신장 항상성과 병인에서 미토콘드리아의 중요한 역할
Mar 22, 2022
연락하다:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
이시이 켄, 고바야시 하나코, 다구치 켄세이 외
이상미토콘드리아기능은 급성 및 만성 신장 질환의 잘 알려진 특징입니다. 신장 항상성과 병인에서 미토콘드리아의 역할에 대한 통찰력을 얻기 위해 우리는표적 미토콘드리아 전사 인자 A(TFAM)에 필요한 단백질미토콘드리아미토콘드리아 질량과 기능의 유지에 중요한 역할을 하는 DNA 복제 및 전사. 방해의 결과를 조사하기 위해미토콘드리아신장 상피 세포에서 기능, 우리는 TFAM(표적 미토콘드리아 전사 인자 A) 사인 안구 관련 호메오박스에서 2-신장 전구 세포를 발현합니다. TFAM(표적 미토콘드리아 전사 인자 A) 결핍으로 인해 현저히 감소미토콘드리아유전자 발현,미토콘드리아고갈, 네프론 성숙 억제 및 조기 사망을 초래하는 심각한 산후 낭포성 질환의 발병. 이는 비정상적미토콘드리아형태, 산소 소비 감소 및 해당 작용 플럭스 증가.
또한 TFAM(표적 미토콘드리아 전사 인자 A) 발현은 쥐와 인간의 다낭성 신장에서 감소했으며,미토콘드리아고갈. 따라서 우리의 데이터는 TFAM(표적 미토콘드리아 전사 인자 A) 표현 및미토콘드리아고갈은 병인에 기여할 수 있는 신장 낭성 질환의 분자적 특징입니다.
1부로 이동하려면 여기를 클릭하십시오
논의
여기에서 우리는 mt 전사 인자 TFAM(표적 미토콘드리아 전사 인자 A) 신장 조직 항상성. 우리는 TFAM(표적 미토콘드리아 전사 인자 A) SIX2에서는 그렇지 않지만 HOXB7 전구 세포에서는 심각한 산후 낭포성 질환의 발병을 초래했으며, 이는 mt 고갈 및 OXPHOS에서 해당 작용으로의 대사 전환과 관련이 있습니다. 또한, 세포 TFAM 수준의 감소 및 mt 기능장애는 뮤린 및 인간 PKD의 특징적인 특징이며, 이는 TFAM 활성의 감소가 신장 낭포성 질환의 발병에 기여 및/또는 조절할 수 있음을 시사합니다.
mt 질병 증후군 환자는 신장 병리가 발생하기 쉽습니다. 이러한 상황에서 신장 질환은 세뇨관 기능 장애 및/또는 세뇨관 간질 질환으로 자주 나타나는 반면, 신장 낭종 형성은 드뭅니다.2,{1}} TFAM(표적 미토콘드리아 전사 인자 AMT-CO1과 같은 ) 조절 유전자"는 세뇨관 간질 질환, TFAM 돌연변이 환자에서 확인되었습니다.표적 미토콘드리아 전사 인자 A) 자체는 만성 신장 질환 환자에서 보고되지 않았습니다. 그럼에도 불구하고, 만성 신장 질환의 진행은 최근에 감소된 TFAM(표적 미토콘드리아 전사 인자 A) 활성, 이는 mt 스트레스로 인한 섬유화 및 염증 경로의 활성화를 초래했습니다.42 Six2-TFAM(표적 미토콘드리아 전사 인자 A)-7-돌연변이, Ksp-Cre 매개 TFAM(표적 미토콘드리아 전사 인자 A) 비활성화는 신장 섬유증 및 염증을 발생시켰지만 낭성 질환은 발생하지 않았습니다. 2가지 모델 간의 표현형 차이는 Cre 발현 세포의 분화 상태뿐만 아니라 표적화된 신장 세포 유형을 반영하는 것일 수 있습니다. Ksp-Cre는 Henle 분절 및 요관 봉오리 유래 CD의 수질 두꺼운 오름차순에서 현저한 Cre 활성을 갖는 말단 네프론에서의 재조합을 매개하는 반면, Six2-eGFP/Cre는 캡 중간엽에서 발현되고 요관 봉오리를 표적으로 하지 않습니다. -유래 네프론 분절.'5이 발견과 일치하는 것은 15-생후 Hoxb{10}}TFAM(표적 미토콘드리아 전사 인자 A)-/-돌연변이; Hoxb7-Cre는 요관 봉오리 유래 네프론 분절을 표적으로 합니다(보충 그림 S5). 또한, 발달 단계 및 세포 유형 의존성의 개념에 따라 TFAM(표적 미토콘드리아 전사 인자 A) Nphs{0}}Cre(Podocin-Cre)를 사용한 경우 발달 또는 성인 신장 표현형이 나타나지 않은 반면 Six2-TFAM(표적 미토콘드리아 전사 인자 A)-7-쥐는 상당한 단백뇨를 발생시켰습니다.
네프론 분화의 결함은 Six{0}}TFAM(표적 미토콘드리아 전사 인자 A)-/- 마우스는 세포 분화가 ATP 생성을 위해 OXPHOS에 대한 의존도 증가와 관련이 있는 반면, 미분화 만능 세포는 에너지 요구를 충족하기 위해 OXPHOS보다 해당 작용을 선호하기 때문입니다. 2-TFAM(표적 미토콘드리아 전사 인자 A)-7 돌연변이는 추가 조사가 필요합니다. 최근 연구에 따르면 ADPKD 사례의 -85%를 차지하는 PKD1의 돌연변이가 해당 과정의 증가와 관련이 있습니다. 그러나 포도당 결핍이 낭포 증식과 PKD 진행에 미치는 영향에 대해서는 논란의 여지가 있기 때문에 이 발견의 병태생리학적 및 치료적 의미는 완전히 명확하지 않습니다.31,32
cistanche 남성 혜택
TFAM(표적 미토콘드리아 전사 인자 A) 기능 장애는 PKD 발달의 주요 사건을 나타내며, 우리 연구는 TFAM(표적 미토콘드리아 전사 인자 A) 기능 장애는 발병 및/또는 진행에 기여하는 역할을 할 수 있습니다. 우리는 TFAM(표적 미토콘드리아 전사 인자 A) 단백질 수준은 쥐와 인간 PKD 조직의 낭포 내벽 상피 세포에서 감소하고 Six2-TFAM(표적 미토콘드리아 전사 인자 A)-7-조직은 방광 형성과 연결된 PKD 조직과 분자적 특징을 공유합니다. 비정상적인 섬모 기능은 경로에 연루되어 있습니다. 29,33,4 신장 낭포성 질환의 발생은 없지만 섬모는 일부 PKD 동물 모델에 대해 보고되었으며, 섬모는 Pkd{4}}/상피 세포에서 형성되고 Six2-TFAM(표적 미토콘드리아 전사 인자 A)-/-마우스(보충 그림 S3). 낭형성과 관련된 여러 신호 전달 경로가 섬모 관련 신호 전달에 관여합니다. 여기에는 미토겐 활성화 단백질 키나제/세포외 신호 조절 키나제 신호 전달 및 -카테닌 조절 경로가 포함됩니다. Sixc{11}}TFAM(표적 미토콘드리아 전사 인자 A){0}}신장, 이러한 경로가 활성화되었음을 시사합니다. 이러한 발견은 인간 ADPKD 세포 및 여러 쥐 PKD 모델에서 관찰된 내용과 일치합니다.{1}}
Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1a. (PGC-1d), TFAM(표적 미토콘드리아 전사 인자 A) 및 mt 생물 발생의 동인은 ADPKD 환자로부터 분리된 세포주에서 감소되었으며 TFAM(표적 미토콘드리아 전사 인자 A) 자체는 PKD에 대한 잠재적인 치료 표적을 나타냅니다. PGC{0}o 발현의 감소는 PKD 결함 세포에서 mt 과산화물 생성 증가로 인해 낭포 증식을 촉진하기 위해 제안되었습니다.{1} 비록 우리 모델에서 mt ROS 생산을 측정하지 않았지만, 조직 특이적 TFAM(표적 미토콘드리아 전사 인자 A) 다른 세포 유형의 비활성화는 mt ROS 생성의 증가가 아니라 감소와 연관되었습니다." PGC{0}}a/TFAM(표적 미토콘드리아 전사 인자 A) 축, 최근 연구는 mt 질병 치료에서 저산소증 및 저산소증 유발 인자 경로의 잠재적 역할을 강조했습니다. 저산소증 관련 경로가 PKD와 같은 mt 기능 장애와 관련된 질병의 치료를 위해 치료적으로 어느 정도 이용될 수 있는지에 대해서는 추가 조사가 필요합니다.
요약하면, 우리의 데이터는 mt 전사 인자 TFAM(표적 미토콘드리아 전사 인자 A)는 정상적인 네프론 분화와 TFAM(표적 미토콘드리아 전사 인자 A) 신장 상피 세포의 활성은 PKD와 관련된 분자 및 대사 기능을 재생산합니다. 우리의 발견은 방광 형성에서 나의 건강과 기능의 역할에 대한 추가 조사에 대한 강력한 근거를 제공합니다. 우리는 내 건강을 개선하는 것을 목표로 하는 치료 전략이 PKD 환자의 치료에 도움이 될 수 있다고 제안합니다.
신장에 대한 cistanche 리뷰
참조
서부 AP, Shadel GS.미토콘드리아타고난 면역 반응과 염증 병리학의 DNA. Nat Rev Immunol.2017;17:363-375.
Chandel NS. 신호 소기관으로서의 미토콘드리아의 진화. Cell Metab.2015:22204-206.
Campbell CT, Kolesar JE, Kaufman BA.미토콘드리아전사 인자 A통제하다미토콘드리아전사 개시, DNA 패키징 및 게놈 카피 수. Biochim Biophys Acta.2012:1819.921-929.
Kuka C, Larsson NG.mtDNA가 유턴합니다.미토콘드리아핵형. 트렌드 세포 Biol. 2013;23:457-463.
타만 JW. 그만큼미토콘드리아게놈: 구조, 전사, 번역 및 복제. Biochim Biophys Acta.1999;1410:103-123.
Larsson NG, Wang J, Wilhelmsson H, et al.미토콘드리아 전사 인자A는 마우스에서 mtDNA 유지 및 배아 발생에 필요합니다. 냇 제넷. 1998;18:231-236.
Larsson NG, Rustin P. 호흡기 질환에 대한 동물 모델.Trends Mol Med.2001;7:578-581.
Torraco A, Diaz F, Vempati UD, et al. 산화적 인산화 결함의 마우스 모델: 병리생물학을 연구하기 위한 강력한 도구미토콘드리아질병.Biochim Biophys Acta.2009;1793:171-180.
Hamanaka RB, Glasauer A Hoover P, et al.미토콘드리아활성 산소 종은 표피 분화와 모낭 발달을 촉진합니다. Sci Signal.2013;6:ra8.
Vernochet C, Mourier A, Bezy O, et al. TFAM(표적 미토콘드리아 전사 인자 A) 증가미토콘드리아산화 및 비만 및 인슐린 저항성으로부터 마우스를 보호합니다. Cell Metab.2012;16:765-776.
Hall AM, Unwin R, Hanna MG 등 신장 기능 및미토콘드리아세포병증(MC): 답변보다 질문이 더 많습니까? QJM.2008;101:755-766.
Emma F, Montini G, Parikh SM, et al.미토콘드리아유전성 신장 질환 및 급성 신장 손상의 기능 장애.Nat Rev Nephrol.2016;12:{2}}.
Kanq l, Chu CT, Kaufman BA. 그만큼미토콘드리아전사인자 TFAM(표적 미토콘드리아 전사 인자 A) 신경 변성: 새로운 증거 및 메커니즘. FEBS Lett.2018;592:793-811.
Chung KW, Dhillon P, Huang S, et al.미토콘드리아STING 경로의 손상 및 활성화는 신장 염증 및 섬유증을 유발합니다. Cell Metab.2019;30:784-799.e785.
Little MH, McMahon AP.포유류 신장 발달: 원리, 진행 및 예측.Cold Spring Harb Perspect Bol.2012;4:a008300.
세뇨관치료할 수 있다신장질병개선하다신장 기능
