숙주 항바이러스 선천 면역을 회피하는 SARS-CoV-2의 분자 메커니즘
Apr 25, 2023
추상적인
새로 확인된 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)는 빠른 확산과 높은 사망률로 인해 전 세계 보건 비상사태(COVID-19)를 초래했습니다. 바이러스 유행 이후 많은 병원성 기전이 밝혀졌고 바이러스 관련 백신이 성공적으로 개발되어 임상에 적용되었습니다. 그러나 팬데믹은 여전히 진행 중이며 새로운 돌연변이가 계속 등장하고 있습니다. 바이러스 병원성은 숙주의 면역 상태와 밀접한 관련이 있습니다. 선천면역은 바이러스에 대한 신체의 첫 번째 방어기제이므로 SARS-CoV-2가 선천면역에 미치는 억제 효과를 이해하는 것은 항바이러스 개입 대상을 결정하는 데 매우 중요합니다. 이 검토는 SARS-CoV-2가 선천적 면역 생성 억제 및 적응 면역 프라이밍 차단을 포함하여 숙주 면역 체계를 탈출하는 분자 메커니즘을 요약합니다. 여기에서는 한편으로 SARS-CoV-2 감염의 결과와 관련 면역병인을 미세 조정하기 위해 선천 면역 세포, 사이토카인 및 케모카인의 조합된 작용을 요약하는 데 전념했습니다.
한편, 우리는 SARS-CoV-2가 바이러스 부착 강화, 바이러스 침입 속도 증가, 면역 관련 mRNA의 전사 및 번역 억제, 세포 mRNA 증가 등 선천 면역에 미치는 영향에 중점을 두었습니다. 분해 및 단백질 막 횡단 수송 억제. 기본 메커니즘에 대한 이 검토는 SARS-CoV-2에 대한 미래의 분자 표적 약물 개발을 위한 이론적 지원을 제공해야 합니다. 그럼에도 불구하고 SARS-CoV-2는 완전히 새로운 바이러스이며 이에 대한 사람들의 이해가 급속도로 진행되고 있으며 다양한 새로운 연구도 진행되고 있습니다. 가능한 한 포괄적인 검토를 위해 노력하지만 여전히 불완전할 수 있습니다.
분자 표적 약물은 암세포의 특정 분자나 신호 경로를 표적으로 삼아 정상 세포에 큰 손상을 주지 않고 암세포를 선택적으로 죽일 수 있는 약물을 말한다. 그러나 분자 표적 약물은 면역 체계에도 영향을 미쳐 면역에 영향을 줄 수 있습니다. 일부 분자 표적 약물은 T 세포, B 세포 및 자연 살해 세포와 같은 면역 세포의 기능을 억제하여 면역력을 감소시킬 수 있습니다. 예를 들어 일부 티로신 키나아제 억제제와 PI3K 억제제는 T 세포의 활동을 억제하여 암세포를 인식하고 공격하는 능력을 감소시킬 수 있습니다. 면역력도 일상생활에서 매우 중요합니다. 바이러스의 침입에 저항하는 데 도움이 필요합니다. 연구에 따르면 Cistanche는 또한 면역력을 향상시킬 수 있습니다. Cistanche의 다당류는 인간 면역 체계의 면역 반응을 조절하고 면역 세포의 스트레스 능력을 개선하며 면역 세포의 살균 효과를 향상시킬 수 있습니다.
키워드:
SARS-CoV-2, COVID-19, 항바이러스 선천 면역, 분자 메커니즘, PRR.
소개
새로운 코로나바이러스 질병인 COVID-19는 2020년에 세계적인 유행병을 일으켜 의료 시스템과 영향을 받는 지역 사회에 엄청난 도전을 안겨주었습니다. COVID-19는 기관지염, 폐렴 또는 중증 호흡기 질환으로 나타나는 중증급성호흡기증후군-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)에 의해 발생합니다. 바이러스 병원성은 숙주의 면역 상태와 밀접한 관련이 있습니다. 선천면역과 후천특정면역을 포함한 신체면역은 바이러스 침입에 대한 저항의 핵심이다. 선천면역은 바이러스에 대한 신체의 1차 방어기제이자 신체특이면역의 기초이기도 하다[1].
SARS-CoV-2 감염 중 면역 반응은 두 가지 주요 단계를 거칩니다. 면역 방어에 기반한 보호 단계와 광범위한 염증이 특징인 두 번째 단계입니다. 일부 SARS-CoV-2-감염 환자는 바이러스가 첫 번째 단계에서 숙주의 면역 반응을 억제하고 두 번째 단계에서 염증성 폭풍을 일으키기 때문에 중병에 걸립니다. 그래서 치료관리의 기본은 1단계에서 면역력을 높이고 2단계에서 억제하는 것이다. 이 검토는 주로 SARS-CoV-2가 숙주의 선천 면역을 억제하고 숙주를 감염시킨 후 첫 번째 단계에서 적응 면역의 시작을 지연시키는 방법에 중점을 둡니다.
바이러스 부착
다른 바이러스와 마찬가지로 SARS-CoV-2 수명 주기는 세 단계로 나뉩니다. 진입(부착, 융합, 비코팅), 게놈 복제(복제 및 단백질 번역) 및 출구(조립, 성숙 및 방출) [2]. 바이러스가 숙주에 침입하는 첫 번째 단계는 바이러스 부착입니다. 바이러스 감염은 호스트 메커니즘을 사용하여 호스트가 바이러스 사본을 복제한 다음 바이러스를 방출하는 세포 진입에 의존합니다. 바이러스의 숙주 세포로의 진입은 주로 바이러스가 숙주 세포 수용체에 부착하게 하고 숙주와 바이러스 막 사이의 융합을 촉진하며 바이러스가 숙주 세포로 성공적으로 진입할 수 있게 하는 S 단백질에 의해 매개됩니다[3, 4]. SARS-CoV-2의 인체 내 부착 및 침입에는 여러 수용체가 관여하고 있으며, 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)가 인지된 수용체입니다. 아르기닌-글리신-아스파르트산(RGD) 모티프 및 DPP4와 같은 다른 가능한 상호 작용 부위도 광범위하게 연구되고 있습니다. ACE2 외에도 SARS-CoV-2 감염에는 아르기닌-글리신-아스파르트산(RGD) 모티프 및 DPP4와 같은 수십 개의 숙주 인자가 필요하며, 이 또한 광범위하게 연구되고 있습니다. SARSCoV-2는 클라트린 매개 엔도사이토시스를 사용하여 세포에 접근하는 것도 바이러스 감염성의 핵심 측면입니다. 전체 게놈 CRISPR 스크리닝은 SNX27 및 레트로머와 같은 세포내 이동 밀매 조절기가 SARS-CoV-2 감염에 필요하다는 것을 확인했습니다[5].
에이스2
ACE2는 현재 SARS-CoV-2 수용체로 인식되고 있으며 바이러스 부착 및 침입에 중요한 역할을 합니다. SARS-CoV-2 스파이크 수용체 결합 도메인(RBD)의 수용체인 인간 ACE2와 복합된 3차원 결정 구조도 해결되었습니다[6]. ACE2는 신체의 맥관 구조 전반에 걸쳐 발현되어 SARS-CoV-2가 여러 장기 시스템에 접근할 수 있도록 합니다[7, 8]. ACE2에는 전장 멤브레인 ACE2(mACE2)와 가용성 형태 sACE2의 두 가지 형태가 있습니다[9]. Te mACE2는 SARS-CoV-2의 스파이크(S) 단백질에 대한 수용체 부위이며 AngII의 증가와 AngII/AT1R 축의 추가 활성화를 유발하여 염증을 악화시킬 수 있습니다. 용해성 형태의 경우 연구에 따르면 sACE2의 상승은 질병의 중증도와 관련이 있으며 AngII의 증가로 인한 것일 수 있습니다[10, 11]. 또한 상승된 sACE2 수준이 mACE2 발현 증가의 증거일 수 있고 ADAM17의 활동을 증가시켜 SARS-CoV-2 [12]의 감수성을 증가시킬 수 있다는 연구 결과도 있습니다. 그러나 일부 연구자들은 상승된 sACE2 수치가 SARS-CoV-2가 mACE에 결합하는 것을 억제하기 때문에 보호 효과가 있을 수 있다고 제안했습니다[9]. SARS-CoV-2 외피의 S 단백질은 S1 및 S2 하위 단위로 구성되며 S1 단백질/수용체 상호 작용은 SARSCoV-2에 의한 숙주 종 감염의 핵심 결정 요인입니다 [13].
Since ACE2 is widely expressed in human organ tissues, including nasal and oral mucosa, vascular system, and gastrointestinal tract (GI), this allows SARS-CoV-2 to infect the human body in various ways [14, 15]. The nasal epithelium is the main route of SARS-CoV-2 infection. Studies have shown that the expression of ACE2 in the nasal epithelium of older children (10–17 years old), adolescents (18–24 years old), and adults (>25세)가 어린 소아(4~9세)보다 높기 때문에 어린 소아가 이 바이러스에 감염되기 쉽지 않거나 감염 후 비교적 가벼운 증상을 나타내는 이유 중 하나일 수 있습니다[16]. 폐에서 ACE2의 발현은 매우 낮지만 대부분의 SARS-CoV-2 감염 환자는 호흡곤란을 보입니다. SARS-CoV-2는 인터페론의 방출과 같은 일련의 염증 반응을 일으켜 ACE2의 발현을 증가시켜 감염을 촉진시키는 것으로 여겨진다[17, 18].
증권 시세 표시기
유비쿼터스 아르기닌-글리신-아스파르트산(RGD) 모티프는 세포 부착 및 세포 부착에서의 역할로 잘 알려져 있습니다. RGD 모티프는 많은 인간 바이러스에 의해 일반적으로 수용체로 사용되는 인테그린 계열의 단백질 결합에 필요한 최소 펩티드 서열입니다[19]. RGD 모티프가 있는 바이러스 단백질은 인테그린 헤테로다이머에 결합하여 포스파티딜이노시톨-3 키나아제(PI-3 K) 또는 미토겐 활성화 단백질 키나아제(MAPK)를 활성화하여 바이러스 세포 부착 및 감염을 촉진함으로써 감염을 촉진합니다[20]. . 연구에 따르면 RGD는 SARS-CoV-2의 접착 및 침입에 역할을 할 수 있습니다[21, 22]. RGD 모티프는 병렬 또는 순차적 ACE2-독립적인 방식으로 인테그린을 바인딩할 수 있으며 SARSCoV-2의 급속한 확산에 중요한 역할을 합니다-2[23]. Ca2 플러스 이온은 숙주 세포에 대한 바이러스 스파이크 단백질의 결합을 향상시켜 바이러스가 감염, 복제 및 발병을 위해 세포로 들어가는 것을 촉진할 것입니다[22].
디펩티딜 펩티다제 4(DPP4)
분화 클러스터 26(CD26)으로도 알려진 DPP4는 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MERS-CoV)의 수용체이며 최근 COVID-19 [24]의 잠재적 약물 표적으로 제안되었습니다. Vankadariet al. 인간 DPP4/CD26이 SARS-Cov-2 스파이크 당단백질의 S1 도메인과 상호작용할 수 있음을 보여주었습니다[25]. 그들은 SARS-CoV-2 스파이크 당단백질과 DPP4 사이의 복잡한 도킹 모델을 설명했으며, 이는 CoVHKU4 및 MERS와 같이 DPP4를 기능적 수용체로 사용하는 다른 코로나바이러스와 매우 유사한 이러한 단백질 사이의 큰 인터페이스를 보여줍니다. CoV는 ACE2 외에도 세포 표면의 다른 분자가 바이러스 부착에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다.
엔도시토시스
Endocytosis는 바이러스가 숙주 세포로 들어가는 일반적인 방법이었고 이 과정은 바이러스 감염성의 핵심 측면이었습니다. SARS-CoV-2 감염 과정에서 S 단백질을 사용하여 세포 표면과 상호 작용하고 원형질막과 결합한 후 SARS-CoV-2는 급속한 엔도사이토시스를 겪습니다[26]. Bayatiet al. 세포에서 clathrin 중쇄를 제거함으로써 clathrin 매개 엔도사이토시스가 차단되고 바이러스 감염성이 감소한다는 것을 발견했습니다[26]. 이러한 데이터는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질이 클라트린 매개 엔도사이토시스에 의해 내재화됨을 보여주었습니다.
위에서 언급한 ACE2 외에도 많은 다른 분자들이 SARSCOV-2의 세포내이입 메커니즘에 관여합니다. NRP1은 또한 SARS-CoV-2 수용체로 보고되었으며 CendR 관련 엔도사이토시스 메커니즘에서 중요한 역할을 했습니다[27]. 이전 데이터는 ACE2 수용체가 SARS-CoV-2가 폐를 표적으로 삼고 몸에 들어가는 주요 방법임을 보여주었습니다. 비근육 미오신 중쇄 IIA(MYH9)는 ACE2 공수용기로 확인되었으며, 막에서 SARS-CoV-2 S-단백질과 함께 국소화할 수 있고 엔도사이토시스를 통해 SARS-CoV-2 진입을 향상시킬 수 있습니다[28 ]. Jia는 SNX27이 SARS-COV-2의 엔도사이토시스 경로를 매개한다는 것을 발견했습니다. SNX27은 S-단백질의 엔도사이토시스를 매개하고 표면 발현을 촉진하며 S 슈도바이러스의 형질감염 효과를 향상시킬 수 있습니다[5]. 표적 세포의 Fc 수용체와 바이러스 표면에 있는 항체의 Fc 영역의 상호작용은 엔도사이토시스의 다른 방식입니다. 발현된 Fc 수용체는 바이러스 입자 세포내이입에 의해 세포 내로 자극되었습니다[29]. 무엇보다 세포 내 SARS-CoV-2의 운명은 수용체 유형과 세포 내 수송 경로에 의해 결정됩니다.
선천성 면역 억제
바이러스 감염 후, 포유류의 선천적 면역 체계는 바이러스 수명 주기의 모든 단계에서 바이러스 감염을 감지하고 차단하기 위해 빠르게 작용합니다. 인간의 선천적 면역은 코로나 바이러스로부터 건강을 보호하여 건강을 유지하는 데 중요한 역할을 합니다. 그 수준은 효과적인 약물과 백신을 도입하기 전에 대안으로 간주됩니다[30]. Shiet al. SARS-CoV-2 감염에 의해 유도된 면역 반응 동안 두 단계를 제안했습니다[31]. 선천적 면역 반응과 밀접한 관련이 있는 SARSCoV-2 감염의 첫 번째 면역 방어 기반 보호 단계는 매우 중요합니다. 선천 면역 세포와 전 염증성 사이토카인이 COVID-19 감염의 최종 결과에 중요한 선천 면역 반응의 주요 행위자라는 증거에서 이동합니다. 타고난 면역 세포는 바이러스를 인식하고 바이러스 제거에 대한 국소 선천적 반응을 유발할 수 있습니다.
수지상 세포, 대식세포, 호중구 및 NK 세포는 면역 반응을 시작하고 그 유형과 강도에 영향을 미치는 첫 번째 방어선입니다. 단핵구, 대식세포 및 호중구의 빈도는 SARS-CoV-2 감염 그룹의 BALF에서 더 높았습니다. 경미한 경우에 비해 대식세포와 호중구의 비율이 높았고 mDC, pDC, T, NK 세포는 중증 환자에서 더 낮았다[32]. 선천 면역 세포에 대한 SARS의 억제는 주로 다음과 같은 측면에서 나타납니다.
NKG2A 및 NK 세포의 세포사멸
연구에 따르면 성인 COVID-19 입원 환자, 특히 중증 사례에서 선천성 림프구 세포(ILC)가 더 낮았으며 ILC 풍부도는 입원 확률과 기간, 염증의 중증도에 반비례하는 것으로 확인되었습니다[33, 34]. . Caoet al. 중증 COVID-19의 경우 중증이 아닌 경우에 비해 총 NK 세포 수가 크게 감소했음을 입증했습니다[35]. Te CD94/NK 그룹 2 멤버 A(NKG2A)는 NK 세포에 의해 발현되는 이종이량체 억제 수용체입니다[36]. 비고전적 HLA 클래스 I 분자(HLA-E)에 결합할 수 있고 2개의 억제성 면역 수용체 티로신 억제제 분자를 통해 NK 세포 독성 및 사이토카인 분비를 억제할 수 있습니다[37]. 연구에 따르면 COVID-19 환자에서 NKG2A의 높은 발현이 나타났습니다. NKG2A의 상향조절은 SARSCoV-2 감염 초기 단계에서 NK 세포의 고갈과 관련이 있었고, 따라서 심각한 질병 진행과 관련이 있었습니다[38]. Bortolotti는 스파이크 단백질을 폐 상피 세포에 NK 세포로 형질감염시켰고 폐 상피 세포에서 SARS-CoV-2 스파이크-1 단백질(SP1) 발현이 NK 세포의 탈과립을 감소시키는 것을 발견했습니다.
한편, SP1이 폐 상피세포에서 발현되면 NK 세포 억제 수용체 NKG2A/CD94 조절이 증가한다. SP1은 SARS-CoV-2 감염 후 폐 상피 세포에서 발현되고 HLA-E/NKG2A 상호작용을 통해 NK 세포에 영향을 미치는 것으로 제시됩니다. NK 세포 고갈은 SARS-CoV-2 감염의 면역 병인에 관여할 수 있습니다[39]. NKG2A는 암에서 광범위하게 연구되었습니다. 암에서 NKG2A를 차단하면 NK 기능을 복원하여 종양 성장을 조절할 수 있습니다. 그러나 SARS-CoV-2는 NK 세포에서 NKG2A의 수준을 상향 조절하여 바이러스 병원체에 대한 면역 반응의 실패로 이어져 숙주의 선천적 면역 반응을 압도합니다[40]. 따라서 NKG2A 억제제의 사용은 COVID-19에서 신체의 선천적 면역 기능을 회복시켜 치료 효과를 얻을 것으로 기대됩니다.
ORF8 및 면역 회피
SARS-CoV-2 오픈 리딩 프레임 8(ORF8)은 가장 빠르게 진화하는 베타 코로나바이러스 단백질 중 하나였습니다. 그것은 인간 숙주에 대한 바이러스 적응을 촉진할 수 있는 초가변 유전자를 가지고 있었습니다[41]. ORF8의 구조, 기능 및 서열 변이는 치명적인 인간 병원균인 SARS-CoV-2에 중추적일 수 있습니다. Tomas G와 그의 동료들은 SARS-CoV-2 ORF8이 고유한 대규모 어셈블리에서 공유 이황화 연결 이량체 및 별도의 비공유 인터페이스를 통해 특별한 결정 구조를 가지고 있음을 발견했습니다. 면역 억제 및 회피 활동 [42]. SARSCOV-2 ORF8은 MHC-I의 하향 조절을 통해 면역 회피를 중재할 수 있습니다[43]. 이 연구는 ORF8 단백질이 항원 제시 시스템을 손상시키는 기능을 가지고 있으며 ORF8-발현 세포에서 MHC-1 분자가 리소좀 분해를 위해 선택적으로 표적화된다는 것을 보여주었다. 이로 인해 세포 독성 T 세포가 SARS-COV-2 감염된 세포를 완전히 제거할 수 없습니다.
싱가포르에서 연구자들은 ORF8 유전자 조각(Δ382)에서 382개의 뉴클레오티드 조각이 누락된 SARS-COV-2 변이를 발견했으며, 변이를 가진 환자는 일반적으로 경미한 질병을 앓았으며 감염된 환자보다 산소 요법이 덜 필요했습니다. 야생형 바이러스는 ORF8이 SARSCOV-2의 병원성에 중요한 역할을 했음을 시사합니다[44]. ORF8은 항체가 SARS-CoV-2 감염의 주요 마커로 치료할 수 있는 분비 단백질입니다[45]. 항바이러스 신호 전달 경로를 억제하는 것은 숙주의 선천적 면역을 제거하는 중요한 방법이었습니다. ORF8은 I형 인터페론(IFN-) 및 NF-κB 반응성 프로모터에 대한 강력한 억제를 나타내는 주요 바이러스 단백질로 스크리닝되었습니다[45]. ORF8은 또한 IFN-I 신호전달을 통해 세포내 면역에 영향을 미치고 미토겐 활성화 단백질 키나아제(MAPKs)를 통해 성장 경로에 영향을 미쳤습니다[46].
DC의 수 감소 및 기능 장애
SARS-CoV-2에 감염되었을 때 기능 장애와 함께 DC가 크게 감소했으며 급성 중증 환자에서 기존 DC(cDC) 대 plasmacytoid DC(pDC)의 비율이 증가하여 인터페론 생산 감소를 설명할 수 있습니다. SARSCoV-2 감염에 대한 선천성 면역의 조기 감소[47]. 또한 건강한 공여자에 비해 pDC, cDC1, cDC2에서 CD80, CD86, CCR7, HLA-DR이 유의하게 유도되어 DC의 성숙이 SARSCoV-2 감염에 영향을 받았음을 시사한다. [47]. Zhou et al. COVID-19 환자 유래 DC의 기능이 체외 테스트를 통해 동종이계 CD4 및 CD8 T 세포의 증식을 유도할 것임을 입증했습니다. 따라서 SARS-CoV-2 감염 환자에서 RBD와 NP에 대한 중화 항체가 풍부하게 검출되더라도 DC의 수가 감소하고 기능이 손상되어 T 세포 반응이 현저하게 지연된다[47]. 건강한 경우에 비해 SARS-CoV-2- 감염 환자에서는 주로 pDC에서 생성되는 IFN-α의 발현이 약화되었습니다[48]. 또 다른 연구는 SARS-CoV-2 감염 환자의 말초 혈액 샘플을 분석한 결과 급성 호흡곤란 증후군(ARDS) 진단을 받은 환자에서 cDC가 상당히 고갈되었음을 발견했습니다[49].
이전 연구에서는 MERS-CoV에 감염된 항원 제시 세포(APC)가 DC 신호의 부족으로 이어져 바이러스에 대한 T 세포 반응의 비효율성을 초래하고 세포 사멸에 수반되는 NK 세포를 촉진한다는 사실을 발견했습니다[50]. MERS-CoV는 MoDC를 감염시켜 IFN-, IP-10, IL-12 및 RANTES의 높은 발현 수준을 빠르게 유도하는 것으로 입증되었습니다. 최근 연구에 따르면 SARS-CoV-2 감염이 moDC에서 ACE2 발현을 하향 조절하는 것으로 나타났습니다[51]. 조사 결과 MoDC는 SARS-CoV-2 감염 및 단백질 발현을 허용하지만 생산적인 바이러스 복제를 지원하지 않는 것으로 나타났습니다. 그들은 SARS-CoV-2가 길항된 STAT1 인산화를 통해 moDC에서 면역 반응을 약화시킨다는 것을 입증했습니다. 그 후 Parker와 동료들은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질로 펄싱된 HLA-DR 다양한 단핵구 유래 수지상 세포에 의해 제시된 인간 백혈구 항원 클래스 II 결합 펩티드의 레퍼토리를 설명했습니다. SARS-CoV-2 [52]. 이러한 연구에 따르면 DC는 호스트가 SARS-CoV-2의 침입으로부터 자신을 방어하는 방법을 밝히는 데 중요한 역할을 하는 것으로 간주되었습니다. 최근 Han et al. 수지상 세포 기반 치료 접근법이 SARS-CoV-2 감염에 대한 잠재적인 전략이 될 수 있다고 제안했습니다[53].
대식세포 및 호중구의 과도한 염증
대식세포와 호중구는 전염증성 면역 세포로 작용하여 과도한 염증에 기여하여 특히 심각한 증상이 있는 중증 코로나-19 환자에서 전신 증상 및 다기관 기능 장애를 일으킬 수 있습니다. Tooret al. 또한 대식세포와 호중구의 과활성화로 인해 ARDS가 발생하고 심지어 COVID-19 사례에서 사망까지 이어지며 강화된 대식세포 가소성을 통해 SARS-CoV-2 감염을 통제하고 관리하는 데 도움이 된다는 사실도 확인했습니다[54]. 대식세포는 TLR(toll-like receptors)과 같은 패턴 인식 수용체를 사용하여 광범위한 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)을 감지한 후 전염증성 사이토카인을 생성합니다. Shirato K는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 S1 서브유닛이 c-Jun N-말단을 통해 TLR4 신호를 활성화함으로써 쥐와 인간 대식세포에서 IL{-6 및 IL-1 생성을 강력하게 유도한다고 보고했습니다. 키나제(JNK) 및 핵 인자-κB(NF-κB) 경로 y[55]의 핵 전위. P44/42 MAPK 및 Akt 경로는 대식세포에서 전염증 인자를 방출합니다[56]. CD147을 통한 SARS-CoV-2의 감염은 JAK-STAT 경로를 시작하여 사이클로필린 A(CyPA)의 발현을 추가로 유도했습니다. CyPA는 CD147에 상호 결합하여 MAPK 경로를 유발했습니다.
결과적으로 MAPK 경로는 사이토카인과 케모카인의 발현을 조절하여 사이토카인 폭풍의 발달을 촉진했습니다[57]. Torneet al. 세포질 RNA 센서 RIG-I 및 MDA5를 활성화하면 SARS-CoV-2가 침입할 때 강력한 선천적 면역 반응을 유발한다는 사실을 발견했습니다. 상피 세포 감염 동안 생성된 염증 매개체는 1차 인간 대식세포를 자극하여 사이토카인 생성을 강화하고 세포 활성화를 유도할 수 있습니다[58]. COVID-19 환자의 호중구는 증가된 사이토카인 분비와 세포 탈과립을 사용하여 하이퍼인플레이션 드라이버로 작용했습니다[59]. 또한 SARS-CoV-2에 감염된 호중구 표면에서 HLA-DR이 손상되고 PD-L1 발현이 증가하여 Ag 제시 능력이 감소하는 것으로 관찰되었습니다. 그러나 Ag 제시의 감소는 단핵구에서도 관찰되었으며 단핵구 표현형의 변화는 COVID-19 환자의 여러 질병 단계에서 나타났습니다[60, 61].
인터페론 생성 억제
선천적 면역 체계에서 숙주 세포는 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)을 인식하여 여러 신호 캐스케이드를 빠르게 열어 유형 I 및 유형 III 인터페론(IFN)의 전사 유도를 유도합니다[62, 63]. Bastardet al. and Zhang et al. IFN 신호가 SARS-CoV-2에 대한 방어에 중요하다는 것을 입증했습니다. 그들은 또한 IFN 신호 경로를 제한하면 심각한 COVID-19[64, 65]로 이어진다는 것을 관찰했습니다. Chenet al. IFN-의 낮은 생산이 심각한 COVID 사례와 관련이 있다고 보고했습니다-19 [66]. 또한 확립된 SARS-Cov-2 감염 마우스 모델에서 유형 I, 유형 II 및 유형 III IFN은 상향 조절되지 않는 것으로 보입니다. I형 IFN 신호전달은 염증성 세포를 폐로 모집하고 ISG 발현에 필요하지만 바이러스 제거에는 필요하지 않습니다. 따라서 이러한 결과는 I형 인터페론이 SARS-CoV-2 바이러스 복제를 억제할 수 없지만 중요한 병리학적 반응을 유발할 수 있음을 나타냅니다[67]. 최근 폐 상피 세포에서 IFN 반응을 유도하는 MDA5 신호 전달 경로가 SARS-CoV-2에 대한 선천적 면역 반응을 지배한다는 것이 보고되었습니다[68].
SARS-CoV-2 감염의 기본이 되는 IFN 경로 신호의 규제 메커니즘을 추가로 탐구하는 JAK-1/2-유도 STAT는 STAT1을 포함하여 IFN-수용체의 다운스트림 신호를 변환합니다. 높은. 흥미롭게도 JAKi(Janus kinase inhibitor) Ruxolitinib은 SARS-CoV2 매개 보체 활성화를 중화할 수 있으며, 이는 IFN 경로가 COVID-19 환자의 중증도와 관련이 있음을 나타냅니다[70]. 종합적으로, 방해 IFN 경로는 SARS-CoV-2의 고병원성의 주요 메커니즘입니다.
이전에 연구자들은 사이토카인 폭풍이 SARS-CoV 또는 MERS-CoV 중증 사례에서 존재한다는 것을 관찰했습니다[71]. 최근 Wang et al. SARSCoV-2 [72]에 감염된 중증 환자에서도 사이토카인 폭풍이 나타나는 것을 확인했습니다. NK 세포, 대식세포, DC, 호중구, 단핵구 및 상피 및 내피 세포로서의 조직 상주 세포와 같은 면역 세포는 SARSCoV-2 사이토카인 폭풍에 기여합니다. IL-1 , IL-2 , IL-6 , IL-7 , IL-10 , TNF- , IFN- , G-CSF, CCL2, CXCL10은 COVID-19 환자에서 감지되었습니다. 따라서 SARS-CoV-2 감염에 의한 전염증성 사이토카인의 과잉 분비는 심각한 결과를 초래합니다.
이러한 결과는 면역 세포가 SARS-CoV-2에 대한 타고난 면역 인식 및 신호 반응에 대한 중요한 통찰력을 제공한다는 것을 나타냅니다. 대체로 이러한 발견은 SARS-CoV-2에 대한 신호 반응의 분자적 기반과 타고난 면역 인식에 대한 중요한 통찰력을 제공합니다. 따라서 선천면역은 감염의 조기 통제를 위해 필수적이다. 또한 면역을 억제하는 일부 바이러스 단백질의 분자 메커니즘을 더 이해해야 합니다.
SARS-CoV-2는 바이러스 복제 및 패키징에서 다양한 기능적 역할을 하는 광범위한 바이러스 구조 단백질 및 비구조 단백질(NSP)을 암호화하여 IFN 신호 경로에 영향을 미치고 결과적으로 IFN 매개 항바이러스를 손상시킵니다. 답변 [4]. 가장 중요한 단백질은 NSP1, NSP8, NSP9 및 NSP16으로 숙주 전사, 번역 및 단백질 수송을 억제하는 데 중요한 역할을 합니다.
비구조 단백질1(NSP1)
Nsp1은 ORF1a의 5' 말단에 암호화되어 있으며 감염된 세포에서 생산되는 최초의 코로나바이러스 단백질입니다. 이전 연구는 Nsp1이 SARS-CoV-1에서 숙주 번역을 억제하고 mRNA 절단 및 붕괴를 유도하는 데 필수적인 역할을 한다는 것을 보여주었습니다. 77]. Jiang et al. [78]은 포유류 2-하이브리드 시스템에 의한 단백질-단백질 상호작용에 대해 SARS-CoV-2의 모든 바이러스 단백질을 스크리닝했습니다. 그들은 SARS-CoV-2의 Nsp1이 모든 바이러스 단백질 중에서 가장 상호 작용하는 파트너를 가지고 있으며 바이러스 단백질의 허브 역할을 할 가능성이 있음을 발견했습니다. SARS-CoV-2 Nsp1이 번역을 억제하는 메커니즘은 최근까지 제대로 이해되지 않았습니다. 슈베르트 외. [65] 및 Toms et al. [68]은 Nsp1이 어떻게 리보솜의 40S 소단위에 결합하고 mRNA 진입 채널을 차단하는지에 대한 통찰력을 제공했습니다.
극저온 전자 현미경을 사용하여 두 연구는 Nsp1과 리보솜 사이의 상호작용 영역을 강조하고 바이러스 전사체의 5'UTR을 보여줍니다. SARS-CoV-2 Nsp1은 free 40S subunits, 43S pre-initiation complex, 비어 있고 번역되지 않는 80S 리보솜에서 mRNA 채널의 입구 영역을 입체적으로 차단하여 번역 억제를 유발합니다[79]. Mendezet al. [80]은 nsp1의 중앙 영역이 40S mRNA 진입 채널에 도킹하는 데 참여하지 않지만 리보솜 및 mRNA와의 결합을 안정화하여 숙주 유전자 발현의 제한을 강화하고 SARS-CoV-2 번역 억제를 피하기 위한 리더 시퀀스. 최신 문헌에 따르면 전체 길이의 바이러스 5' 비번역 영역(UTR)을 포함하는 리포터의 번역 출력이 크게 향상되었으며, 이는 Nsp1이 충분한 양의 바이러스 mRNA를 번역하면서 전체 번역을 억제하는 방법을 설명할 수 있습니다[79]. 그러나 Nsp1의 효과는 면역 반응 유전자 전사 및 mRNA 안정성에 대한 직접적인 영향이 거의 없는 번역 억제로 제한되는 것으로 보입니다[81].
비구조 단백질 8(NSP 8) 및 비구조 단백질 9(NSP 9)
인간 세포 감염 시 SARS-CoV-2 NSP 8과 NSP 9는 SRP(Signal Recognition Particle)에 결합하고 단백질 트래피킹을 방해함으로써 복제에 필수적인 것으로 밝혀졌습니다[82, 83]. SRP는 보편적으로 보존된 복합체로 80S 리보솜에 결합하고 초기 펩티드를 동시 번역적으로 스캔하여 내재막 단백질 및 원형질막에서 분비되는 단백질에 존재하는 소수성 신호 펩티드를 식별하는 역할을 합니다[84].NSP8 및 NSP9는 다음과 같이 관찰되었습니다. 신호 인식 입자의 7SL RNA에 결합하여 감염 시 세포막으로의 단백질 이동을 방해할 수 있습니다[85]. 이와 일관되게, 이 연구는 NSP8과 NSP9가 인간 세포에서 발현되거나 SARS-CoV-2 감염 시 세포질 전체에 광범위하게 위치한다는 것을 보여줍니다[83, 86]. SRP의 파괴는 세포막의 퓨로마이신 수준을 전반적으로 감소시키고 SARS-CoV-2 감염 세포에서 세포막으로의 단백질 통합을 억제합니다.
또한 SARS-CoV-2는 멤브레인 트래피킹을 길항함으로써 바이러스 항원이 MHC에 제시되는 것을 방지하고 감염된 세포가 T 세포 인식 및 제거를 피하도록 할 수 있습니다. 이러한 방식으로 이러한 필수 세포 프로세스에 대한 간섭은 SARSCoV-2가 숙주 면역 반응을 회피하는 데 추가로 도움이 될 수 있습니다. 동시에 이 연구는 SRP의 NSP8/9- 매개 바이러스 억제가 감염 시 IFN 반응을 억제하는 역할을 한다는 것을 밝혔습니다[83].
비구조 단백질16(NSP 16)
2'-O-메틸트랜스퍼라제(2'-O-MTase)인 Nsp16은 복제-전사 복합체의 일부를 형성하고 mRNA 번역, 바이러스 복제 및 숙주 세포 선천적 반응 시스템의 탈출에 필수적인 역할을 합니다[87- 89]. Nsp16은 mRNA를 메틸화하여 번역 효율을 높이고 다른 것들과 구별하여 IFIT 매개 억제를 피하는 인간 상동체 CMTr1을 모방하여 이를 달성합니다[90]. NSP16은 U1의 5' 스플라이스 부위 인식 서열과 U2의 분기점 인식 부위에 결합합니다. U1/U2와 일치하는 Banerjee et al. NSP16이 인간 세포의 SARS-CoV-2 감염 시 핵 내에 국한되고 SARS-CoV-2-감염 인간 세포의 글로벌 mRNA 스플라이싱을 방해하고 mRNA 스플라이싱의 억제가 바이러스 감염에 대한 호스트 인터페론 반응을 억제함을 관찰했습니다. [83]. 여러 연구에서 Nsp16이 S-adenosylmethionine(SAM) 보조인자에서 바이러스 mRNA의 리보스 당의 2' 하이드록실로 메틸 그룹의 전달을 촉진하는 것으로 나타났습니다[91]. 이 메틸화는 번역 효율을 향상시키고 IFIT 및 RIG-I와 같은 세포내 병원체 인식 수용체에 의해 인식되지 않도록 mRNA를 위장합니다[90, 92]. SARS-CoV-2 복제에서 중요한 역할을 하기 때문에 NSP16은 신약 개발을 위한 실행 가능성이 높은 표적 중 하나입니다[93].
NSP 1, NSP 8, NSP 9 및 NSP 16(그림 1)을 제외하고 다른 종류의 NSP는 신체의 면역 및 염증에 중요한 역할을 합니다. 최근 Xu et al. [94]는 NSP12가 RIPK1의 활성화를 촉진하고 사이토카인 폭풍으로 알려진 전신 염증 반응을 일으켜 사망에 이르게 할 수 있음을 발견했습니다. NSP12에서 Pro323Leu 아미노산 치환을 수반하는 NSP12 323L 변이체는 RIPK1을 활성화하는 능력이 증가한 것으로 나타났으며, 이는 NSP12의 억제가 COVID-19 치료를 위한 치료 옵션을 제공할 수 있음을 시사합니다. Russo et al. NSP3 매크로도메인은 인터페론 신호에 의해 유도된 PARP9/DTX3L 의존성 ADP-리보실화를 역전시켜 숙주의 선천적 면역 반응에 대응한다는 것을 밝혔습니다[95].
적응 면역 프라이밍 억제
COVID-19 환자에서 T 세포 풍부와 질병 중증도 사이에 역의 상관관계가 있다는 일부 증거가 있었습니다. DiPiazzaet al. 경증의 경우 더 높은 CD8 + /CD4 + T 세포 비율을 관찰한 반면, 심각한 경우에는 반대 경향이 발견되었습니다[96]. SARS-CoV-2 감염은 초기에 세포 독성 림프구의 기능을 파괴하여 신체의 항바이러스 면역에 저항할 수 있습니다[38]. COVID-19 감염 시 CD8 플러스 T 세포의 수가 감소하는 것으로 보고되었으며, 심한 경우에는 메모리 CD4 플러스 T 세포와 T 조절 세포 수가 현저히 감소하였다[97]. 림프구 수, CD3 + T 세포 및 CD8 + T 세포는 중증 환자보다 경증 단계 및/또는 경미한 증상만 있는 환자에서 유의하게 더 높았습니다[35].
SARS-CoV-2는 MHC 클래스 I 및 II 분자를 하향 조절하여 항원 제시를 억제하므로 T 세포 매개 면역 반응을 억제합니다[98]. 세포 독성 CD8 플러스 T 세포는 NKG2A, PD-1 및 TIM-3의 발현과 같은 기능적 고갈 패턴을 나타내는 것으로 밝혀졌습니다. 또한 건강한 기증자와 비교하여 COVID-19 환자에서 CD8 + T 세포 탈과립이 감소하여 IL{-2, IFN- 및 그랜자임 B의 생성이 감소했습니다[38]. 이 모든 것은 SARS-CoV-2가 적응 면역 반응을 억제하는 강력한 능력을 가지고 있음을 나타냅니다.
세포성 면역 외에도 SARS-CoV-2는 체액성 면역도 억제했습니다. 바이러스 감염에 대한 이펙터 B 세포의 반응은 질병의 중증도와 관련이 있는 것으로 보고되었습니다. Matthew et al. B 세포 항원-수용체 시퀀싱 데이터를 관찰하고 IgM, IgA 및 IgG 항체의 참여로 SARS-CoV-2- 특이적 반응성이 광범위하다는 것을 입증했습니다. 그러나 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 RBD에 대한 혈청 항체 반응은 중환자실 환자보다 외래환자에서 더 높게 나타났다[99]. 다른 연구에서는 COVID-19로 사망한 사람들의 항체 수치가 낮은 것으로 나타났습니다. Anti-S 및 anti-RBD IgG 수치는 퇴원 환자에서 빠르게 최고조에 달했고 우수한 바이러스 제거율을 보인 반면 사망한 환자는 높은 수준의 항체를 생성하는 데 더 오랜 시간이 걸렸습니다. 세포. Golovkin A는 COVID-19 환자의 말초 혈액 내 T 세포 수치가 건강한 사람에 비해 감소한 반면, 중등도 및 중증 질환 환자의 T 세포 절대 수 또는 백분율에는 차이가 없음을 확인했습니다.
그러나 EM T 세포의 수는 중등도 환자에 비해 중증 환자에서 유의하게 적었다[101]. 더 세분화하기 위해, 중등도 및 중증 감염 환자에서 IFN 생성 T17- 유사 및 Tfh 유사 세포 하위 집합의 상대적 수가 감소했습니다. COVID-19 환자의 손상된 Tfh 유사 세포 분화는 기능 장애 B 세포의 성숙과 급성 COVID-19 동안 체액성 면역 반응의 변경으로 이어질 수 있습니다. 이들은 모두 COVID-19 환자에서 B 세포의 상당한 감소로 이어지며 B 세포의 감소는 질병의 중증도와 관련이 있습니다.
저자의 의견
SARS-CoV-2는 그림 2와 같이 고유한 메커니즘을 통해 여러 선천적 면역 활성화 경로를 우회합니다. 바이러스 감염에 대한 인간의 첫 번째 방어선인 선천적 면역은 신종 코로나바이러스의 공격에 매우 취약합니다. , 바이러스가 빠르게 퍼지고 질병을 일으키며 심지어 사망에 이르게 합니다. 백신과 신약 출시에도 불구하고 COVID-19 대유행은 여전히 진행 중입니다. 우리는 여전히 보다 효율적이고 실질적인 예방 및 치료 방법이 필요합니다. 바이러스가 자연면역을 뚫지 못하도록 차단하는 것이 새로운 출발점이 될 수 있습니다. 따라서 SARS-CoV-2에 의한 선천면역 억제를 검토하여 새로운 예방 및 치료제 개발에 대한 아이디어를 제공하였다. 표 1에서 보는 바와 같이 SARS-CoV-2는 체내에 침입하여 다양한 방식으로 바이러스 입자를 복제하고 방출합니다. 인체를 침범하고 파괴하는 각각의 방법에 대해 특정 항체 약물 또는 저분자 억제제 개발이 가능합니다. 실제로 시간이 지남에 따라 점점 더 많은 약물이 등록되어 클리닉 환경에서 제공되었습니다[102-105]. 이러한 관점에서 인간이 새로운 왕관 전염병을 통제하는 것은 시간 문제입니다. 게다가 이 시간은 상상만큼 길지 않을 수도 있다.
감사의 말
이 원고에 귀중한 아이디어를 제공한 광저우 의과 대학의 Nanshan Zhong 박사에게 감사드립니다.
저자의 기여
모든 저자는 이 리뷰 작성에 상당한 기여를 했으며, 중요한 지적 콘텐츠에 대해 비판적으로 수정하고, 게시할 버전을 승인했으며, 이 리뷰의 모든 측면에 대해 책임을 지는 데 동의했습니다. 모든 저자는 이 리뷰의 내용에 동의하고 제출에 명시적으로 동의했습니다. 모든 저자는 최종 원고를 읽고 승인했습니다.
펀딩
소주 "임상 의료 전문가 팀" 도입 프로젝트 지원 연구(SZYJTD201806). Guangzhou Institute of Respiratory Health Open Project(자금 제공: China Evergrande Group)(2020GIRHHMS04), Zhongnanshan Medical Foundation of Guangdong Province(ZNSA-2021005, ZNSA-2020001, ZNSA-2021017), 비상 키 광저우 연구실(EKPG21-30-2) 프로젝트, 광저우 의과대학 제1부속병원 육성 프로젝트(ZH202105).
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게시 동의
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경쟁 관심
저자는 이 검토와 관련하여 이해 상충이 없음을 선언합니다.
접수: 2021년 12월 30일 접수: 2022년 3월 9일
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