노화 및 노화 관련 신경퇴행성 장애에서 장내 미생물총의 역할: 초파리 모델 1부에서 얻은 통찰
Aug 22, 2024
추상적인:
노화는 시간에 따른 생리적 기능의 손상과 사망에 대한 민감성 증가를 특징으로 합니다. 이는 신경퇴행의 주요 위험 요소입니다.
사람은 나이가 들수록 장기와 시스템 기능이 점차 쇠퇴합니다. 이러한 노화 과정은 피할 수 없으며 신체적으로나 정신적으로 뚜렷한 특징을 보일 것입니다. 그 중에서도 기억력도 영향을 받습니다.
나이가 들수록 기억력이 점차 감퇴되는 것은 자연스러운 현상이다. 이러한 기억력 감퇴는 어떤 것을 잊어버리고 새로운 정보를 기억하지 못하는 등 일상생활에 일정한 영향을 미칠 수 있지만, 이것이 모든 노인들이 일상생활에 심각한 영향을 미친다는 의미는 아닙니다. 노인의 기억력 감퇴 정도와 속도는 생활방식과 개인습관에 따라 크게 달라집니다. 예를 들어, 규칙적으로 운동하는지, 규칙적인 업무 및 휴식 일정이 있는지 여부입니다. 이러한 요소는 메모리에 큰 영향을 미칩니다. 그러므로 우리는 낙관적인 태도를 유지하고 좋은 생활 습관과 규칙적인 업무 및 휴식 일정을 매일 유지하도록 노력해야 합니다.
동시에 노인들도 다양한 방법을 통해 기억력을 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 자주 산책을 하고, 가벼운 운동과 스포츠 활동을 하십시오. 이러한 활동은 혈액 순환을 자극하고 신체의 산소 공급을 증가시키며 뇌의 성능과 기억력을 향상시킬 수 있습니다. 또한, 독서를 많이 하고, 음악을 듣고, 여행을 하는 등의 활동을 통해 두뇌 사고력과 유연성을 길러줌으로써 삶을 풍요롭게 할 수 있습니다.
우리 주변에는 건강한 노인들이 많이 있습니다. 기억력은 쇠퇴했지만 여전히 긍정적이고 긍정적인 태도로 삶을 바라보고 다양한 활동에 적극적으로 참여하며 전성기 시절의 기쁨과 행복을 누릴 수 있습니다. 기억 상실은 사람들의 영적 생활과 육체적 건강의 퇴보를 의미하지 않습니다. 오히려 사람들이 삶의 모든 순간을 더 잘 소중히 여기도록 영감을 줄 수 있습니다. 기억력을 향상시켜야 함을 알 수 있습니다. 시스탄체는 기억력과 학습에 매우 중요한 아세틸콜린과 성장 인자의 수치를 높이는 등 신경전달물질의 균형도 조절할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 또한 Cistanche는 혈류를 개선하고 산소 전달을 촉진하여 뇌가 충분한 영양과 에너지를 얻을 수 있도록 하여 뇌 활력과 지구력을 향상시킬 수 있습니다.
알츠하이머병(AD)과 파킨슨병(PD)을 포함한 신경퇴행성 질환은 노년층 치매의 주요 원인입니다. 장내 미생물총은 위장관(GI)에 서식하는 미생물 군집입니다.
장내 미생물총의 변화는 노화 및 노화 관련 신경변성과 관련이 있는 것으로 입증되었습니다. 초파리는 미생물이 매개하는 생리학적, 병리학적 기능을 연구하는 강력한 도구입니다.
여기에서는 분자 메커니즘을 명확히 하고 노화 및 노화 관련 신경퇴행성 질환의 미생물군을 표적으로 삼는 치료 방법을 개발하기 위해 초파리를 모델 유기체로 사용하는 최근의 발전을 요약합니다.
키워드: 노화; 신경변성; 초파리; 미생물군; 알츠하이머병; 파킨슨병.
1. 소개
노화는 시간에 따른 생리적 기능의 손상과 사망에 대한 민감성 증가를 특징으로 합니다[1]. 이는 암, 대사증후군, 심혈관 질환, 신경변성을 비롯한 수많은 인간 질병의 주요 위험 요소입니다.
알츠하이머병(AD)과 파킨슨병(PD)을 포함한 신경퇴행성 질환은 노인 치매의 주요 원인입니다[2]. Gutmicrobiota는 박테리아, 바이러스, 원생동물 및 곰팡이를 포함하여 위장관(GI)에 서식하는 미생물 군집입니다[3]. 장내 미생물군은 발달, 대사 항상성 및 생리학에 기여합니다[4].
미생물 불균형은 위장관 내 미생물 군집의 불균형으로 정의되며 노화 및 노화 관련 신경퇴화와 관련이 있습니다[5]. 수명이 짧고 유전자 조작이 용이한 초파리는 발달과 질병의 분자 메커니즘을 명확히 하는 강력한 도구로 인식되고 있습니다. .
심장과 신장을 포함한 많은 포유류 조직은 초파리에 동등한 부분을 가지고 있지만 노화 연구에서 널리 사용되는 또 다른 모델 유기체인 C. elegans에는 없습니다.
인간 질병 관련 유전자의 3분의 2와 모든 주요 신호 전달 경로가 초파리에 보존되어 있는 것으로 밝혀졌습니다[6]. 초파리의 수명을 조절하는 주요 경로인 인슐린/IGF-1- 유사 신호 및 기계적 라파마이신 표적(mTOR) 신호는 포유류의 노화 과정을 중재하는 것으로 입증되었습니다[7].
Drosophila 미생물 군집은 Lactobacillus, Acetobacter, Enterococcus 및 Leuconostoc을 포함하여 5~20종의 서로 다른 미생물 종으로 구성되어 있으며 포유류보다 훨씬 덜 복잡합니다[8].
게다가, 무균(GF) 또는 무생물 초파리는 대량으로 획득하고 배양하는 것이 훨씬 쉽습니다. 미생물총과 숙주의 상호작용에 관한 초파리 연구 결과는 포유동물로 전환될 가능성이 있습니다. 예를 들어, 장내 미생물군은 초파리와 생쥐에서 청소년의 성장을 보수적으로 촉진합니다[9,10].
Lactobacillus plantarumWJL이 있는 MonocolonizedGF 파리와 생쥐는 출생 후 성장에 대한 미생물총의 유익한 효과를 요약합니다[10]. 이러한 장점으로 인해 Drosophila는 신경퇴행성 장애의 노화 및 분자병리학에서 미생물총이 매개하는 생리학적 기능을 연구하는 데 이상적인 모델 유기체가 됩니다.
2. 노화된 초파리의 미생물군
2.1. 인간 노화의 미생물군
미생물 유기체는 출생 후 위장관에 군집을 이루며 유아의 경우 비피도박테리움(Bifidobacterium) 속이 우세합니다[11]. 첫 해가 지나면 다양성이 증가합니다. 성체 미생물군은 Firmicutes, Bacteroides, Proteobacteria 및 Actinobacteria가 지배합니다[12].
노화는 인간 장내 미생물의 생물 다양성과 비피도박테리아, 락토바실리, 그리고 Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium spp., Roseburia spp. 및 Ruminococcus spp.와 같은 단쇄 유리 지방산(SCFA) 생산자의 풍부함을 감소시킵니다. [13].
중국과 이탈리아에서 수행된 연구에서는 미생물 군집의 풍부함이 장수에 기여한다고 별도로 보고합니다[14,15].
노화에 따른 미생물총의 공유된 변화는 Blautia, Clostridiumcluster XIVa, Faecalibacterium, Escherichia{0}}Shigella, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae 및 Erysipelotrichaceae에서 발견될 수 있습니다.
9000명 이상의 개체로 구성된 세 개의 독립적인 코호트에 대한 연구는 주로 박테로이데스(Bacteroides)와 같은 핵심 속의 고갈이 건강한 노화에 도움이 된다는 것을 보여줍니다[16].
장수하는 사람(90세 이상)의 장내 미생물군도 조사되었습니다. 대변 샘플의 메타게놈 서열 분석을 통해 건강한 장수하는 사람은 풍부한 박테로이데테스와 여러 기능적 대사 경로를 가지고 있습니다[17].
대조적으로, 건강에 해로운 장수 그룹은 연쇄상 구균이 더 풍부하고 생체 이물질 생분해를 위한 더 기능적인 경로를 포함합니다. 인간을 대상으로 한 연구에서 나온 이러한 보고서는 인종, 생활방식, 식습관의 차이로 인해 일관성이 별로 없습니다. 노화에 있어서 미생물총의 역할을 명확히 하기 위해서는 다양한 모델 유기체를 사용한 추가 조사가 필요합니다.
2.2. 초파리 노화에 따른 미생물총의 변화
프로테오박테리아(Acetobacter 및 Komagataeibacter)와 피르미쿠테스(Lactobacillus 및 Leuconostoc)는 초파리의 장내 미생물총의 주요 부분을 구성합니다[18].
중간 중장에 있는 위와 같은 구리 세포 영역(CCR)은 미생물총의 분포와 구성을 제어합니다[19]. 미생물 종의 풍부함과 풍부함은 나이가 들수록 극적으로 증가합니다.
Acetobacter persici와 Lactobacillus brevis는 어린 초파리에서 우세한 종인 반면 Acetobacter malorum과 Lactobacillus plantarum은 늙은 Drosophila에서 우세합니다 [20]. 무균 초파리는 배아 표백과 멸균 식품에서 배양하여 얻을 수 있습니다.
무축파리의 2세대와 3세대는 전통적으로 자란 것보다 훨씬 오래 산다. 이러한 관찰은 항생제로 처리된 전통적으로 배양된 파리에서 재현된다.
추가 실험에서는 증가된 미생물 풍부함이 미생물 구성보다 숙주 수명을 결정하는 더 강력한 요인이라는 것을 보여줍니다[20,21]. 무균(GF) 성체 초파리에 Acetobacter pomorum, Lactobacillus plantarum, Enterococcus faecalis, Acetobacter sp를 포함한 박테리아 종의 칵테일을 접종했을 때 ., 및 Leuconostoc pseudomesenteroides의 경우, 노화는 다양성 및 PCoA 분석에서 알 수 있듯이 장내 미생물총 구성을 변화시킵니다[22].
qPCR에 의한 총 박테리아 세포 수의 절대 정량화는 박테리아 부하가 연령에 따라 증가한다는 것을 보여줍니다. 성인기의 식이 제한(DR)은 진화적으로 보존된 노화 방지 효과를 가지고 있습니다[23].
한 달 동안 2-일간 먹이고 5-일간 단식을 하면 초파리의 수명이 크게 늘어납니다. 간헐적 단식 치료 후 40일째에 박테리아의 양이 감소하고 장 장벽 기능이 개선됩니다.
초파리 노화에 대한 미생물 유기체의 영향은 그다지 일관되지 않으며, 이는 여러 가지 이유로 설명될 수 있습니다. Drosophila가 미생물 유기체로 식민지화되는 시점은 수명에 미치는 영향에 중요합니다.
성체의 첫 주에 무균 초파리에 박테리아를 전달하면 박테리아의 수명 연장 효과가 있습니다 [24]. 그러나 노년기에 박테리아와 접촉하면 생존 시간이 크게 감소합니다[24].
노화에 있어서 미생물군의 역할을 분석할 때는 영양 환경도 고려해야 합니다. Drosophila의 수명은 영양실조(저 효모) 식단 또는 풍부한(고 효모) 식단에서 배양될 때 미생물에 의해 연장되거나 단축될 수 있습니다[25].
Axenic Drosophila는 계란 표백이나 항생제 처리를 통해 얻을 수 있으며, 이는 독성 효과를 유발하고 수명에 영향을 미칠 수 있습니다. Lee et al. 차아염소산나트륨 기반 표백 방법으로 얻은 축파리의 수명은 기존 방식으로 사육되는 파리에 비해 훨씬 짧다는 보고가 있습니다.
그러나 1세대 표백 후 2세대와 3세대 무생파리는 기존의 사육파리보다 훨씬 오래 산다.
해로운 영향은 항생제로 처리된 무균 초파리에서도 관찰될 수 있습니다. 무균 초파리에 독성 효과가 없는 희석된 항생제 칵테일은 기존 방식으로 사육된 파리의 수명을 연장시킵니다[20].
2.3. 초파리 노화에 있어서 미생물군의 메커니즘
유전자 온톨로지(GO) 분석은 면역, 후각/감각, 스트레스 반응, 리듬 행동 및 대사 등 노화와 관련된 초파리 유전자 발현의 주요 범주를 식별합니다.
다제항생제 배지에서 배양한 무균초파리에서는 노화 유발 유전자의 70% 변형, 특히 스트레스 저항성(Hsp70, Hsp26, Hsp27)과 선천면역 활성화(CecC, DptB, AttA) 유전자의 변형이 사라집니다. 세대 [21]에 따라, 무균 파리는 산화 스트레스, 기아 및 Drosophila 병원체 Erwinia carotovora subsp.에 대한 도전에 더 많은 저항성을 보여줍니다. 카로토보라(ATCC 15390).
대조적으로, 리드미컬한 행동, 키틴 기반 큐티클 발달 및 냄새에 대한 감각 인식 과정은 노화된 축산 파리에서 여전히 풍부합니다.
유료 신호 전달 경로 외에도 초파리 면역 반응은 여러 항균 펩타이드(AMP)의 발현을 조절하는 면역 결핍(IMD) 경로에 의해 조절됩니다. 노화는 초파리 내장과 몸 전체에서 딥테리신, 드로소신, 아타신 A와 같은 여러 AMP의 발현을 증가시킵니다. 이러한 효과는 A를 다시 추가하면 제거될 수 있습니다.
이는 미생물군집의 변화가 노화 동안 IMD 과다활성화를 유도할 수 있음을 시사합니다. 노화 과정에 참여하는 대사 경로도 장내 미생물군에 의해 영향을 받는 것으로 밝혀졌습니다.
퓨린 대사의 최종 산물인 알란토인은 노화가 진행됨에 따라 증가합니다. Drosophila 장의 Acetobacter persici는 신장소관의 IMD 경로를 활성화하고 알란토인 생산을 촉진할 수 있습니다.
MGWA(Metgenome-wide Association)는 초파리의 장수에 기여하는 시스테인 및 메티오닌 대사를 식별합니다[27]. 환황화를 통해 흐름을 유도하고 메티오닌 함량을 제한하는 시스타티오닌 베타 신타제(CBS)를 외부적으로 발현하는 Acetobacter labarum을 접종한 파리는 향상된 수명을 보여줍니다.
수명과 비교할 때, 건강 기간은 개인이 신경변성 및 기타 노화 관련 장애 없이 건강을 유지하는 기간입니다. 미생물군 유래 인돌은 다양한 유기체의 건강 수명을 연장합니다[28].
K12 대장균으로 사육한 무균 초파리는 인돌 합성 필수 유전자인 트립토파나제(tnaA)의 돌연변이로 인해 수명, 등반 능력, 열 스트레스에 대한 저항성이 향상되었습니다.
아릴 탄화수소 수용체(AHR)는 인돌에 대한 직접적인 수용체입니다. K12 E. coli는 AHR 돌연변이 초파리의 건강 수명을 향상시킬 수 없었는데, 이는 건강한 노화에서 인돌의 분자 메커니즘에서 AHR의 중요한 역할을 나타냅니다.
Drosophila의 이러한 발견은 C. elegans와 생쥐에서 보존되어 Drosophila가 노화에 따른 미생물 연구에 강력한 도구임을 더욱 입증합니다. 장은 미생물군의 첫 번째 장벽이며 이들의 양방향 상호작용은 노화 과정에 기여합니다. 미생물총의 변화는 면역 유전자를 활성화하고 노화된 초파리의 장 장벽 기능 장애를 선행합니다[29].
장내 장벽이 붕괴된 후, 미생물총 구성은 극적으로 변화하고 전신 면역 활성화를 유도합니다. 장내 미생물총에서 L. plantarum에 의해 생성된 젖산염은 피루브산염으로 산화되어 장세포에서 NADH를 방출할 수 있습니다. NADPH 산화효소 Nox는 NADH를 활용하여 ROS를 생성하고 장 줄기 세포(ISC) 증식을 촉진합니다.
후속 장 증식증은 나이든 파리의 수명을 단축시킵니다. 숙주 면역 기능 장애는 또한 미생물 불균형으로 이어질 수 있으며, 이는 결국 노화를 촉진합니다. POU 전사 조절자인 Pdm1/nubbin(nub)의 돌연변이에 의한 장 면역 체계의 구성적 활성화는 박테리아의 풍부함과 미생물군 구성의 풍부함을 증가시켰습니다[30].
Numbmutation의 수명 단축 효과는 항생제 치료 후 폐지되었습니다. 펩티도글리칸 인식 단백질(PGRP)은 곤충에서 포유류까지 보존된 선천성 면역 분자입니다.
Drosophila에서 PGRP의 돌연변이는 Lactobacillus plantarum과 젖산 생산의 과증식으로 이어지며, 이는 Nox 매개 ROS 생산, 장 손상, 장 줄기세포 증식 및 이형성증을 촉진합니다[29].
장에서 JAK/Stat 신호의 활성화는 노화 관련 화생, 공생 세균 불균형 및 장 기능 저하를 유도하여 궁극적으로 초파리의 수명을 단축시킵니다 [19].
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