다운증후군과 알츠하이머병의 감염원인과 예방

레슬리 C. 노린스 외

추상적인

의학의 발전과 그에 따른 수명의 증가는 예상치 못한 놀라운 현상을 드러냈습니다. 나이가 들수록 다운 증후군이 있는 사람들은알츠하이머질병. 또한 고전적인 경우에 일반적으로 나타나는 것보다 더 일찍 나타나는 경향이 있습니다. 의 근본 원인을 시사하는 증거도 증가하고 있습니다.알츠하이머질병바이러스, 박테리아 또는 기생 미생물(예: 단순 포진 바이러스, Toxoplasma gondii 등)에 의한 감염입니다. 다운증후군의 원인은 'Trisomy 21'로 널리 알려져 있지만 그 근본 원인은 알려져 있지 않습니다. 나는 다운 증후군 자체가 알츠하이머병에 걸릴 수 있는 미생물에 의해 발생한다고 가정합니다.알츠하이머 질병, 그리고 두 가지 질병이 함께 진행됩니다. 다운증후군의 관계를 이해하고,알츠하이머질병, 그리고 감염은 두 질병의 예방을 위한 중요한 단계가 될 수 있습니다.

키워드: 알츠하이머병, 다운증후군, 감염원, 병원체, 감수성

Anti Alzheimer's disease (8)

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소개

알츠하이머질병(AD), 노인(65세 이상)의 치매의 60-80%를 차지하며, 다운 증후군(DS)은 어린이에서 가장 흔한 염색체 장애입니다. 둘 다 영향을 받은 개인에게 심각한 결과를 초래합니다. 미국 내에서 DS는 신생아 10명 중 약 8명에게 영향을 미칩니다.{5}}[1]. 전 세계적으로 4,400만 명이 알츠하이머병 또는 이와 관련된 치매에 걸렸습니다[2]. 그러나 현재까지 두 가지 상태 모두에 대한 예방 또는 치료법이 없습니다.

최근 수십 년 동안 더 나은 의료 서비스를 통해 DS를 가진 어린이가 1900년대 초반보다 더 오래 살 수 있게 되었습니다. 그러나 이러한 추가 수명은 예상치 못한 놀라운 현상을 드러냈습니다. 30년이 지나면 이 DS 개인의 50% 이상이 발병합니다.알츠하이머 질병(DS-AD), 그리고 60세까지 적어도 70%에서 질병이 발병할 것입니다[3]. 이것은 DS와 AD 사이에 어떤 연결이나 관계가 있을 가능성이 있음을 시사하지만 정확히 지금까지는 탐지를 피했습니다[4].

가설

내 가설은 바이러스, 박테리아 및 기생 미생물에 의한 감염이 DS와 AD 모두에 책임이 있으며 조기에 제거할 수 있다면 두 가지 조건 모두 예방할 수 있다는 것입니다.

이러한 주장의 다섯 가지 주요 구성 요소는 (a) DS-AD의 신경변성은 고전적인 AD의 신경퇴행과 거의 동일하고, (b) 병원체(바이러스, 박테리아 및 기생충)가 AD에서 역할을 하는 것으로 점점 더 의심되고 있습니다. (c) ) 초기에 획득한 감염원은 명백히 사라지지만 초기 질병과 다른 질병으로 몇 년 후에 다시 나타날 수 있습니다. (d) 특정 감염원 또는 이에 대한 면역 반응이 DS 아동 또는 그들의 어머니, 그리고 (e) 미생물은 염색체의 변화를 일으킬 수 있습니다.

DS-AD의 신경변성은 고전적인 AD의 신경변성과 거의 동일합니다.

DS 및 AD 뇌의 사후 연구는 특히 아밀로이드-(A)와 관련하여 중요한 병리학적 유사성을 나타냅니다. A 단백질은 알츠하이머병의 진행에 중요한 역할을 합니다. 사실, 아밀로이드 캐스케이드 가설은 알츠하이머병 발병의 배후에서 지배적인 이론이었습니다[5]. A 단백질은 더 큰 아밀로이드 전구체 단백질(APP)로부터 형성됩니다. 중요하게도, APP 유전자는 21번 염색체에 있으며 DS의 특징은 이 염색체의 추가 사본(삼염색체 21번이라고도 함)입니다. APP 유전자는 DS 임계 영역에서 발생하지 않을 수 있지만 유전자의 추가 사본이 여전히 존재합니다. 이것이 A 단백질이 DS 환자에서 더 일찍 축적되기 시작하는 이유일 수 있습니다[6].

A는 DS 및 AD 환자 모두의 세포외 플라크 및 혈관벽 내에서 발견되며, A 축적은 DS 환자의 경우 더 일찍 발생합니다[7]. DS 및 AD 환자는 플라크 관련 단백질의 수준이 유사하게 증가하고 플라크 및 신경섬유 엉킴의 분포가 유사하며 DS 환자의 밀도가 더 높습니다[8]. 구조적으로 AD에서 발견되는 A 단백질은 DS에서 발견되는 것과 거의 동일합니다[9].

병원체는 AD에서 역할을 하는 것으로 점점 더 의심되고 있습니다.

알츠하이머병 환자의 뇌에 숨어 있는 것으로 보고된 미생물에는 단순 포진 바이러스(HSV)[10,11], 스피로헤타[{2}}], 클라미디아 폐렴[16,17], 기생 원생 동물인 Toxoplasma gondii[18,19], Porphyromonas gingivalis [20], Helicobacter pylori 및 기타 이 속의 [21,22], 그리고 프리온 [23,24]. 치주 질환과 관련된 구강 박테리아(Fusobacterium nucleatum 및 Prevotella intermedia)도 대조군에 비해 AD 환자에서 증가하는 것으로 나타났습니다[25].

HSV는 AD의 감염원 이론에 대한 설득력 있는 예를 제공합니다. [{0}}]과(와) 같은 치매와 이 바이러스를 연관시키는 간행물이 100개가 넘습니다. 33,448명의 피험자를 대상으로 한 후향적 코호트 연구에서 HSV-1 또는 HSV{6}} 감염이 있는 환자에서 치매 발병 위험이 2.{4}}배 증가하고 치매 위험이 감소하는 것으로 나타났습니다 이러한 감염을 치료하기 위해 항헤르페스 약물을 사용하는 것과 관련이 있습니다[29]. 또한 229,594명의 개인을 대상으로 한 연구에서 대상포진 환자는 대조군보다 치매 위험이 12% 높았지만 항바이러스제 치료를 받은 환자는 치매 위험이 24% 낮았습니다[30].

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노년에 나타나는 질병은 몇 년 전에 침입한 유기체가 원인일 수 있습니다.

초기에 획득한 특정 유기체가 처음에는 하나의 질병으로 나타나지만 수십 년 후에 다시 다른 상태로 나타납니다. 이것의 잘 알려진 예는 수두 대상포진입니다. 청소년기의 수두는 분명히 자가 치유되지만 신경에 보이지 않게 잠복해 있다가 몇 년 후 같은 사람(지금은 노인)에게 대상포진을 일으킵니다. Treponema pallidum은 젊은 성인에게 처음 감염되면 피부 chancre와 2차 발진을 일으키지만 이후에는 잠복기가 되며 때로는 수십 년 후에 손상을 주는 신경매독으로 나타납니다[31].

선천성 거대세포바이러스(CMV)는 유아기나 유아기에 발생하는 또 다른 감염입니다[32]. 많은 사람들이 일생 동안 무증상 상태를 유지하지만, 이 유기체를 품고 있는 약 5명 중 1명에서 만성 및 때때로 심각한 건강 문제가 발생합니다[32,33]. 유사하게, 선진국 인구의 3분의 1을 감염시키는 기생 원생동물인 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii)는 종종 무증상이지만 임신 중 또는 임신 직전에 산모에서 태아로 전염될 수 있습니다(선천성 톡소플라스마증), 잠재적으로 유산(또는 사산) 또는 심각한 아동의 시각, 청각, 운동, 인지, 시각 또는 청각 문제 [18,34].

감염원의 전파는 임신 초기 또는 그 이전에 시작될 수 있습니다. 바이러스혈증을 유발하는 27가지 바이러스가 인간의 정액이나 정자에서 발견되었으며, 그 중 일부는 급성 감염(예: 지카 및 에볼라 바이러스)을 유발할 수 있고 다른 일부는 잠복성 또는 만성 감염(예: CMV 및 HIV)을 유발할 수 있습니다. [35 ]. 지카 바이러스는 선천성 소두증을 유발할 수 있으며 출생 후에도 감염될 수 있습니다. B형 간염, C형 간염, HPV, HIV와 같은 다른 바이러스도 태아에게 전염될 수 있습니다[35]. HSV-1 및 P. gingivalis와 같이 알츠하이머병 발병에 인과적 역할을 하는 것으로 의심되는 모든 감염원이 아동기에 획득되는 것은 아니라는 점을 명심하는 것이 중요합니다. 그러나 일반적으로 감염은 알츠하이머병의 위험 요소로 남아 있으며 21번 염색체에서 베타 아밀로이드 단백질을 생성하는 APP 유전자의 추가 사본에 의해 소아기에 이러한 감염이 다시 나타날 때 악화될 수 있습니다.

DS 아동과 그들의 어머니는 특정 감염원의 증거가 있습니다.

HSV{0}} 바이러스가 DS 환자의 뇌에서 검출되었습니다[36]. 그러나 이 연구에서 바이러스 항체가 대조군에서도 검출된다는 점은 주목할 가치가 있습니다. DS 개인은 또한 대조군보다 Epstein-Barr 바이러스에 대한 항체가가 더 높은 경우가 많습니다[37]. 치주 병변이 있는 19명의 DS 개체를 대상으로 한 또 다른 연구에서 치은하 표본 추출은 32%가 Epstein-Barr 바이러스 1형, 26%가 CMV, 16%가 HSV, 11%가 바이러스 동시 감염을 갖고 있는 것으로 나타났습니다[38].

120명의 건강한 대조군 어린이와 비교하여 120명의 신경 장애 어린이의 항-톡소플라스마 IgM 및 IgG 항체 수준을 조사한 연구에서 DS 어린이는 항-톡소플라스마 IgG 및 IgM 혈청 양성이 통계적으로 유의하게 상승했습니다[39]. 또 다른 연구에서는 임신 중 또는 분만 중 DS 아동의 산모 53명과 건강한 대조군 아동의 산모 154명으로부터 얻은 혈청을 조사했습니다. 여기에서 HSV-2에 대한 IgG 항체는 건강한 대조군 어린이의 어머니에 비해 DS 어린이의 어머니에서 유의하게 더 높았습니다[40]. 확정적이지는 않지만 이러한 결과는 HSV-2(또는 기타 바이러스)가 산모에서 어린이에게 전염되어 21번 삼염색체증을 유발할 수 있음을 나타낼 수 있습니다. 병원체에.

샘플에서 미생물(박테리아 및 진균)을 조사하는 한 가지 방법인 16S rRNA 시퀀싱은 대조군과 비교하여 DS 개체의 장내 미생물군을 조사하기 위해 수행되었습니다. DS 개인에 대한 소규모 연구에서 특히 Parasporobacterium, Veillonellaceae 및 Sutterella의 풍부함을 포함하여 이상이 보고되었습니다. 행동 속 [41]. 흥미롭게도 Sutterella는 AD 환자와 대조군에서 차등적으로 풍부한 것으로 밝혀졌습니다[42].

감염원은 염색체에 영향을 줄 수 있습니다

바이러스가 선천적으로 전염되면 염색체 이상을 유발할 수도 있습니다. 인간 바이러스는 숙주를 감염시키면 자신의 게놈을 그 사람의 염색체에 통합할 수 있습니다[43]. 이는 우발적으로 또는 바이러스 수명 주기의 일부로 발생할 수 있으며 잠재적으로 장기간 지속되고 숙주 세포에 해로운 영향을 미칠 수 있습니다. DNA 파손을 일으키는 바이러스 중 하나는 CMV입니다[44]. 또한 CMV는 태아의 세포를 감염시켜 염색체 이상을 유발하여 선천적 기형을 유발할 수 있습니다[45]. DS 환자의 염색체는 또한 수두 대상포진/수두 감염 후 대조군의 염색체보다 파손에 더 민감한 것으로 보입니다[46].

숙주 염색체로의 바이러스 통합의 가장 잘 확립된 발생 중 하나는 인간 헤르페스 바이러스 6(HHV-6)[43]과 관련됩니다. 연구에 따르면 최소 90%의 어린이가 2세 이전에 HHV-6에 감염됩니다[47]. HHV-6 바이러스 DNA는 생식선을 통과할 수도 있습니다. 사실, 미국 인구의 약 1%가 HHV-6 바이러스 DNA가 염색체, 특히 텔로미어 내에 통합되어 있습니다[48]. 통합된 게놈은 나중에 숙주 내에서 기능성 감염 바이러스로 나타날 수 있으며 뇌염, 다발성 경화증, 특발성 심근병증, 심근염 및 근심 측두엽 간질과도 관련이 있습니다[48].

HHV{0}} 유형 중 하나인 HHV{1}}A는 또한 뉴런과 성상세포종 세포 모두에서 자가포식의 조절 장애로 기소되었으며, 이는 A 단백질 및 타우 단백질의 생산 증가와 관련이 있습니다. 과인산화(hyper-phosphorylation), 둘 다 알츠하이머병 병태생리학과 관련이 있습니다[49]. HHV-6 또는 다른 바이러스가 DS가 있는 어린이의 21번 염색체에 통합되면 AD를 유발하기 위해 몇 년 후에 나타날 수 있습니다. 따라서 HHV-6와 같은 미생물과 병원체는 Trisomy 21을 유발하고 나중에 DS-AD의 원인 인자로 다시 나타날 수 있습니다.

논의

너무 많은 노화 DS 개인에서 AD의 출현은 고통스럽습니다. 그러나 연구 과제이기도 합니다. AD-DS의 원인에 대한 답변 중 일부가 노인의 고전적 알츠하이머병의 근본 원인을 밝힐 수 있습니까? 아니면 Trisomy 21 자체의 가단성 근본 원인을 밝히시겠습니까? 불행히도 현재까지 조사는 상대적으로 적습니다.

Trisomy 21을 나타내는 추가 염색체의 발견은 주요 발견 및 진단 지원이었습니다. 그것은 많은 관심과 홍보를 이끌어 냈으며 종종 DS의 "원인"이라고합니다. 그러나 이 염색체 이상이 DS 자체의 징후와 증상으로 어떻게 변환되는지에 대한 명확한 이해는 아직 없습니다. 연구자들은 상관관계가 인과관계와 같지 않다는 것을 잘 알고 있습니다. 따라서 그 명성에도 불구하고 21번 염색체 자체의 삼염색체성은 DS의 근본 원인이 아닐 수 있습니다. 지금까지는 흥미로운 특성을 가진 귀중한 실험실 마커로만 입증되었습니다.

DS 개체를 정상 대조군과 구별하는 미생물총에 대한 포괄적인 분석은 매우 유익할 것입니다. 단일 샘플에서 발견되는 박테리아, 바이러스, 균류 및 기생충을 포함한 모든 미생물을 탐지하는 메타게노믹스 시퀀싱은 이 응용 분야에 매우 유용할 것입니다[50]. 내가 아는 한 이전에는 적용되지 않았습니다.

이 가설을 뒷받침할 수 있는 다양한 다른 실험 연구가 있습니다. 예를 들어, DNA 시퀀싱은 바이러스 DNA가 존재하는지 조사하기 위해 DS 및 대조군에서 수행될 수 있습니다. 이 가설에 동물 모델을 활용하는 것도 도움이 될 것입니다. 특히, 바이러스가 DS를 유발할 수 있다는 직접적인 인과 증거를 제공할 수 있습니다. 이는 불가능하지는 않더라도 인간 피험자와 임상 데이터로 확인하기 어려운 점입니다. 이들은 탐사를 위한 주요 연구 영역입니다. 또한 여성이 나이가 들어감에 따라 자녀에게 21번 삼염색체증의 가능성이 증가하고[51], 이는 병원체 노출 증가로 인한 것일 수 있다는 점도 흥미로운 점입니다. 이것 역시 연구 환경에서 조사될 수 있다.

현재 가설의 한 가지 한계는 바이러스 유발 DNA 이상이 21번 염색체에서 직접 관찰되지 않았다는 것입니다. 향후 연구는 알츠하이머병 발병과 관련된 바이러스 또는 미생물이 특히 염색체 이상을 유발할 수 있는지 세포 모델에서 결정하는 데 도움이 될 것입니다. 21번 염색체. 감염원이 실제로 21번 삼염색체성 생성에 연루되어 있고 나중에 DS-AD가 발생할 가능성이 있는 경우 이미 사용할 수 있는 실행 가능한 예방책이 있을 수 있습니다. 나는 그러한 예방책을 다른 곳에서 설명했습니다[52].

이 모든 영역은 추가 평가와 연구가 필요합니다. 감염원이 DS 및 AD의 발병에 관여할 가능성이 있다는 의혹은 가능한 예방 조치 및 치료법의 탐색을 위한 문을 엽니다.

경쟁 이익 선언

저자는 이 문서에 보고된 작업에 영향을 미칠 수 있는 경쟁적인 재정적 이해관계나 개인적 관계가 없음을 선언합니다.

지원 공개
Norins 박사는 알츠하이머 병균 퀘스트(Alzheimer's Germ Quest)의 설립자이자 교장이며, 플로리다에 기반을 둔 자선단체로,알츠하이머질병. 독립적이고 자체 자금으로 운영되며 외부 기부를 구하거나 받지 않습니다. 상업적 활동이 없으며 제약 산업과의 상호 작용이 없습니다.

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