지 지침이 부족하고 신장 이식에 관한 게놈 검사의 역할에 대한 큰 관심이 있는 가운데, 이 논문은 검사와 관련된 적응증과 제한 사항을 논의하고 GKD 및 신장 이식의 맥락에서 검사에 대한 제안을 제시하는 것을 목표로 합니다.

다분야 팀

신장 이식과 마찬가지로 신장 유전학 영역의 임상 실습은 여러 분야의 팀 없이는 진행하기 어려울 수 있습니다. 적절한 시험 선택, 사전 상담, 결과 해석 및 전달, 우려하는 가족에 대한 상담 및 관리 등 실질적인 어려움이 있습니다. 다학제적 신장 유전학 클리닉은 현재 호주, 영국, 캐나다 및 미국에서 더욱 쉽게 이용 가능해지고 있으며22-26 이러한 여러 과정을 간소화하고 신장 전문의의 지식과 경험을 활용하는 데 중요합니다. 유전학자, 유전 상담사가 이러한 복잡한 환자를 관리합니다. 각 개인은 이 협력 팀 내에서 수행해야 할 특정 역할을 가지고 있으며 호주의 다학제 팀에서는 일반적인 역할이 다음과 같습니다. 신장 전문의는 주로 환자의 표현형을 검토하여 해당 환자가 속한 상태 또는 상태 그룹을 식별하려고 노력합니다. 이는 환자에게 적용할 가능성이 가장 높은 유전자 또는 유전자 패널을 선택하는 것이 매우 중요합니다. 임상 유전학자는 유전 패턴, 검사 과정, 진단 기술에 관해 적절한 검사 전 상담과 토론을 제공합니다. 환자에 대한 유전자 검사 결과가 발표되면, 그 결과가 진단적인지 여부에 대한 합의에 도달하기 위해 신장 전문의와 임상 유전학자 간의 논의가 중요합니다. 결과가 음성인 상황에서는 기저 유전적 질환이 있을 가능성이 높을 경우 추가 검사를 하는 방안이 논의될 예정이다. 유전 상담사는 가족 구성원과 그 결과에 대한 추가 정보를 얻는 데 도움을 주며, 종종 진료소에서 검토하기 전에 전체 가계도를 완성합니다. 그들은 클리닉의 역할에 대해 교육하고 환자에 대한 기대치를 설정하며, 클리닉에서 논의된 유전적 원리를 재논의하고, 프로세스 전반에 걸쳐 쉽게 접근할 수 있는 지원을 제공합니다. 신장 유전학 다학문 팀의 일반적인 테스트 흐름은 그림 1에 요약되어 있습니다.

이 모델을 사용한 호주 최초의 다학문적 신장 유전학 클리닉은 2013년 브리즈번에 설립되었으며 초기 결과는 이전에 보고되었습니다.27 이 모델을 사용하여 전국 KidGen Collaborative가 2016년에 결성되었으며, 목표는 GKD 환자에게 최종 진단을 제공하는 것입니다. 호주 전역의 신장 유전학 클리닉(http://www.kidgen.org.au). 국제적으로도 유사한 계획이 진행되고 있습니다. 가능한 경우, 신장 이식과 관련하여 유전자 검사가 필요한 가족은 상담 및 관리를 위해 적절한 신장 유전학 센터에 의뢰되거나 논의에 참여하는 것이 좋습니다.

유전자 검사의 징후, 위험 및 이점

원발성 신장 질환의 원인을 확인하기 위해 유전자 검사를 고려해야 하는 여러 가지 임상적 요인이 있습니다. 이러한 예에는 강력한 가족력, 질병의 조기 발병, 증후군 발현 또는 알려진 유전성 신장 질환의 신장 외 발현이 포함됩니다. 검사가 제공되고 긍정적인 결과가 나오는 상황에서는 환자의 신장 질환에 대한 진단 라벨을 제공할 수 있으며, 이는 신장 이식 전 계획, 친척(생존 기증자 포함)에 대한 다단계 검사 및 생식 계획에 도움이 될 것입니다. 발의자와 그 친척을 위해. 또한, 미래에는 이식과 관련된 주류 진료에서 약물유전학의 역할이 있을 수 있습니다.28-30

잠재적인 신장 이식 수혜자에게 유전자 검사를 고려해야 하는 상황은 수혜자의 신장 질환의 병인이 불분명할 때입니다. 이러한 상황에서는 엑솜 시퀀싱(ES) 또는 게놈 시퀀싱(GS)을 사용하는 게놈 테스트를 통해 수혜자의 표현형을 밝혀야 합니다. 이러한 테스트 플랫폼을 사용하여 PanelApp Australia에 설명된 대로 패널 질환 특이적 유전자 또는 모든 단일 유전자 신장 질환 유전자에 대한 분석을 수행해야 합니다.31 KF의 근본 원인에 대한 지식은 이식 전후 환자를 일차 신장 질환으로 관리하는 데 중요합니다. 재발 또는 거부의 위험으로 인해 이식 생존에 영향을 미칠 수 있습니다. 예를 들어, 스테로이드 저항성 신증후군(SRNS)에 대한 유전자 검사는 이식 후 재발 위험을 예측하고 이미 이식 후 중요한 문제인 악성 종양과 같은 다른 징후에 대한 의미 있는 정보를 제공하는 데 도움이 됩니다. 잠재적인 WT1 돌연변이.

또한, 다음과 같은 진단이 가능합니다.유전성 신장 질환잠재적인 생체 관련 기증자도 동일한 상태에 영향을 받을 가능성이 있으므로 안내할 수 있습니다. 어떤 경우에는 신장 질환에 대한 명확한 가족력이 있지만 알려진 병원성 변이가 없으므로 잠재적인 수혜자가 가족 중 표현형에 기초한 검사를 받는 첫 번째 사람이 되며 양성 결과가 나오면 가족 내에서 다단계 검사가 가능합니다. 신장 기증자는 일반적으로 좋은 결과를 보이지만 CKD, KF 및 고혈압이 발생할 위험이 높습니다.5-7 기증자와 수혜자가 유전적으로 관련이 있는 경우 이 위험은 더욱 증가할 수 있습니다.32-34 상황에 따라 가능하면 수혜자의 원발성 신장 질환의 원인을 확인해야 합니다. 신장 질환: 글로벌 결과 개선(Improving Global Outcomes) 지침에서는 비정형 용혈성 요독 증후군, 알포트 증후군, 국소 분절 사구체 경화증과 같이 병원성 변종을 식별하는 비율이 높은 수혜자 신장 질환의 경우 관련 수혜자와 기증자 쌍에 대한 유전자 검사를 수행할 것을 제안합니다.35 파브리병과 같은 상황에서는 알파-갈락토시다제 A 수준이 이러한 위험에 처한 개인의 파브리병 진단을 충분히 배제할 수 없기 때문에 잠재적인 관련 여성 기증자를 테스트하는 것이 중요합니다. 여성이 친척에게 신장을 기증했지만 나중에 그들에게도 파브리병이 있다는 사실을 알게 된 사례가 있었습니다.36 파브리병은 미국 의학 유전학 대학의 2차 소견 목록에 기술된 6가지 신장 표현형 중 하나이며, 병원성이 있는지 보고해야 합니다. 변종이 우연히 발견되었습니다.37

긍정적이거나 부정적인 결과에 관계없이 잠재적인 생체 관련 기증자를 테스트하는 데는 이점이 있습니다. 유전자 검사 결과가 양성인 경우, 영향을 받은 친척은 질병의 초기 단계에서 진단을 받았기 때문에 더 일찍 다학제적 치료를 받을 수 있고 치료에 대한 잠재적인 접근과 더 큰 혜택을 받을 수 있습니다. 이는 특정 효소 대체 요법이나 샤페론 요법이 있는 파브리병과 같은 질환에서 특히 중요합니다. 유전자 검사 결과가 음성인 경우, 젊은 기증자를 수용할 수 있다는 확신을 갖고 생체 관련 기증자의 이식 건수가 약간 증가할 것으로 예상됩니다. 이는 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD)이 있는 가족에게 특히 중요합니다. 젊은 잠재적 생체 관련 기증자의 영상만으로는 질환의 진단을 배제할 수 없기 때문입니다.

혈연이 없는 기증자는 자신의 유전자 검사가 없는 한 유전자 검사가 필요하지 않습니다.신장 질환의 가족력또는 기증에서 제외되지 않는 경미한 표현형(예: 단백뇨가 없는 현미경적 혈뇨).38

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