약물 유발 장염의 면역 반응 조절에 있어 장내 미생물총과 대사물질의 역할

추상적인

약물유발장염은 약물의 손상으로 인해 장의 형태와 기능이 변화되는 염증성 질환이다. 최근 약물 남용이 증가함에 따라 약물 관련 장염의 발생률도 증가하고 있으며 환자의 건강과 삶의 질에 영향을 미치는 중요한 질병이 되고 있습니다. 따라서 약물 유발 장염의 발병 기전을 밝히고 비용 효율적인 진단 및 치료 도구를 찾는 것이 현재 연구 초점이 되었습니다. 장내 미생물군과 대사산물은 면역 반응을 조절하여 장의 항상성 유지에 핵심적인 역할을 합니다. 많은 연구에 따르면 많은 의약품이 장내 세균총 장애를 유발할 수 있으며 이는 약물 유발성 장염 발병과 밀접한 관련이 있습니다. 따라서 본 논문에서는 면역 반응 조절에 있어서 장내 미생물군과 대사산물의 역할을 분석하고, 기존 적용과 관점을 고려하여 약물 유발성 장염에 대한 기본 연구 방향과 임상 참고 전략을 제시합니다.

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키워드: 약물유발성 장염, 장내 미생물군, 미생물군 대사산물, 선천면역, 획득면역

소개

약물 유발 장염은 일부 약리학적 화합물에 노출된 후 장의 형태학적 및 기능적 변화이며(Hamdeh et al. 2021b), 임상 증상으로는 설사, 구토, 변비, 체중 감소, 점막 출혈 또는 빈혈이 있으며, 심한 경우에는 협착이 나타납니다. , 천공, 쇼크, 심지어 사망까지 발생합니다(Brechmann et al. 2019). 과거에는 약물로 인한 장염이 국민 건강에 미치는 위협이 간과되는 경우가 많았으나, 발생률이 증가하면서 점차 폭넓은 관심을 받고 있습니다. 항생제 관련 설사의 유병률은 어린이의 경우 23%(Guo et al. 2019), 성인의 경우 25%(Ouwehand et al. 2014)인 것으로 보고되었습니다. Pittmanet al. (2017)은 신장 이식 수혜자의 33%가 약물 유발성 장염, 주로 마이코페놀레이트 모페틸(MMF) 대장염을 앓고 있음을 확인했습니다. 장기간 비스테로이드성 항염증제(NSAID)를 복용한 경우 소장점막 파열 발생률이 51%에 달했다(Hara et al. 2018). 약물의 사용이 점점 더 광범위해지고 있는 상황에서 약물로 인한 장염은 필수적인 연구 분야가 되었습니다. 약물 관련 장염에 직면하면 비특이적인 임상 증상과 원인이 되는 약물의 식별이 진단에 어려움을 줍니다. 중단 테스트의 편리성에도 불구하고 증상이 지속되면 임상의는 염증 마커 및 투과성 테스트와 같은 인기가 없고 값비싼 도구를 사용하여 실험을 시도할 수 있습니다(Grattagliano et al. 2018). 치료의 경우 기존 코르티코스테로이드, 생물학적 제제, 수술적 치료법에는 단점이 있습니다(Chen et al. 2021). 약물 관련 장염의 병원성 메커니즘에 대한 심층적인 연구는 최근 몇 년 동안 상당한 진전을 이룬 보다 경제적이고 안전하며 효과적인 진단 및 치료 전략을 개발하는 데 도움이 될 것입니다. 연구에 따르면 장내 세균총과 약물 간의 상호 작용이 약물 유발성 장염 발병에 핵심적인 역할을 한다는 증거가 제시되었습니다. 장내 미생물군은 숙주의 선천적 및 적응적 면역체계와의 역동적인 상호작용을 통해 장내 항상성을 유지합니다. 그러나 약물은 장내 세균총의 구성과 기능을 변경하여 면역 조절 장애를 유발할 수 있으며, 이는 결국 장 염증 및 조직 손상을 유발합니다(Grattagliano et al. 2018, Maseda 및 Ricciotti 2020). 따라서 본 논문은 약물 유발성 장염에서 장내 면역 반응의 장내 미생물총 조절 메커니즘과 관련 연구 발전의 적용에 대해 논의하여 추가 연구에 대한 이론적 뒷받침을 제공하는 것을 목표로 합니다.

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장내 미생물은 장의 면역 반응을 조절합니다

장내 미생물총은 박테리아, 바이러스, 곰팡이 및 원생동물을 포함하여 약 100조 개의 미생물로 구성되어 있으며, 주로 영양 대사, 물질 합성 및 생물학적 장벽에서 기능하며(Di Tommaso et al. 2021) 숙주와 상호 유익한 공생 관계를 유지하고 있습니다. 면역, 대사, 내분비 및 신경학적 측면에서(Riccio 및 Rossano 2020). 장 면역 체계는 주로 장내 세균총, 특수 상피 세포, 장간막 림프절, 선천성 및 적응성 면역 세포, 관련 대사산물로 구성됩니다(Vancamelbeke 및 Vermeire 2017).

풍부한 연구 증거는 장내 미생물군이 장 면역 체계 조절에 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다(Nagao-Kitamoto et al. 2020).

선천성 면역의 장내 미생물총과 대사물질

단쇄지방산(SCFA)

SCFA는 장 내강에서 가장 풍부한 유래 대사산물로, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등을 포함한 장내 미생물의 혐기성 발효에 의해 생성됩니다(Yoo et al. 2020). 선천성 면역에서 SCFA는 G 단백질 결합 수용체를 활성화하여 대식세포에서 유도성 산화질소 합성효소(iNOS), 종양 괴사 인자-(TNF-) 및 인터루킨-6(IL{4}})의 발현을 억제합니다. (GPCR)(Li 등 2018, He 등 2020a). 반면, SCFA는 단핵구에서 프로스타글란딘 E2 및 IL-10의 방출을 유도하고 단핵구 화학주성 단백질-1(MCP-1) 발현을 억제하여 함께 염증 반응을 중화합니다(Parada Venegas 외 2019). Zhang et al. (2016)은 부티레이트가 히스톤 데아세틸라제(HDAC)에 대한 억제 효과를 통해 IL{14}} 및 TNF- 프로모터 아세틸화를 강화하여 프로모터에 대한 RNA 중합효소 II의 결합을 감소시키고 비만 세포에서 사이토카인 합성을 억제한다는 사실을 발견했습니다. GPR43- 의존적 방식으로 SCFA는 라파마이신(mTOR)의 기계적 표적과 신호 변환기 및 활성화 인자를 통해 마우스 장 상피 세포(IEC)에서 섬 유래 단백질 III(RegIII) 및 -defensins 재생을 촉진합니다. 전사 3(STAT3) 신호 전달 경로를 활성화하여 박테리아 침입을 제한하고 점막 항상성을 유지합니다(Zhao et al. 2018). Zheng et al. (2017)은 부티레이트가 IL{24}} 수용체 의존적 방식으로 STAT3을 활성화하고, 이는 결국 밀착 접합 단백질 claudin2(CLDN2)의 발현을 하향 조절하고 상피 투과성을 감소시킨다는 것을 입증했습니다. 프롤릴 수산화효소 domPh.D를 직접적으로 억제함으로써. (Ph.D.), SCFA는 장내 장벽 기능을 향상시키기 위해 CLDN1 및 뮤신 2(MUC2)와 같은 유전자의 조절을 위한 저산소증 유도 인자-1(HIF{30}} IEC IEC의 안정적인 발현을 촉진합니다( Wang et al. 2021a) 또한 SCFA는 술잔 세포에서 점액 유전자의 전사를 조절하여 점액층의 생성을 촉진합니다(Rooks and Garrett 2016).

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트립토판 대사산물

필수 아미노산인 트립토판은 장내 세균총에 의해 트립타민 및 인돌과 같은 대사물로 전환될 수 있으며, 이는 차례로 신체 기능 조절에 참여합니다(Gasaly et al. 2021). 아릴 탄화수소 수용체(AhR)를 활성화함으로써 트립토판 대사산물은 IEC에서 TNF- 및 IL-8의 mRNA 수준을 감소시키고 밀착 접합 단백질의 풍부함을 증가시킬 뿐만 아니라(Liang et al. 2018) 장 항상성을 함께 유지하는 3군 선천 림프 세포(ILC3)에 의한 IL-22 분비(Shinde and McGaha 2018). Alexeev 등의 연구. (2018)은 또한 인돌프로피온산(IPA)이 AhR 의존 방식으로 장 상피 IL-10L- 10 신호를 통해 항염증 효과를 발휘한다는 것을 입증했습니다. IPA는 또한 프레그난 X 수용체(PXR)를 활성화하고, 장 상피 TNF-발현을 하향 조절하고, 밀착 접합을 강화함으로써 장 장벽 무결성을 촉진합니다(Venkatesh et al. 2014). 2차 담즙산(SBA) 담즙산(BA)은 간의 콜레스테롤에서 생성되고 장내 미생물에 의해 변형되어 데옥시콜산(DCA) 및 리토콜산(LCA)과 같은 SBA를 생성합니다. 이는 결국 생리학적으로 중요한 역할을 합니다. 규정(Kiriyama 및 Nochi 2021). SBA는 GPR131을 활성화하여 M1에서 M2 유형으로의 대식세포 분극을 촉진하고 감마 인터페론(IFN-) 및 IL{20}}과 같은 전염증성 유전자의 발현을 감소시킵니다(Biagioli et al. 2017). 또한, SBA는 파네소이드 X 수용체(FXR) 의존 방식으로 대식세포의 IL{22}} 발현을 감소시킬 수 있습니다(Kiriyama and Nochi 2021). DCA와 LCA는 FXR을 활성화하여 IEC에서 항균 펩타이드의 발현을 증가시킴으로써 상피 장벽 무결성을 유지합니다(Ding et al. 2015)(그림 1).

획득 면역의 장내 미생물총과 대사물질

SCFA

획득 면역에서 부티레이트는 포크헤드 박스 p3(Foxp3) 발현을 상향 조절하고 조절 T(T 세포에서 히스톤 H3 아세틸화를 강화하여 T세포 분화를 촉진할 수 있습니다(Sugihara 및 Kamada 2021). HDAC에 대한 억제 효과를 통해 SCFA는 형질전환 성장 인자 1을 크게 증가시킵니다. GPR43-의존 방식으로 특이성 단백질 1(SP1) 전사 인자에 의한 IEC에서 (TGF 1) 발현을 통해 장 내 Treg 세포의 축적과 분화를 촉진합니다(Martin-Gallausiaux et al. 2018, Martin- Gallausiaux et al. 2021) SCFA는 또한 GPR109a를 통해 장 대식세포 및 수지상 세포(DC)에서 IL{13}} 및 알데히드 탈수소효소 1a1(Aldh1a1)의 발현을 유도하여 T 세포의 Treg 세포로의 분화를 촉진하고 억제합니다. Th17 세포 발달(Singh et al. 2014) 또한, Th17 세포의 경우 발레르산은 해당과정의 향상을 매개하여 IL-10 분비 증가를 촉진할 뿐만 아니라 HDAC 억제 활성을 발휘하여 IL을 감소시킵니다.-17 장의 항상성을 유지하는 데 도움이 되는 발현(Luu et al. 2019). 부티레이트는 PR43에 의해 매개되는 STAT3 및 mTOR 경로를 활성화하고 Th1 세포에서 B 림프구 유발 성숙 단백질 1(Blimp{29}}) 발현을 상향 조절하여 IL{31}} 분비를 촉진하고 Th1 세포에서 염증 유발을 억제합니다. Sun 외 2018). Kim et al. (2016)은 SCFA가 B 세포에서 아세틸 조효소 A 수준과 미토콘드리아 질량을 크게 증가시킨 다음 팔미트산 합성을 촉진하고 세포 대사 수준을 증가시켜 B 세포 활성화 및 항체 생산을 지원할 수 있음을 보여주었습니다. 이는 부분적으로 mTOR 경로를 통해 수행됩니다. SCFA는 또한 Xbp1, Irf4 및 Aicda와 같은 유전자의 발현을 상향 조절하여 B 세포 분화를 촉진합니다(Zhang et al. 2019). Wuet al. (2017)은 DC에서 GPR43에 대한 아세테이트의 결합이 B 세포에서 면역글로불린 A(IgA) 생산을 촉진하는 데 중요하다는 것을 입증했습니다. Luu et al. (2019)은 발레레이트가 조절 B(Breg) 세포의 세포사멸을 유의하게 억제할 뿐만 아니라 Breg 세포에서 IL{41}} 분비를 유도하여 항염증 효과를 발휘한다는 사실을 발견했는데, 그 메커니즘은 강화된 것과 관련이 있는 것으로 생각됩니다. p38 미토겐 활성화 단백질 키나제(p38 MAPK)의 해당작용 및 활성화.

트립토판 대사산물

Cervantes-Barraganet al. (2017)은 공생 박테리아인 Lactobacillus가 트립토판 대사산물을 사용하여 CD4+ T 세포에서 AhR을 활성화하고, 이는 결국 전사 인자 ThPOK를 하향 조절하고 CD4+CD8 + 이중양성 상피내 T를 유도한다는 사실을 발견했습니다. 장의 항상성을 유지하는 세포. 트립토판 대사산물은 또한 AhR의 활성화를 통해 T 세포에서 IL{5}} 전사를 촉진하여 점막 무결성을 유지합니다(Gasaly et al. 2021). 또한 IPA는 유형 1 조절 T(세포 간 분화로 인해 높은 수준의 IL-10을 분비함)을 촉진할 수 있습니다(Aoki et al. 2018). 인돌-3-유산은 항염증 효과를 유도합니다 AhR 활성화 방식으로 전염증성 Th17 세포의 분극화를 억제함으로써(Wilck et al. 2017) AhR에 결합하는 것과 유사하게 키누레닌은 T 세포의 CD25+FoxP3+ T 세포로의 분화를 촉진합니다(Mezrich et al. 2010) 더욱이, 트립토판 대사산물은 GPR{20}}의존 방식으로 B 세포 분화를 유도하여 항체 분비를 촉진할 수 있습니다(Wang et al. 2019a).

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SBA

Hang et al. (2019) 및 Paik et al. 3- oxoLCA와 isoLCA는 레티노이드 관련 고아 수용체-t(ROR t)에 결합하여 전염증성 Th17 세포의 분화를 억제하고 결과적으로 IL{5}}a 생성을 감소시켜 장 염증을 약화시키는 것으로 나타났습니다. 백외(2022). isoDCA와 DC의 FXR 결합은 DC의 면역자극 특성을 감소시킬 뿐만 아니라 세포 간 생산을 향상시켜 면역 반응의 균형을 유지합니다(Campbell et al. 2020). isoalloLCA는 또한 미토콘드리아 활성 산소종을 생성하여 Treg 세포 분화를 향상시킵니다(Hang et al. 2019). 대조적으로, Song et al.은 유전적으로 결함이 있는 쥐를 연구함으로써. (2020)은 SBA 비타민 D 수용체 축이 장 내 ROR + Treg의 항상성을 조절하는 데 중요하지만 Foxp{12}} Treg의 조절과는 관련이 없음을 발견했습니다. 더욱이, DCA는 GPR131에 의해 DC에서 NF-κB 활성화를 억제하고, 이는 결과적으로 IL-1, IL-6 및 TNF-를 포함한 전염증성 유전자의 발현을 억제합니다(Hu et al. 2021).

그림 1. 선천성 면역의 장내 미생물군과 대사물질. 장내 세균총과 선천성 면역체계 사이의 누화는 세균총의 대사물질, IEC 및 면역 세포에 의해 매개될 수 있습니다. SCFA는 GPCR에 결합하여 IEC 및 면역 세포에 의한 α-디펜신과 같은 항염증 물질과 TNF-를 포함한 염증 물질의 분비를 조절할 수 있습니다. 또한 SCFA는 다중 신호 전달 경로를 통해 IEC를 조절하여 점액층 생성을 촉진합니다. SBA는 GPR131 및 FXR과의 결합을 통해 대식세포 및 IEC에 의한 항균 펩타이드와 같은 면역 물질의 발현을 조절합니다. 트립토판 대사산물은 PXR 및 AhR에 결합하여 IEC 및 ILC3에 의한 IL{5}}와 같은 면역 물질의 분비를 조절합니다. IEC: 장 상피 세포; SCFA: 단쇄 지방산; GPCR: G 단백질 결합 수용체; IL: 인터루킨; TNF-: 종양 괴사 인자-; SBA: 2차 담즙산; FXR: 파네소이드 X 수용체; ILC3s: 3개의 선천 림프 세포; PXR: 프레그난 X 수용체; AhR: 아릴 탄화수소 수용체.

식물의 구성 요소

대사산물 외에도 식물상 자체의 구성 요소도 장 면역 조절에 관여합니다. 박테리아 플라젤린은 톨 유사 수용체 5(TLR5)를 활성화할 수 있으며, 이는 B 림프구의 분화로 이어져 IgA를 생성하여 병원체 활동을 중화하고 감염을 예방할 수 있습니다(Yoo et al. 2020). Bacteroides vulgatus의 지질다당류(LPS)는 항염증 활성을 위해 대식세포에 의한 IL{4}} 분비를 자극합니다(Di Lorenzo et al. 2020). 게다가, Bacteroides fragilis의 다당류 A(PSA)는 인간 T 세포의 Tr1 세포로의 분화를 유도할 수 있으며, 이는 차례로 IL{8}} 발현을 촉진하여 장 항상성을 유지합니다(Arnolds et al. 2022). Bacillus subtilis의 엑소폴리사카라이드(EPS)는 T 세포 활성화를 광범위하게 억제하여 T 세포 매개 염증 반응을 조절합니다(Jenab et al. 2020). Clostridium butyricum 세포벽 성분 펩티도글리칸(PGN)은 TLR2- 매개 ERK 경로를 통해 DC에서 TGF1 발현을 유도하여 장에서 Treg 세포 생성을 촉진하고 자가분비 TGF-Smad3 신호 전달은 TGF 발현을 더욱 촉진합니다(Kashiwagi et al. 2015) (그림 2).

그림 2. 획득 면역의 장내 미생물군과 대사산물. 장내 세균총과 후천 면역 체계 사이의 누화는 세균총과 그 대사물질, 그리고 면역 세포에 의해 매개될 수 있습니다. 플라젤린과 같은 식물상 구성 요소는 TLR에 결합하여 면역 세포를 조절하고 항체, IL{1}} 등의 분비를 촉진할 수 있습니다. SCFA와 같은 식물상의 대사산물은 GPCR에 결합하여 IL-10와 같은 면역 물질의 분비를 촉진하고 면역 세포를 활성화시키는 다양한 신호 전달 경로를 활성화할 수 있습니다. 트립토판 대사산물은 GPR35 및 AhR에 결합하여 B 세포 및 T 세포와 같은 면역 세포를 조절하고 IL-10과 같은 항염증 매개체 및 항체의 분비를 촉진합니다. SBA는 FXR과 같은 수용체에 결합하여 Treg 세포 생성을 촉진하고 Th17 세포를 억제함으로써 IL-6과 같은 염증 매개체의 분비를 억제합니다. TLR: 톨-유사 수용체; IL: 인터루킨; SCFA: 단쇄 지방산; GPCR: G 단백질 결합 수용체; SBA: 2차 담즙산; FXR: 파네소이드 X 수용체; AhR: 아릴 탄화수소 수용체.

약물 유발 장염

약물 유발 장염의 병태생리학은 직접적인 세포 독성, 프로스타글란딘 합성의 변화, 장 면역 활성화 등 다소 복잡하고 다인자적입니다(Hamdeh et al. 2021a). 장내 세균총의 안정성이 장내 면역 항상성을 유지하는 데 필수적이라는 것이 명백해짐에 따라, 약물에 의한 장내 세균총 장애 유발이 특히 관심을 끌고 있습니다. 장내 미생물군 장애는 장내 미생물군 자체의 질과 양, 대사 활동, 국소 분포의 변화를 통해 숙주 건강에 해로운 영향을 미치는 장내 미생물군의 구성과 기능의 변화입니다(Yoo et al. 2020). 장과 말초 기관의 다양한 면역, 염증 및 알레르기 질환에 대한 숙주 감수성이 증가했기 때문입니다(Wang et al. 2019b). 이는 병원성 박테리아의 증식, 공생체의 상실, 다양성의 상실을 특징으로 합니다(Levy et al. 2017). 장내 미생물총의 교란과 그에 따른 장 면역 조절 장애가 약물 유발성 장염 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 추정됩니다. 다음으로, 약물 유발성 장염의 일반적인 원인 약물이 장내 미생물군을 교란시켜 장 면역 체계의 조절 장애를 일으키고 결과적으로 장에 손상을 일으키는 병원성 기전을 별도로 논의할 것이다.

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항생제

약물 유발 장염의 가장 흔한 원인 물질 중 하나인 항생제 내성 유전자의 상향 조절과 항생제로 인한 내성 박테리아 종의 출현은 연구자들에게 공중 보건의 주요 관심사입니다(Grattagliano et al. 2018). 특히, 저항성 유전자의 수평 이동은 광범위한 항생제 치료에서 더 흔하며, 고밀도 약물 내성 병원성 박테리아가 장에서 식민지화되고 성장하기 쉽게 만들어(Andremont et al. 2021), 면역 조절 장애를 일으키고 촉진합니다. 장 염증. 항생제 관련 장염의 일반적인 내성 병원체 중 하나인(Frieri et al. 2017) Clostridium difficile은 TcdA 및 TcdB와 같은 독소를 생성하고, 밀착 접합을 파괴하고, IEC에서 세포사멸을 유도하고, TNF와 같은 염증 매개체의 방출을 촉진할 수 있습니다. - , IL-1 , IL-6 및 IL-8을 대식세포 및 단핵구에서 분리하고 호중구 침윤을 유도하여(Chandrasekaran 및 Lacy 2017, Woo et al. 2020) 설사, 위막성 대장염, 독성 거대결장과 같은 합병증, 심지어 사망에 이르기까지 합니다(Srisajjakul et al. 2022).

위의 모든 것 외에도 항생제는 정상적인 식물군 다양성과 세균불균형을 손실하여 장에 염증성 손상을 일으킬 수 있습니다. Kim et al. (2021)은 반코마이신이 박테로이데테스(Bacteroidetes)와 페르미쿠테스(Firmicutes)의 상대적 풍부함을 감소시키고 프로테오박테리아(Proteobacteria)와 푸소박테리아(Fusobacteria)의 상대적 풍부함을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 이는 SCFA, 특히 프로피오네이트의 감소로 이어질 것이며, 이는 HDAC에 대한 억제 효과를 감소시키고 δ T 세포에 의한 IL{1}} 분비를 촉진하며 염증 과정을 촉진합니다(Dupraz et al. 2021). Abtet al. (2016)은 암피실린이 미생물총을 파괴하여 마우스 ILC에서 IL{4}} 분비 수준을 감소시킨 다음 RegIII 발현을 감소시키고 장 장벽 기능을 손상시키는 것을 발견했습니다. 또 다른 연구에서는 1-주 동안 아목시실린-클라불란산을 투여한 성인의 장내 미생물군을 평가한 결과 포르피로모나드과(MacPherson et al. 2018)의 풍부함이 크게 증가한 것으로 나타났습니다. 이는 LPS와 부티레이트 수준의 상승을 촉진하여 IL-6 및 IL-1 분비 및 IEC 손상(Okumura et al. 2021, Si et al. 2021)으로 인해 설사와 유사한 배변 현상이 발생합니다(MacPherson et al. 2018). Stratiet al. (2021)은 시험관 내에서 반코마이신으로 전처리된 멸균 분변수(FW)를 사용하여 염증성 장 질환 환자의 인간 장 고유판 단핵 세포와 iNKT 세포 클론의 공동 배양이 CD에서 Th1/Th17 편향을 나타냄을 입증했습니다.4 + T 세포 집단; 반면에 메트로니다졸은 iNKT 세포가 IL10 생산 쪽으로 양극화되는 현상을 일으켰습니다. 그들은 마침내 다양한 ​​항생제 치료가 미생물 군집과 미생물군 대사산물의 구조를 변경함으로써 장내 염증을 조절하는 장내 미생물군의 능력에 영향을 미칠 수 있다는 결론을 내렸습니다. 메트로니다졸은 박테로이데테스의 감소를 유발하고 아세테이트 및 부티레이트 수준을 감소시켜 결과적으로 잔 세포에서 Muc2, 장내 세포일 인자 3(TFF3) 및 레지스틴 유사 분자(Relm )의 발현을 감소시켜 내부 점액층을 얇아지게 합니다. 장 장벽 기능을 방해합니다(Wlodarska et al. 2011). 스트렙토마이신은 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체(PPAR-) 신호 전달을 억제하기 위해 퍼미쿠테스 풍부도를 감소시키고 발효 산물 생산을 감소시켜(Byndloss et al. 2017) 상피 저산소증을 방해하고 Treg를 감소시킴으로써 점막 염증성 장력을 증가시킬 수 있습니다(Litvak et al. 2018). 셀 번호. 더욱이 상피 산소 공급이 증가하면 활성 산소종이나 질산염과 같은 면역 분자의 분비가 촉진되는데, 이는 식물상에 산화 스트레스를 가하고 심지어 특정 병원균이 집락을 형성하고(Reese et al. 2018) 약물 유발 질병의 발생을 악화시키는 데에도 사용됩니다. 장염.

NSAID

임상에서 가장 일반적으로 사용되는 약물 중 하나인 NSAID는 출혈, 궤양 및 천공을 포함한 다양한 위장 부작용을 일으킬 수 있습니다(Chao et al. 2020, Cho et al. 2021). 최근 몇 년간 수많은 연구에 따르면 장내 세균총이 이 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다(Maseda and Ricciotti 2020). Colucciet al. (2018)은 디클로페낙이 그람 양성 박테리아를 조절하여 TLR-2에 결합하는 PGN과 리포테이코산을 촉진함으로써 염증을 악화시키는 것으로 나타났습니다. 이는 MyD88-의존 NF-κB 신호 전달을 활성화하고 TNF- 및 IL을 방출합니다{{ 9}}. 또한 디클로페낙은 락토바실러스(Lactobacillus)를 크게 감소시키고 오클루딘(occludin)의 발현을 감소시켜 장 장벽 보호 효과를 손상시킨다(Liu et al. 2014, Colucci et al. 2018). 인도메타신은 그람 음성 박테리아의 과증식을 유도하고 LPS가 TLR4에 결합하도록 촉진하여 노드 유사 수용체 단백질 3(NLRP3)을 활성화하여 TNF- 및 IL과 같은 전염증성 사이토카인의 방출을 유도함으로써 약물 유발성 장염을 유발합니다.{{19} } , 호중구 침윤을 유도합니다(Teran-Ventura et al. 2014, Higashimori et al. 2016). Masedaet al. (2019)은 인도메타신이 Bacteroides, Akkermansia 및 Parasutterella의 증가와 Turicibacter 및 Porphyromonadaceae의 감소를 유발하여 C. difficile과 같은 병원성 세균에 대한 집락 저항성을 약화시켜 장내 항상성 불균형을 악화시킬 수 있음을 발견했습니다. 인도메타신은 클로스트리디알레스의 감소를 유도함으로써 부티르산, 대변 뮤신 및 IgA 수준의 분비를 감소시켜 장 장벽 기능을 손상시킬 수 있습니다(Kawashima et al. 2020). 아세트산 및 부티르산과 같은 이러한 SCFA는 아마도 소화 저항성 당류를 분해하는 장내 좋은 박테리아로서 Clostridiales 목의 과정에서 생산되었을 것입니다. 또한 인도메타신은 GUS(글루쿠로니다제)를 분비하는 장구균의 과도한 증식을 유발하여 간에서 변형된 인도메타신 대사산물의 과정을 촉진하여 장 점막에서 약물 노출을 증가시키고 염증성 손상을 악화시킬 수 있습니다(Mayo et al. 2016, Wang et al. al.2021b).

MMF

면역억제제로서 MMF는 골수 및 고형 장기 이식, 다양한 자가면역 질환에 널리 사용됩니다(Farooqi et al. 2020). 데이터에 따르면 MMF 환자는 변비(38%), 설사(45%), 대장염(9%)을 나타낼 수 있습니다(Farooqi et al. 2020). 근본적인 메커니즘은 밝혀지지 않았지만, 연구에 따르면 MMF의 장독성은 이를 시작하고 유지하기 위해 장내 미생물군이 필요하다는 사실이 밝혀졌습니다(Flannigan et al. 2018). MMF는 Bacteroidetes 및 Firmicutes의 풍부함을 감소시켜(Jardou et al. 2021), 이로 인해 SCFA 생산이 감소하고 HDAC에 대한 억제 효과가 감소하며 IL-6 및 IL{{8 }} 국소 대식세포와 DC에서 염증 과정과 조직 손상을 촉진하여 체중 감소, 설사, 대장염과 같은 합병증을 유발합니다(Flannigan et al. 2018, Hosseinkhani et al. 2021). 또한 MMF는 LPS 생합성을 위한 유전자 농축에 관여할 수 있습니다(Flannigan et al. 2018). 증가된 장 LPS 수준은 TLR4를 활성화하여 NF-κB 신호 전달 경로 활성화를 강화하고 TNF- 및 IL-1의 분비를 촉진할 뿐만 아니라(O'Mahony et al. 2022) 단단한 접합을 방해하거나 장 상피 투과성을 증가시킵니다. , 점막 장벽 기능을 손상시킵니다(Justino et al. 2020). Tayloret al. (2019)은 MMF가 마우스 장에서 GUS 유전자 발현 박테리아의 농축을 선택적으로 촉진한다는 것을 발견했습니다(Zhang et al. 2021). 대조적으로, GUS는 MMF 대사산물인 마이코페놀산 글루쿠로나이드(MPAG)를 절단하여 마이코페놀산(MPA)을 재생함으로써 MPA의 반감기를 연장하고 MPA의 장내 노출을 증가시킵니다(Jia et al. 2018, Baghai Arassi et al. 2020 ). MPA는 장액 흡수를 억제하여 상피 세포 복제를 방해할 수 있으며, 밀착 접합 기능을 방해하고 대규모 세포 사멸을 유도하여 장 염증을 유발함으로써 전반적인 장 장벽 기능을 손상시킬 수도 있습니다(Bentata 2020).

양성자 펌프 억제제(PPI)

위산 관련 질환의 치료에 일반적으로 사용되는 PPI의 안전성에 대한 의문이 최근 제기되었습니다. PPI는 NSAID로 인한 위장 부작용을 완화하는 데 사용되었음에도 불구하고 NSAID로 인한 장 손상을 악화시키는 것으로 밝혀졌습니다(Grattagliano et al. 2018). 이는 PPI로 인한 Lactobacillus johnsonii의 양이 감소하여 인돌 대사산물의 생성이 감소하여 IL{3}} 및 항균 펩타이드의 분비가 감소하는 것과 관련이 있는 것으로 추정됩니다(Nadatani et al. 2019, Hosseinkhani 외 2021). 또한 Yuji et al. PPI의 만성 사용이 소장 세균 과증식(SIBO)을 촉진할 수 있다는 사실이 입증되었습니다(Naito et al. 2018). 위산 분비에 대한 PPI의 억제 효과는 위산 방어 장벽의 상실로 이어져 특히 연쇄상구균, 대장균, 클렙시엘라 등의 과증식을 허용합니다. 이는 결국 PGN, 플라젤린 및 암모니아와 같은 박테리아 성분 및 대사산물의 수준 증가를 촉진합니다(Bruno et al. 2019). PGN은 뉴클레오티드 결합 올리고머화 도메인(NOD)을 사용하여 NF-κB, MAPK 및 카스파제{10}} 경로를 활성화하고 IL-1 , TNF- , IL-6, IL의 발현을 증가시킵니다. -12p40 및 IL-8, DC, 호중구, 단핵구와 같은 세포의 면역 모집을 촉진하고 염증 과정을 촉진합니다(Potrykus et al. 2021). 증가된 플라젤린은 TLR5를 과도하게 활성화시키고 MCP-1 및 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF)와 같은 전염증성 매개체의 발현을 유도하여 결과적으로 염증성 손상을 유발합니다(Hajam et al. 2017, Potrykus et al. 2021). 위의 효과는 함께 체중 감소, 설사, 흡수 장애와 같은 증상의 발달로 이어집니다(Rizzatti et al. 2017).

이 연구는 또한 장기간 PPI를 사용하는 환자가 C. difficile 및 설사성 대장균과 같은 병원성 박테리아에 감염될 위험이 증가한다는 사실을 발견했습니다(Bruno et al. 2019). 여기서 장내 미생물이 중요한 역할을 합니다(Imhann 외 2016). 이는 PPI에 의해 유발된 프로테오박테리아의 증식으로 인한 SCFA 감소 및 LPS 증가와 관련이 있을 것으로 추정되며, 이는 결국 TNF- 및 IL-1 과 같은 사이토카인의 분비를 유발하여 염증 환경 유지(Rizzatti et al. 2017). 더욱이, Aerotolerant anaerobe의 증식은 상피 저산소증을 방해하고 TNF- 및 IL-1과 함께 HIF 신호 전달을 방해하여 점액 생성 감소 및 장벽 기능 장애를 초래하고 장 항상성을 방해합니다(Yoon and Yun 2018, Malkov et al . 2021). 또한 Wauters et al. (2021)은 장기 PPI 치료로 인한 연쇄상 구균의 증가와 십이지장의 호산구 침윤 사이의 연관성을 발견했으며, 이는 소화 불량 및 기타 부작용을 더욱 유발했습니다.

기타 약물

위에서 다룬 약물 외에도 많은 다른 약물이 약물 유발성 장염을 일으킬 수 있습니다. 사이클로포스파미드는 장내 미생물총의 변화를 조절하여 SCFA 수준을 크게 감소시키고 상피 세포에 의한 활성 산소종의 대량 생산을 촉진하며(Yang et al. 2016), CLDN1 및 폐색연대-1(ZO{ {4}}) (Kong et al. 2020) 이는 장 장벽 기능을 손상시킬 수 있습니다. 이리노테칸에 의해 유도된 장내 미생물군 장애는 CLDN1 발현을 감소시키고(Wang et al. 2019c) 장 줄기 세포의 증식과 분화를 억제하는 BA 및 SCFA(Yue et al. 2021)의 생산 장애를 일으켰습니다(Lee et al. 2018). H2S 생산이 상피 장벽을 손상시키는 원인이 되었습니다(Lam et al. 2015). Menezes-Garciaet al. (2020)은 5- 플루오로우라실이 Enterobacteriaceae의 확장과 집락화를 촉진하여 TLR4를 활성화하기 위해 LPS 수준을 증가시키고 TNF mRNA 발현을 상향 조절하며 백혈구 모집을 유도함으로써 장 점막 염증을 유발한다는 것을 입증했습니다(Zhao et al. 2022). 더욱이, 장내세균과는 순환하는 기본 코르티코스테론 수준을 조절하여 염증 자극에 대한 숙주의 반응을 악화시킬 수 있습니다(Menezes-Garcia et al. 2020). 흔히 사용되는 약물에 의한 장내 미생물총의 면역반응 조절 변화를 정리하면 다음과 같다(표 1).

약물 유발 장염에 적용되는 장 면역에 대한 장내 미생물 조절

약물 유발성 장염 발생에서 장내 미생물총과 장내 면역의 역할은 의심의 여지가 없으며, 여전히 부족한 약물 유발성 장염에 대한 진단 도구 및 치료 접근법에 대한 새로운 아이디어를 제공합니다.

진단 가능성

새로운 바이오마커로서 박테리아 세포외 소포(BEV)는 PGN 및 LPS와 같은 병원체 관련 분자 패턴을 포함하고 있으며(Stott et al. 2021), 이는 숙주 면역 신호에 영향을 주어 여러 질병의 발병에 관여할 수 있습니다(Yang et al. . 2022). 연구자들은 메타유전체 및 대사체 분석을 바탕으로 BEV를 통해 장내 미생물의 상태와 관련 대사산물 분비 수준을 평가할 수 있으며 이에 따라 유기체의 면역 기능을 간접적으로 평가할 수 있음을 발견했습니다(Kim et al. 2020). Tulkens 등의 연구. (2020)은 건강한 피험자에 비해 장염 환자에서 혈장 BEV 밀도가 더 높았으며 이는 더 강한 LPS 활동을 반영하며 IL-6, IL-8 및 MCP-1. 따라서 BEV는 약물 유발성 장염에 대한 진단 및 평가 도구로서의 잠재력을 가지고 있습니다.

치료 접근법

미생물군 이식은 건강한 기증자로부터 장내 미생물군을 전달하고, 환자의 장내 미생물군의 항상성을 회복하여 면역 조절 장애를 완화하고 증상을 개선함으로써 집락의 구성과 기능을 최적화하는 데 사용될 수 있습니다(Nishida et al. 2018, Vaughn et al. 2019) . 대변 ​​미생물총 이식(FMT)은 5-플루오로우라실 및 옥살리플라틴의 TLR/MyD88/NF-κB 신호 전달 경로에 의해 유도된 IL{2}} 및 TNF- 발현의 상향 조절을 완화하고 설사와 같은 증상을 완화할 수 있습니다(Chang et al. al.2020). FMT는 또한 SCFA 수준을 복원하고 밀착 연접의 발현을 촉진함으로써 상피 장벽의 완전성을 증가시킬 수 있습니다(Geirnaert et al. 2017). Xieet al. (2021)은 소장 미생물군 이식이 Lactobacillus spp.의 유의한 증가를 초래했음을 보여주었습니다. 처리되지 않은 마우스와 비교하여 IFN-, TNF- 및 IL-1이 감소하고 IL-4이 크게 증가했습니다. 따라서, 미생물군 이식은 신뢰할 수 있는 추가 증거가 생성될 때까지 약물 유발성 장염의 효과적인 치료를 위한 안전한 옵션 중 하나가 될 것으로 예상됩니다. 프로바이오틱스는 장내 세균총을 조절하고 장내 미생물군 장애를 완화함으로써 숙주에게 유익한 효과를 발휘하는 살아있는 미생물입니다(Nishida et al. 2018). Chang et al. (2018)은 Lactobacillus casei 품종 rhamnosus가 장내 미생물 장애를 역전시킬 뿐만 아니라 NF-κB 활성을 억제하여 약물로 유발된 TNF- 및 IL-6의 상향 조절을 약화시키는 것으로 나타났습니다. 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei)와 락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei)는 대식세포에 의한 활성산소종과 전염증성 사이토카인의 과도한 생성을 억제하여 장내 항균 활성을 증가시키고 장 상피 장벽을 강화시킵니다(Monteros et al. 2021). 비피도박테리움 롱검과 락토페린의 조합은 TLR/NF-κB 경로를 조절하여 장 염증을 억제했습니다(Fornai et al. 2020a, Fornai et al. 2020b). 요약하면, 프로바이오틱스는 약물 유발성 장염 치료에서도 핫스팟이 될 것입니다.

연구가 진행되면서 연구자들은 허브 추출물이 장내 세균총을 조절함으로써 약물로 인한 장염에 역할을 할 수도 있다는 사실을 발견했습니다. Quet al. (2021)은 발효 인삼이 항생제 관련 설사를 앓는 쥐의 대장염 증상을 완화하기 위해 장내 식물상을 풍부하게 회복함으로써 TLR4 및 NF-κB의 발현 수준을 감소시키는 것을 발견했습니다. Schisandra chinensis 다당류는 Blautia 및 Lachnospiraceae의 증가와 Erysipelatoclostridium 및 Ruminococcus의 감소를 유도하여 SCFA의 분비를 촉진하고 결과적으로 NF-κB 경로 매개 IL{7}} 및 TNF- 분비를 억제하고 항생제 유발 장염의 증상(Qi et al. 2019). Glycyrrhiza uralensis의 총 플라보노이드는 장내 세균총을 조절하고 TNF-, IL-1 및 IL-6의 발현 수준을 하향 조절하여 이리노테칸으로 인한 체중 감소 및 대장 단축을 완화했습니다(Yue et al. 2021) . 따라서 한약의 응용은 약물 유발성 장염 치료의 미래 방향이 될 것으로 기대된다. 위에서 약물에 의한 장 염증 유발을 설명하는 데 많은 공간이 소비되었지만 일부 약물이 치료 전략의 일부가 될 수 있다는 것은 부인할 수 없습니다. 연구자들은 스타키오스가 락토바실러스(Lactobacillus)와 아커만시아(Akkermansia)의 증식을 촉진하여 결과적으로 IL-6, IL-10, IL{20}}a 및 TNF-의 감소를 유발하여 장 염증을 개선한다는 사실을 발견했습니다( 그 외 2020b). 결장 비타민 D 수용체에 비타민 D가 결합하면 유익한 박테리아의 풍부함이 증가하고 박테리아가 자극하는 NF-κB 활동을 억제하여 장 염증을 감소시킵니다(Battistini et al. 2020).

다이어트는 또한 장내 세균총을 조절하여 장 염증을 조절할 수 있습니다. 지중해식 식단은 Faecalibacterium prausnitzii 및 Eubacterium의 풍부함을 증가시켜 SCFA 및 SBA와 같은 대사산물의 생산을 조절한 다음 항염증 인자 IL-10 증가 수준과 C 반응성과 같은 염증 유발 인자 수준을 촉진합니다. 단백질, IL{3}} 및 IL{4}} 감소(Ghosh et al. 2020). 결론적으로 연구자들은 임상 적용을 위한 새로운 전략을 제공하기 위해 추가적인 탐구와 일반화가 필요합니다(표 2).

표 1. 장내 미생물총의 교란과 일반적으로 사용되는 약물로 인한 면역 반응의 변화.

표 1. 계속

표 2. 장내 미생물 조절을 통해 면역 반응을 조절함으로써 약물 유발성 장염에 대한 치료 접근법

결론과 관점

약물은 장내 미생물군과 대사산물의 교란을 유도하여 전염증 매개체의 분비, 염증 세포 침윤, 장 장벽 손상을 유발함으로써 장염 발병에 기여합니다. 연구는 질병에 대한 이해를 지속적으로 향상시키고 새로운 진단 및 치료 전략을 제공합니다. 그럼에도 불구하고, 매우 관련성이 높지만 해결되지 않은 질문이 많이 남아 있습니다. 약물 유발 장내 세균총 및 대사 산물 장애로 인한 면역 조절 장애 과정에서 밝혀져야 할 많은 메커니즘이 남아 있습니다. 면역 체계의 차이를 고려할 때 제한된 기초 연구가 동물 모델을 대체할 수 있는 인간화 모델을 개발하는 것은 이 분야의 발전에 기여할 것입니다(Yoo et al. 2020). 장내 세균총의 개인화된 특이성 기반 바이오마커는 위험에 처한 개인을 식별하고 임상 약물 사용을 안내하는 데 도움이 될 수 있습니다. 예를 들어, 의약품의 종류와 복용량은 임상 지침과 인구 전체의 평균 범위를 포괄적으로 준수하는 것이 아니라 약물 노출에 대한 환자의 내성을 기반으로 결정될 수 있습니다. 더욱이, 프로바이오틱스 감수성 평가는 개별화된 치료 요법을 맞춤화하고 이식 효과를 향상시키는 데에도 도움이 될 수 있습니다. 결론적으로 장내 미생물군과 장내 면역 대사물질에 대한 연구는 약물로 인한 장염에 큰 가능성을 제시합니다. 그러나 기존 연구는 여전히 임상적 요구를 충족시키지 못하며 추가 탐색이 여전히 필요합니다.

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