아포지단백 L1 신장병증의 진화 이야기: 시작의 끝
Aug 02, 2024
초록|아포지단백질 L1(APOL1)을 인코딩하는 APOL1의 유전적 코딩 변이는 2010년에 확인되었으며 사하라 이남 아프리카 혈통의 개인들 사이에서 비교적 흔합니다. 아프리카계 미국인의 약 13%는 2개의 APOL1 위험 대립유전자를 갖고 있습니다. G1과 G2라고 불리는 이러한 변종은 자주 발생합니다.신장질환의 원인- APOL1 신병증으로 명명됨 - 이는 일반적으로 국소 분절 사구체 경화증으로 나타나며 임상적 증상은고혈압 증후군그리고동맥신경화증. 세포 배양 연구에 따르면 APOL1 변이체는 양이온 채널 활동의 변화를 비롯한 여러 과정을 통해 세포 기능 장애를 유발하는 것으로 나타났습니다.염증복합체 활성화,소포체 스트레스 증가, 단백질 키나제 R의 활성화,미토콘드리아 기능 장애, 그리고APOL1 유비퀴틴화의 중단. APOL1 신장병증의 위험은 대부분 두 가지 APOL1 위험 변종을 가진 개인에게만 국한됩니다. 그러나 두 개의 APOL1 위험 대립유전자를 가진 개인 중 소수만이 신장 질환을 앓고 있어 '두 번째 공격'이 필요함을 시사합니다. 이 '두 번째 공격'의 원인이 되는 가장 잘 알려진 요인은 만성 바이러스 감염, 특히 HIV{4}}로, APOL1 신병증이 있는 대부분의 개인에게는 명백한 보조 인자가 없지만 인터페론에 의해 매개되는 APOL1 프로모터의 활성화가 발생합니다. APOL1 신장병증에 대한 현재 치료법은 다음과 같은 경우에 적합하지 않습니다.만성 신장 질환의 진행을 멈추세요, 그리고새로운 표적 분자치료제임상시험 중입니다.
1997년 발견 이후 연구 노력을 통해 아포지단백질 L1(APOL1)의 다양한 특성이 밝혀졌으며, 특히 적응에 미치는 영향이 밝혀졌습니다.기생충 질환그리고신장 질환의 발병기전. 2010년 APOL1의 변종 발견으로 불균형적인 유병률에 대한 이해가 향상되었습니다.비당뇨병 신장질환사하라 이남 아프리카 혈통을 가진 개인의 경우1,2. 1942년 엘 알라메인(El Alamein)에서 연합군이 승리한 후, 윈스턴 처칠(Winston Churchill)은 "이것은 끝이 아닙니다. 심지어 끝의 시작도 아닙니다. 그러나 아마도 시작의 끝일 것입니다"라고 말했습니다. 이제 APOL1 위험 변이가 발견된 지 약 10년이 지났고, 아마도 APOL1 신장병증의 스펙트럼과 메커니즘을 이해하는 작업의 시작이 끝났을 것입니다. 그러나 우리는 이제 효과적인 치료법을 찾기 시작했습니다.
G1 및 G2 위험 대립 유전자로 정의되는 APOL1 위험 유전자형은 아프리카 조상이 없는 인구 집단에는 없으며 서아프리카의 보균자를 아프리카 수면병으로부터 보호하기 위해 진화했을 가능성이 높습니다. 대서양 횡단 노예 무역과 최근 이주로 인해 서부 및 중앙 아프리카에서 아메리카 대륙과 카리브해 섬으로 사람들이 분산되면서 APOL1 변종4,5이 전 세계적으로 확산되었습니다. 따라서 대립 유전자는 아프리카계 미국인에게 공통적으로 나타나며, 총 대립 유전자 빈도는 약 34%6,7입니다. APOL1 변이체와 신장 기능 사이의 연관성은 불완전하게 이해되어 있습니다. 기능성(가위화되지 않은) APOL1 유전자가 소수의 아프리카 영장류에만 존재한다는 관찰과 정상적인 신장 기능을 가진 APOL{13}}null 개체의 식별은 이 유전자가 정상적인 신장 기능에 필요하지 않음을 시사합니다8,9 . 이러한 관점에서 볼 때, 신장 질환과 관련된 APOL1 코딩 변종은 "기능 장애 증가" 변종을 나타내는 것으로 보입니다8,10. 따라서 사하라 이남 아프리카 인구의 자연 선택은 트리파노솜 면역에 대한 변종의 유익한 효과와 신장 기능에 대한 해로운 영향의 균형을 유지함으로써 이 유전자좌를 형성했을 가능성이 높습니다. 원발성 사구체 질환에 대한 영향 외에도 이러한 유전적 변이는 신장 동종이식, 관상동맥 질환, 심근병증, 자간전증과 같은 다른 신장 및 신장 외 질환의 결과를 수정할 수도 있습니다12-15.
이 리뷰는 지난 10년 동안 신장 질환에서 APOL1 변이의 역할에 대한 연구를 통해 얻은 통찰력을 요약하고 향후 몇 년간 나타날 것으로 예상되는 결과에 대한 맥락을 제공합니다. 우리는 APOL1 지식 기반의 주요 측면을 설명하며, 특히 APOL1 변이체의 유전학, 단백질 구조, 생물학적 기능 및 심장 신장 질환과의 연관성에 대한 이해를 강조하면서 신장학과 가장 관련 있는 연구 결과에 중점을 둡니다.
요점
• 주로 세포 내에 존재하는 다른 APOL 계열 구성원과 달리 APOL1은 고유한 분비 신호 펩타이드를 포함하여 혈장으로 분비됩니다.
• APOL1 신장 위험 대립 유전자는 아프리카 인간의 트리파노소마증을 보호하지만 두 가지 위험 대립 유전자를 갖고 있는 사람들에게는 진행성 신장 질환의 위험 요소입니다.
• APOL1 위험 대립유전자 빈도는 미국 아프리카계 미국인 인구의 ~35%이며, 개인의 ~13%는 2개의 위험 대립유전자를 가지고 있습니다. 가장 높은 대립유전자 빈도는 서아프리카 인구와 그 후손에서 발견됩니다.
• 세포 및 마우스 모델은 엔도리소좀 및 미토콘드리아 기능 장애, 이온 채널 활성 변경, 자가포식 변경, 단백질 키나제 R의 활성화가 APOL1-관련 신장 질환의 발병과 관련되어 있음을 나타냅니다. 그러나 이러한 손상 경로와 인간 질병의 관련성은 해결되지 않았습니다.
• APOL1 신장 질환은 진행성 경향이 있으며 현재 표준 치료법은 일반적으로 효과가 없습니다. 표적 치료 전략이 가장 유망합니다.
APOL1 단백질
1997년에 고밀도 지질단백질(HDL) 입자에 존재하는 지질단백질을 함유한 ApoA1-의 단백질 성분을 식별하려는 연구자들은 ApoL16이라는 새로운 단백질을 분리했습니다. 4년 후, 그들은 세 명의 추가 APOL 제품군 구성원인 ApoL I–IV(현재 APOL 1–4라고 함)를 설명했습니다. APOL 계열은 2001년 두 그룹이 APOL5 및 APOL6을 암호화하는 염색체 22에 APOL 유전자 클러스터를 복제하면서 더욱 확장되었습니다(참조 17,18). 일부 연구자들은 지질단백질 분야의 단백질 용어와 일치하는 "ApoL"을 계속 사용하지만, 이 리뷰에서는 인간 단백질(APOL)과 유전자(APOL)에 대해 HUGO 유전자 명명법 위원회에서 권장하는 명명법과 스타일을 사용합니다.
APOL1 RNA는 많은 조직에서 발현됩니다18. APOL1은 분비 신호 펩타이드를 코딩하는 APOL 유전자 중에서 독특하여 APOL1을 혈장으로 분비합니다(그림 1a). 그러나 APOL1은 인간과 여러 구세계 영장류에 존재하지만 다른 포유류에는 존재하지 않습니다. 이는 APOL1이 약 3천만년 전 영장류 진화 과정에서 직렬 유전자 복제에 의해 발생했을 가능성이 있음을 나타냅니다.
2009년 APOL 계열 구성원에 대한 연구에서는 APOL1-6이 인간에 존재하며 유인원 영장류 사이의 급속한 진화가 숙주-기생충 상호작용에 관여하는 영역에서 발생한다는 사실이 밝혀졌습니다. 예를 들어, APOL1에서는 급속한 진화의 증거가 있는 서열이 APOL1 도메인 내 또는 근처에 존재하며, 이는 트립파노좀의 혈청 저항성 항원(SRA)과 상호작용하며, 이는 장기간의 숙주-기생충 상호작용을 반영하는 것 같습니다.
APOL1 변종의 진화
아프리카계 미국인들 사이에서 CKD와 신부전의 높은 부담, 특히 국소분절사구체경화증(FSGS)과 HIV 관련 신장병(HIVAN)의 빈도가 놀라울 정도로 높다는 점은 특정 위험 변형이 원인일 가능성이 높으며 그러한 변형이 더욱 풍부해질 수 있음을 시사했습니다. 아프리카 유전 일배체형에 관한 것입니다. 2008에서는 두 가지 연구에서 생검으로 확인된 FSGS 및 비당뇨병성 신부전 환자에서 농축된 아프리카 기원의 염색체 세그먼트를 식별하기 위해 혼합물 매핑 전략을 사용했습니다. 한 그룹은 FSGS 및 HIVAN과 강하게 연관되어 있는 MYH9를 중심으로 하는 22번 염색체의 영역을 확인했습니다. 이러한 발견은 고혈압성 신장경화증 및 비당뇨병성 신부전 환자에서는 재현되었으나 당뇨병 관련 신부전 환자에서는 재현되지 않았습니다21. 또 다른 그룹에서는 비당뇨병성 신부전이 있는 염색체 22에서 동일한 아프리카 조상 연결 영역을 확인했지만 유사하게 당뇨병 관련 신부전 환자에서는 그렇지 않았습니다22. 이러한 발견으로 인해 2년 후 MYH9에 인접한 APOL1 유전자에서 아프리카 특유의 변이체가 발견되었습니다. 두 연구에서는 APOL1의 C 말단 SRA 결합 도메인 근처에 있는 3개의 APOL1 변이체(그림 1a)가 신장 질환과의 연관성을 주로 담당하는 것으로 확인했습니다1. 두 개의 변종 하플로 유형은 G1과 G2로 명명되었으며, G1(rs73885319 및 rs60910145)은 두 개의 비동의적 코딩 변이체(Ser342Gly, Ile384Met)로 구성되고 G2(rs71785313)는 6개의 염기쌍 결실로 구성되어 두 개의 아미노산이 생성됩니다. 삭제: del Asn388 및 del Tyr3891. 서아프리카인과 그들의 최근 후손에서는 두 개의 대립유전자(G1과 G2)가 두 개의 공통 변이 일배체형과 하나의 드문 일배체형을 형성합니다(그림 1b). 조상의 일배체형은 G0으로 불리며 G1이나 G2 변이를 갖지 않습니다1,13. G0가 없는 경우 위험 변종은 FSGS, 비당뇨병성 신부전 및 HIVAN과 강한 연관성을 보여 아프리카계 미국인에서 이러한 신장 질환의 전반적인 위험이 더 높은 데 기여한다는 결론을 얻었습니다1,2,13(그림 .1c).
기능 상실 또는 기능 장애 증가
G1과 HIVAN23의 지배적인 연관성을 보여준 한 남아프리카 연구를 제외하고, 사례 관리 및 코호트 연구에서 얻은 압도적인 증거는 APOL1 위험 변형이 열성 유전 모델을 따른다는 것을 시사합니다. 대부분의 열성 대립유전자는 유전자 기능 상실과 연관되어 있습니다. 그러나 일부 증거는 APOL1 변종이 이 패러다임에 대응할 수 있음을 시사합니다. 적어도 하나의 시험관 내 연구에서는 신장 세포에서 APOL1 위험 변이의 발현에 따른 독성이 관찰되지 않았으며 기능 상실 메커니즘을 뒷받침했지만24 대부분의 연구에서는 APOL1 위험 대립유전자가 기능 장애 메커니즘을 따른다고 제안합니다8,9. 한 모델은 APOL1의 다량체화가 G1 및 G2에 대한 기능 장애 효과 및 G0에 의한 독성 억제를 통해 열성 유전 방식을 가능하게 한다고 제안합니다(참조 25). 또 다른 연구26는 G0가 th를 운반하여 G1 및 G2 독성을 구제한다고 보고했습니다.e 소포체에서 지질 방울의 세포질까지의 변이 단백질; 이 모델은 G{{0}}가 변이체 단백질과 올리고머화하고 샤페론 역할을 함으로써 독성의 지배적인 억제자 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 다른 사람들은 G0이 아닌 G1과 G2가 미토콘드리아 매트릭스에서 다량체를 형성하고 미토콘드리아 투과성 전이 공극을 활성화하여 세포 사멸을 유도한다는 것을 발견했습니다. 최근 연구자들은 위험 대립유전자가 참조 유전자형과 비교하여 강화된 양이온 투과효소 활성과 연관되어 있는 모델을 제안했습니다.
그림 1|APOL1 도메인 및 변종.|APOL1 단백질은 간에서 생성된 APOL1을 혈장으로 분비하는 데 필요한 4개의 기능적 도메인과 신호 펩타이드를 가지고 있습니다. 대체 스플라이싱으로 인해 신호 펩타이드가 부족한 APOL1 형태는 세포내 단백질로 유지됩니다. G1 및 G2 변종 이소형은 APOL1-매개 만성 신장 질환(CKD)의 주요 원인입니다. APOL1의 혈청 저항성 관련 단백질 결합 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 2개의 미스센스 돌연변이(Ser342Gly 및 Ile384Met)가 존재하면 G1 변이체가 생성되는 반면, 6개의 염기쌍 결실로 인해 2개의 아미노산(delAsn388)이 손실됩니다. delTry389)는 G2 변형을 생성합니다. 비|3가지 신장 위험 변종은 관찰된 일배체형 4개만을 형성합니다. 세 가지 질병 관련 대립 유전자의 물리적 근접성으로 인해 재조합 현상은 관찰되지 않았으므로 G1 및 G2 대립 유전자는 상호 배타적이며 동일한 염색체에서 함께 발생하지 않습니다. G1 및 G2 일배체형은 사하라 이남 조상을 가진 개인에게 고유한 반면, 조상 G0 일배체형은 전 세계 모든 인구에서 발견됩니다. 건강한 아프리카계 미국인 집단에 대한 일배체형 빈도가 표시됩니다7. c|Trypanosoma brucei rhodesiense로 인한 급성 인간 아프리카 트리파노소마증(HAT)과 Tb 감비엔스로 인한 만성 HAT에 대한 감수성 및 저항성(각각 빨간색과 파란색 음영으로 표시) 및 APOL{28}}관련 CKD 위험은 함수에 따라 다릅니다. APOL1 일배체형. G{{30}} 대립유전자의 이형접합성 또는 동형접합 보인자는 신장 질환의 위험이 증가하지 않습니다. G1 대립 유전자의 1개 또는 2개 복사본을 보유한 보인자는 Tb 감비엔스에 감염되기 쉽지만 HAT 증상이 나타날 가능성은 적습니다. 이 보호 연관성의 메커니즘은 알려져 있지 않습니다. G2 변종 단백질은 시험관 내에서 Tb rhodesiense를 효율적으로 용해시켜 G2 운반체의 감염을 제한합니다. G1/G1, G2/G2 및 G1/G2 유전자형을 가진 사람들은 CKD 위험이 높습니다. 특정 흔하지 않은 환경(예: 치료받지 않은 HIV 감염자)에서는 G1/G0 개인도 CKD 위험이 증가할 수 있습니다.
주목할 만한 점은 자연 발생 G1 및 G2 일배체형과 실험 모델에 사용된 인공 일배체형을 비교한 결과 일반적으로 사용되는 인공 참조 모델에는 존재하지 않는 자연 발생 고리 G1 및 G2 일배체형의 다른 도메인에 아미노산 변화가 존재함을 보여주었습니다. 일배체형29. 이러한 자연적으로 발생하는 연결된 변이체는 발현된 단백질의 특성에 영향을 미치고 위험 대립유전자 매개 독성의 정도를 수정합니다. 이러한 발견은 독성 증가 가설을 뒷받침하며 일부 연구에서 위험 변형에 대한 독성 강화가 관찰되지 않는 이유를 추가로 설명합니다. 2{15}}20 연구에 따르면 APOL1 위험 대립유전자는 인간 배아 신장 HEK293 세포에서 용량 의존적 독성 효과를 나타내어 세포 생존 능력 상실, 세포 부종 및 에너지 대사 조절 장애를 초래하는 것으로 나타났습니다30. 이러한 효과는 G0의 공동 발현에 의해 약화되지 않았으며, 이는 APOL1 위험 대립유전자가 기능 획득 방식으로 독성을 획득한다는 개념을 뒷받침합니다.
