당뇨병성 신장 질환에서 염증의 역할
Mar 26, 2022
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정수웅, 문주영 외
당뇨병성 신장 질환(DKD)은 20년 넘게 만성 신장 질환의 주요 원인이었습니다. 그러나 이 20년 동안 이 상태에 대한 임상적 접근은 혈당 강하제, 혈압 조절을 위한 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 차단제 및 지질 강하제의 투여 외에는 크게 개선되지 않았습니다. DKD가 발병하고 말기 신장 질환으로 진행되는 당뇨병 환자의 비율은 거의 동일하게 유지되었습니다. DKD 치료에 대한 이러한 충족되지 않은 요구는 당뇨병성 신장 질환의 복잡한 병태생리와 치료를 병상으로 옮기는 어려움으로 인해 발생하며, 이는 DKD가 균질한 질병이 아니라는 주장이 점점 더 커지고 있습니다. 치료 요법 설계에서 DKD의 전체 스펙트럼을 더 잘 포착하려면 상태 내에서 하위 그룹을 더 잘 구별할 수 있는 개선된 진단 도구가 필요합니다. 예를 들어, DKD는 일반적으로 비염증성 신장 질환의 광범위한 범주에 속합니다. 그러나, 게놈 전체의 전사체 분석 연구는 DKD에서 염증 신호 전달 경로 활성화를 일관되게 나타냅니다. 이 검토는 DKD에서 염증의 역할을 재정의할 가능성을 논의하는 데 인간 데이터를 활용할 것입니다. 또한 당뇨병성 신장 질환에 대한 표적 항염증 요법의 치료 가능성에 대해서도 언급합니다.
키워드:당뇨병성 신병증; 병인; 염증
소개
2020년 개발 파이프라인에 포함된 면역항암제(IO) 약물의 수는 4,720개로 2019년 3,876개에서 22%, 2017년에 비해 233% 증가했습니다[1]. 놀랍게도 파이프라인의 질병 표적 수도 2017년 265개에서 2020년 504개로 급증했습니다. IO 약물의 이러한 비약적인 도약은 조직학적 분석의 발전에 의해 주도됩니다. 지난 10년 동안 연구원들은 암 수술 중 종양 표본 및 정상 인접 조직에서 필요한 양의 데이터를 확보하여 이제 실질적인 방식으로 다중 오믹스 분석을 진행할 수 있었습니다. 동일한 암 유형 내에서도 IO 표적의 질병 특이적 발현은 이제 이 기술 덕분에 가시화되었으며, 이는 차례로 진정으로 개인화된 종양 치료의 길을 열 수 있습니다.
추정 사구체 여과율(eGFR) 및 소변 알부민 배설(UAE)과 같은 임상 결과는 신장 생검이 없는 당뇨병 환자의 당뇨병성 신장 질환(DKD)을 진단하는 데 사용할 수 있습니다[{0}}]. DKD에 대한 이러한 임상 지표는 DKD를 인식하는 데 도움이 됩니다. 그러나 한계가 있습니다. 신장 생검은 진단을 구체화할 수 있지만 기존의 당뇨병성 신증 분류는 DKD 발병과 관련된 다양한 기전의 징후가 아닌 신장의 장기 손상 중증도 척도[6]만을 제공합니다. DKD에 대한 이해와 치료 옵션이 제한적이며 DKD가 신대체 요법의 주된 이유인 이유입니다[7-10].
DKD의 다양한 병태생리학적 경로는 핵인자 카파-B(NF-κB), 야누스 키나제 신호 변환기, 전사 활성인자(JAK/STAT), 미토겐 활성화 키나제(MAPK)와 같은 광범위한 세포 내 신호 및 전사 인자를 활성화합니다. ). 이러한 병태생리학적 요인이 사건의 순서에서 불분명한 지점에서 DKD의 진행을 포함하는 방법 및 방법. DKD는 대사 장애로 인해 발생하지만 당뇨병 환자에서 DKD의 병태생리학적 특징은 신장 생검 결과에서 상당한 염증 세포 침윤의 관찰과 같은 만성 및 무균 염증을 동반합니다. 염증은 단순히 미미한 부산물이 아닌 원인 인자로서의 가능성을 검토해야 하는 중요한 병태생리학적 요인으로 계속 제시되고 있습니다. 이 검토에서 우리는 인간 DKD에서 DKD 개시 및 진행에서 염증의 역할에 대해 논의할 것입니다. 우리는 또한안티-염증성DKD의 치료.
DKD의 병태생리학에서 염증의 역할
DKD의 발병 기전은 복잡하고 DKD의 임상 진단 전에 여러 경로가 필요합니다. DKD 발달 및 진행 중 염증 유발 및 섬유화 촉진 과정은 대사 변경, 과여과, 반응성 산화 스트레스(ROS), 면역 및 염증 활성화, 후속 섬유증의 결과입니다[11-15]. DKD는 일반적으로 비염증성 사구체 질환으로 분류됩니다. 그러나 게놈 전체의 전사체 분석 연구는 일관되게 염증 신호 경로의 강력한 존재를 나타냅니다[16]. 이 증거는 제2형 당뇨병(T2D) 환자의 신장 생검 표본을 사용한 최근 단일 핵 RNA 시퀀싱 결과에 의해 뒷받침됩니다. 당뇨병성 신장은 대조군에 비해 백혈구가 대략 7-에서 8-배 증가했으며 총 347개의 면역 세포는 T 세포 49%, B 세포 21%, 단핵구 23%, 단핵구 7%로 구성되었습니다. 형질 세포. TNFRSF21의 발현은 침윤성 당뇨병 CD14 플러스 단핵구 하위세트에서 상향조절되었고, 인터루킨 1 수용체 유형 1(IL1R1)은 CD16 플러스 단핵구에서 증가되었고, 항원 제시 세포 및 인터루킨 18 수용체 1(IL18R1)은 CD4 플러스 및 CD8에서 증가되었습니다. 플러스 T 세포 [17]. 글루카곤 유사 펩티드 1 수용체(GLP{35}}R) 작용제 및 디펩티딜 펩티다제 4(DPP4) 억제제를 비롯한 SGLT2(Sodium-glucose cotransporter 2) 억제제 및 인크레틴 요법은 또한 포도당 수준을 낮추는 역할을 할 뿐만 아니라 선천성 면역 세포 활성화 및 염증 반응과 관련된 신장 손상의 기전을 차단함으로써 [18-21]. DKD의 병태생리학에서 염증의 역할을 더 잘 이해하기 위해 우리는 선천 및 적응 면역 반응을 포함하여 DKD 환자의 면역 활성화에 접근합니다. 우리는 또한 인간 연구에서 DKD의 염증 반응에 대해 논의합니다(그림 1).
그림 1. 당뇨병성 신장 질환에서 염증의 활성화. 당뇨병성 신장 질환에서 염증 활성화. 패턴 인식 수용체(PRR), 염증성 사이토카인, 케모카인, 선천 면역 세포, 보체 경로 및 적응 면역 세포와 같은 다양한 염증 인자는 당뇨병성 신장 질환에서 면역 및 염증 반응을 활성화하는 것과 관련이 있습니다. ATP, 아데노신 삼인산; AGE, 고급 당화 최종 생성물; CSF-1, 집락 자극 인자-1; TLR, 톨 유사 수용체; NLRP, 뉴클레오티드-결합 올리고머화 도메인-, 류신-풍부 반복- 및 피린 도메인-함유; IL, 인터루킨; TNF-, 종양 괴사 인자; IFN- , 인터페론- ; TGF-, 형질전환 성장인자- ; EC, 내피 세포; TEC, 관형 상피 세포; CCL, CC 모티프 케모카인 리간드; CX3CL1, CX{19}}C 모티프 케모카인 1; eGFR, 추정 사구체 여과율.
패턴 인식 수용체
톨 유사 수용체
막 톨유사 수용체(TLR)와 세포질 Nod-유사 수용체(NLR)는 병원체 관련 분자 패턴(PAMP) 및 손상 관련 분자 패턴을 감지하여 타고난 면역 반응을 시작하는 데 중추적인 역할을 하는 면역 세포의 두 가지 주요 센서입니다. 분자 패턴(DAMP). TLR은 대식세포, 수지상 세포, T 세포, B 세포 및 자연 살해 세포와 같은 다양한 면역 세포에서 발현된다. TLR은 또한 신장 세뇨관 상피 세포, 내피 세포, 족세포 및 간막 세포를 포함한 비면역 세포에서 발현됩니다[22]. TLR1, 2, 4, 5, 6은 세포 표면에 위치하여 세균성 lipopolysaccharide, lipopeptide, flagellin, 세균성 DNA, 이중나선 RNA, high-mobility group box 1 등의 PAMP와 DAMP를 검출한다[23]. 트리거되면 TLR은 MyD88/인터루킨(IL) 수용체 관련 키나제 1 및 4를 통해 신호를 보내 MAPK, NF-κB 및 인터페론 조절 인자를 활성화합니다. DKD 환자에서 TLR2 및 TLR4는 염증성 발병에 기여하는 것으로 보고되었습니다. 전신 단핵구는 1형 당뇨병(T1D) 및 T2D 환자에서 TLR2 및 TLR4의 더 높은 발현 수준을 가지며, 이러한 TLR 발현은 헤모글로빈 A1C 및 인슐린 저항성 수준과 양의 상관관계가 있습니다[24-26]. 신세뇨관 TLR4는 과발현되고 T2D 환자에서 간질 대식세포 침윤과 관련이 있습니다[27]. 이 관형 TLR4 발현은 신장 기능과 음의 상관관계가 있습니다. 사구체 TLR4는 UAE 또는 현성 DKD가 있는 T2D 환자에서 증가하고 만성 신장 질환(CKD) 진행에서 예후 가치가 있습니다[28].
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Nod 유사 수용체
NLR은 세포질에서 발현되고 세포내 PAMP 및 DAMP를 감지합니다. 뉴클레오티드 결합 올리고머화 도메인, 류신이 풍부한 반복 및 피린 도메인 함유 1(NLRP1), NLRP3, NLRP6, NLRP12 및 NLRC4(CARD, 카스파제 활성화 및 모집 도메인의 경우 C)를 포함한 NLR은 올리고머화하여 inflammasome 복합체는 어댑터 단백질 ASC(카스파제 활성화 모집 도메인을 포함하는 세포자멸사 관련 반점 단백질) 및 이펙터 단백질인 프로카스파제 1과 결합합니다. 이들은 카스파제 1의 활성화 및 IL{{ 17}} 및 IL{18}} [29]. NLRP3는 당뇨병 및 DKD에서 NLR의 가장 잘 연구된 예입니다. 고혈당 및 관련 대사 재배열은 NLRP3에 의해 검출된 DAMP로 작용할 수 있습니다[30,31]. NLRP3는 지방산, 요산, 유로모듈린, 세포외 아데노신 삼인산, 고혈당, 혈청 아밀로이드 A 및 미토콘드리아 활성 산소 종을 포함한 여러 리간드에 의해 활성화됩니다[32-35]. 대식세포 및 수지상 세포와 같은 신장 상주 단핵 세포(MNC)는 NLRP3 인플라마솜의 모든 부분을 포함하고 성숙한 전염증성 사이토카인을 분비할 수 있습니다. 따라서 신장 MNC는 카스파제{29}}의존성 파이롭토시스를 겪습니다[36,37]. MNC 외에도 관상 상피 세포, 족세포, 사구체 내피 세포 및 간질 세포를 비롯한 신장의 비면역 세포에는 상당한 양의 NLRP3이 포함되어 있습니다[30,{35}}]. 키메라 골수 이식을 받는 비조혈 세포에서 NLRP3의 역할을 평가하는 아름다운 연구에서 NLRP3가 당뇨병성 신병증을 악화시키는 데 중요하다는 것이 밝혀졌습니다[38]. NLRP3 inflammasome 성분과 pro-inflammatory cytokine의 전사체는 T2D 환자의 전신 단핵구에서 증가하였고, 이러한 전사체 수준은 메트포르민 치료에 의해 약화되었다[41,42]. 인간 당뇨병 신장에서 NLRP3, caspase-1, IL{47}} 및 IL{48}}에 대한 사구체 mRNA가 증가했습니다[43]. 족세포와 내피 세포는 인간 DKD의 사구체 경화증에서 IL{50}}의 주요 공급원으로 확인되었습니다. 흥미롭게도, IL{52}} 수용체 길항제인 anakinra에 의한 IL{51}} 억제는 통풍 발작을 예방하기 위해 등록된 소수의 중등도에서 중증 CKD를 가진 당뇨병 환자에서 혈청 크레아티닌을 개선했습니다[44].
선천 면역 세포
간단히 말해서, 대식세포와 수지상 세포가 당뇨병성 신장에 침투하며, 대식세포 및 수지상 세포의 수는 UAE 및 신장 기능 저하와 같은 조직학적 손상 및 임상적 조치와 상관관계가 있다[45,46]. 우리는 이 과정을 평가할 때 중요한 질문에 직면합니다. 첫째, 이러한 타고난 면역 세포는 당뇨병 상태에서 대사 변경 및 사구체 과여과에 의해 어떻게 활성화됩니까? 염증 반응은 고혈당으로 인한 세포 사멸, 미토콘드리아 ROS, 고요산혈증 및 TLR 및 NLR에서 감지하여 타고난 면역 세포를 촉발하는 DAMP 역할을 하는 지질 대사 산물을 비롯한 당뇨병의 여러 비정상적인 대사 산물에 의해 유도될 수 있습니다[47,48]. 조절되지 않는 대사 산물은 면역 세포를 직접적으로 불러일으키고 신장의 다양한 비면역 세포에 영향을 주어 케모카인과 사이토카인을 분비하거나 면역 세포를 간접적으로 모집할 수 있습니다. 두 번째 질문은 당뇨병성 신장에서 확장된 선천 면역 세포의 출처에 관한 것입니다. MNC의 증식과 유지에는 c-FMS 수용체를 통해서만 작용하는 집락 자극 인자-1(CSF{8}})가 필요합니다. 대식세포 CSF의 혈청 수준은 혈액투석 환자에서 상승하고[49], CSF{11}}는 DKD를 포함한 CKD 모델의 근위 세뇨관 상피 세포에서 분비됩니다[{12}}]. 이러한 발견을 감안할 때 당뇨병에서 증가된 전신 및 신장 CSF{13}}는 신장 MNC의 증식 및 활성화에 기여합니다. 순환하는 대식세포가 신장으로 귀환하는 것도 DKD의 문제입니다. 세포간 접착 분자 1(ICAM{15}}) 및 단핵구 화학 유인 단백질 1(MCP{17}})/CC 모티브 케모카인 리간드 2(CCL2)와 같은 접착 분자의 발현 증가에 대한 반응은 면역 세포를 촉진하는 것으로 보고되었습니다 당뇨병성 신장의 침윤 [53-55]. 마지막으로 고려해야 할 점은 선천면역세포의 다양성과 면역세포의 상태를 정의하기 어렵다는 점이다. 신장 MNC 집단은 대식세포의 경우 CD11b, F4/80 및 CD68과 같은 고전적인 특이적 표면 마커 또는 수지상 세포의 경우 CD11c, 미오신 중쇄 II 및 CD80/{28}}과 같은 고전적인 특이적 표면 마커이기 때문에 단순히 대식세포와 수지상 세포로 구분되지 않습니다. 신장 MNC에서 공동 발현된다. 이는 대식세포와 수지상 세포 사이의 기능을 구별하는 데 어려움이 있음을 시사합니다. 이는 생체 내 환경이 복잡하고 플라스틱인 케모카인, 사이토카인 및 세포간 누화에 의해 조절되기 때문입니다. 인간 신장 MNC의 하위 식별 및 기능적 특성화는 분화 하위 집합에 대한 특정 수용체에 대한 정보의 부족으로 인해 제한됩니다. 이것은 DKD에서 신장 및 전신 MNC에 대한 치료 목표를 개발하는 데 장애물을 만듭니다[56].
루테올린
염증성 사이토카인
염증성 사이토카인은 면역 세포, 내피 세포, 상피 세포 및 섬유아세포에 의해 자가분비, 주변분비 및 병치분비 방식으로 생성되는 폴리펩티드 분자입니다. IL{0}}, IL{1}}, IL{2}}, 종양 괴사 인자(TNF) 및 IL{3}}은 DKD 발달 및 진행에서 연구된 주요 전염증성 사이토카인입니다. [57,58]. 무균 염증 반응은 IL-1 수용체를 통한 IL-1 신호 전달에 의존합니다. IL-1 및 IL{10}}은 T 세포 및 B 세포에 대한 공동자극 분자로 작용하여 면역 반응을 증폭합니다. T2D 환자의 소변 및 혈장 IL{11}} 수준은 족세포 및 근위 세뇨관 상피 세포 손상 마커와 관련이 있습니다[59]. IL{14}}은 IL{15}} 슈퍼패밀리의 구성원이며 인터페론-(IFN-) 방출을 자극하고 선천 및 적응 면역 세포를 조절합니다. IL{18}}의 혈청 및 소변 수치는 모두 제2형 DKD 환자에서 유의하게 증가했습니다[60,61]. 2형 DKD 환자에서 신세뇨관 IL{22}} 발현이 증가했으며, 이러한 과발현은 형질전환 성장인자 매개 MAPK 경로 활성화에 의해 유도되었습니다[62]. 정상 알부민뇨가 있는 일본 당뇨병 환자의 혈청 IL{26}} 수치는 알부민뇨 발생 및 eGFR의 빠른 손실에 예측 역할을 하는 것으로 나타났습니다[63].
IL{0}}은 활성화를 위해 T 세포와 B 세포를 표적화하는 동시자극 분자 및 급성기 반응물질로 작용합니다. IL{1}}의 혈청 수준은 DKD 환자에서 증가하고[64,65] 당뇨병성 사구체병증에서 사구체 기저막 너비와 상관관계가 있습니다[66]. T2D 환자 코호트에서 순환 IL{6}} 수치는 죽상경화증 변화와 상관관계가 있었고 요 IL{7}}은 DKD 진행과 관련이 있었습니다[67]. 요로 염증성 사이토카인, 특히 IL{9}} 및 IL{10}}은 UAE가 없는 경우에도 T2D 환자에서 DKD를 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다[68]. IL{13}} mRNA는 2형 DKD 환자의 사구체 세포 및 간질 세포에서 발현되며, 그 발현은 간질 증식 및 신장 손상과 관련이 있을 수 있습니다[69].
TNF-는 염증 세포의 유도 및 분화, 신장 세포에 대한 세포독성, 세포자멸사 활성화, 사구체 혈역학 변화, 혈관 내피 투과성 증가, 산화 스트레스 증가를 포함하여 DKD에서 다양한 염증 촉진 작용을 합니다. TNF-는 TNFR1 및 TNFR2를 통해 생물학적 신호를 활성화합니다. DKD 환자에서 인간 신장에 대한 전체 게놈 DNA 메틸화 지도는 메틸화 및 TNF-를 비롯한 유전자 발현을 통한 면역 신호의 조정된 변화를 강조했으며, TNF 메틸화의 변화는 신장 기능 저하와 상관관계가 있음을 강조했습니다[70]. DKD 환자에서 TNF의 혈청 및 소변 농도는 유의하게 상승하고 UAE와 밀접한 상관관계가 있습니다[71,72]. NEPTUNE 연구에 등록된 DKD 환자의 사구체 TNF 발현은 있지만 종양 괴사 인자 수용체 1(TNFR1)과 TNFR2 발현은 모두 eGFR과 반비례하는 상관 관계가 없습니다[73]. 흥미롭게도, 혈청 TNF 수준은 사구체 TNF 발현과 상관관계가 없었다는 것은 신장 내 TNF 생성을 시사합니다. 정상 및 미세 단백뇨 T1D 환자의 코호트(제2차 조슬린 신장 연구)에서 혈청 가용성 TNFR1 및 TNFR2는 UAE와 무관하게 감소된 eGFR과 강하게 연관되었습니다[74]. 사건 유형 2 DKD(ACCORD) 및 진행성 유형 2 DKD(VA-Nephron-D)의 코호트에서 TNFR1 및 TNFR2의 배가 신장 손상 분자-1(KIM{28}}) 수준과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 부작용 신장 결과의 위험은 두 코호트 모두에서 중요했습니다[75].
IL{0}}은 CD4 및 IL{2}} 및 T 헬퍼 17 세포로 알려진 세포에 의해 생성되는 주요 사이토카인이며 IL{4}} 수용체에 결합합니다. IL-17은 세균 및 곰팡이 감염 제거에 중요한 역할을 합니다. 자가면역 질환에서 조절되지 않는 IL-17은 IL-6, TNF-, CCL2 및 CCL5의 유도를 유도하는 여러 신호 전달 단계를 활성화합니다. 화학 유인 물질로 작용하는 이 사이토카인과 케모카인은 단핵구 및 호중구와 같은 면역 세포를 염증 부위로 모집합니다. IL{11}}의 역할은 T1D 개발에서 잘 연구되었습니다. IL{14}} 증가된 혈장 수준을 나타내는 T1D 환자는 순환하는 IL{15}} T 세포 및 섬 항원 특이적 Th17 세포를 증가시켰습니다[76]. 혈장 IL{19}} 수준은 DKD가 있는 정상 내당능에서 T2D로 진행함에 따라 감소했습니다[77]. 그러나 CD4 + IL{23}} + T 세포는 T2D 환자의 신장에서 발견되었으며 CD4 + IL{26}} + T 세포의 수는 eGFR의 악화와 양의 상관관계가 있었습니다[78]. 이러한 측면에서 DKD에서 전신 및 국부 IL{28}} 생산이 다를 수 있습니다.
케모카인과 그 수용체
케모카인이라는 이름은 화학주성에 의해 세포를 모집하는 이러한 작은 사이토카인 또는 신호전달 단백질의 능력에서 파생됩니다. 케모카인은 표적 세포 표면의 수용체에 결합하여 생물학적 효과를 발휘합니다. 케모카인은 혈역학적 및 대사적 변화에 대한 반응으로 비면역 신장 세포에서 활성화되며 DKD에서 염증 세포 모집, 이동 및 세포 부착에 중요한 역할을 합니다[79]. CCL2(MCP-1), CCL5(RANTES) 및 CX3-C 모티프 케모카인 1(CX3CL1, Fractalkine)은 DKD에서 주요 전염증성 케모카인으로 연구되었습니다. 당뇨병성 신장의 신세뇨관 상피세포와 족세포에 의해 생성되는 CCL2는 단핵세포와 기억 T 세포를 염증 부위로 동원한다[80]. 우리는 T2D 환자의 DKD 진행에 대한 CCL2 다형성({14}} A/G 유전자형, A 캐리지)의 영향을 조사했습니다[81]. 로지스틱 회귀 분석에서 A 대립유전자의 운반은 말기 신장 질환(ESRD)으로의 진행과 유의한 연관성을 유지했습니다. 제2형 당뇨병 환자의 소변 CCL2 수치는 건강한 성인에 비해 유의하게 높았고 CKD 병기에 따라 점차 증가하였다[82,83]. T2D 신장에서 세뇨관 간질 CCL2 발현이 유의하게 증가했습니다. 더욱이, CCL2의 소변 수준은 간질 내 CD 양성 침윤 세포의 수와{25}}잘 상관되었습니다. 대조적으로, 혈청 CCL2 수준은 건강한 지원자의 수준과 유사하게 유지되었습니다. CCL2 수용체인 CC 케모카인 수용체 2(CCR2)는 MNC 및 분화된 족세포에서 발현됩니다. CCL2는 족세포의 CCR2를 통해 액틴 세포골격에 영향을 미쳐 족돌기 소실 및 후속 알부민뇨 발생에 영향을 미칩니다[84,85]. CCL5는 단핵구와 T 세포를 모집하고 백혈구를 염증 부위로 유도하는 데 적극적인 역할을 합니다. 핀란드 당뇨병 예방 연구에서 과체중 및 내당능 장애가 있는 사람에서 T2D로의 진행은 RANTES 농도가 가장 높은 피험자에서 유의하게 더 높았고 대식세포 이동 억제 인자 수준이 가장 높은 피험자에서 더 낮았습니다[{37}}]. T2D 및 명백한 신병증 환자의 생검 표본은 주로 관상 세포에서 CCL2 및 CCL5의 강력한 상향 조절을 보여주었습니다. 동일한 세포에서 이러한 케모카인의 발현과 NF-κB 활성화 사이에는 강한 상관관계가 있었습니다[87]. T2D 환자에서 CX3CL{44}}CX3CR1 축 활성화는 혈관 신생, 심혈관 사망률 및 지방 세포에 대한 단핵구 부착과 관련이 있기 때문에 죽상 형성 케모카인과 관련하여 연구되었습니다[88,89]. 혈장 CX3CL1 수준은 비당뇨병 환자에 비해 제2형 당뇨병 환자에서 유의하게 더 높았다[90,91]. 또한, 혈장 CX3CL1 수준은 T2D 환자의 염증성 케모카인 및 사이토카인과 양의 상관관계가 있었습니다.
보완 시스템
보체계는 선천면역계의 강력한 작용기로서 자가면역질환, 비정형 용혈성요독증후군, 발작성 야간혈뇨 등 다양한 감염 및 염증성 질환에 관여한다. 보체 시스템은 많은 가용성 및 막 결합 단백질로 구성되며, 대부분 위험 신호에 반응하고 과도한 면역 효과기를 생성하는 프로테아제입니다. 신장에서 근위 세뇨관 상피 세포는 보체 C3 및 막 결합 C3 전환효소를 발현하여 다양한 신장 질환에서 신내 보체 경로를 활성화할 수 있습니다[92-94].
DKD 발병에서 보체 경로의 두 가지 중요한 역할은 세포 표면의 당화 단백질에 대한 렉틴 경로의 활성화와 장기간 지속되는 고혈당 하에서 당화에 의한 기능 장애 보체 조절 단백질이다[95]. 일반 인구의 95,2{26}}2명의 코호트 연구에서 10년 동안 추적 관찰한 결과 보체 C3의 기준 농도가 높을수록 당뇨병성 망막병증, 신장병증 및 신경병증의 위험 증가와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. [96]. 초기 당뇨병 신장과 일치하는 비-당뇨병 대조군의 차등 전사체 분석은 5개의 별개의 표준 경로를 밝혀냈습니다. 이들 경로 중 보체 경로는 초기 DKD에서 가장 유의하게 변화되었다[97]. 326명의 T2D 환자의 코호트에서 15년 동안 추적한 결과, 만노스 결합 렉틴(MBL) 값이 높을수록 단백뇨 및 신장 기능 저하의 발병 위험 비율이 2.6과 연관되었습니다[98]. 같은 그룹은 중앙값 5.8년의 추적 관찰을 통해 1,564명의 T1D 환자의 데이터를 발표했습니다. MBL 값은 UAE와 유의한 상관관계가 있었고 말기 신장 질환의 발병을 예측했습니다[99]. 단백뇨가 있는 T2D 환자의 소변 샘플은 표적 질량 분석기를 사용하여 분석되었으며 말단 보체 복합체 형성의 억제제인 높은 소변 CD59로 ESRD 위험이 낮은 것으로 나타났습니다(위험 비율[HR], 0.50, 95% 신뢰도 간격 [CI], 0.29 ~ 0.87) [100]. T2D 환자의 생검 표본에서 C1q 침착물은 간질 섬유증 및 세뇨관 위축(IFTA), 간질 염증 및 혈관 병변과 연관되었습니다. 이에 비해 C3c 침착이 있는 환자는 IFTA와 전체 경화증에서 높은 점수를 받았습니다[101]. C1q 침착이 있는 환자는 요단백 수준이 상당히 높았고 eGFR이 상당히 낮았습니다. 신세뇨관 C5a 발현은 DKD 환자에서 증가하였고, C5a의 발현 강도는 DKD 진행과 상관관계가 있었다[102].
적응 면역 세포
당뇨병성 신장에서 T 세포 및 B 세포 침윤은 선천 면역 세포 침윤만큼 광범위하게 관찰되지 않았습니다. 최근 연구 결과는 DKD를 포함한 대사 질환에서 적응 면역 세포의 역할을 밝혀냈습니다. 특히, 고혈당증에 대한 반응으로 Th1 및 Th17 세포의 증가와 Treg 세포의 감소는 DKD의 적응 면역 세포의 뚜렷한 특징입니다. 순환성 Th1의 활성화가 향상되고 Th2 프로파일이 억제된 것은 단백뇨가 있는 T2D 환자에서 보고되었습니다[103]. T2D 환자에서 순환 Th1 및 Th17은 알부민뇨에 비례하여 증가했습니다. Th1(IFN-, TNF-, IL{12}}) 및 Th17(IL{14}}) 하위 집합의 혈청 사이토카인 특성은 알부민뇨와 상관관계가 있는 DKD 환자에서 증가했습니다[104]. 우리는 사구체 및 세뇨관 간질 영역에서 CD4 plus , CD8 plus 및 CD20 plus 세포의 현저한 증가와 CD4 plus 및 CD20 plus 세포의 수가 T2D 환자의 단백뇨 양과 상관관계가 있음을 입증했습니다(그림 2) [105] . 사구체 인접 T 세포 침윤은 국소 안지오텐신 시스템 활성과 관련된 T1D의 혈역학적 변화에 역할을 하는 것으로 보입니다[106,107].
그림 2. 제2형 당뇨병 환자의 신장에서 신장 림프구 침윤. 대조군 환자 및 제2형 진성 당뇨병(DM) 환자에서 CD4 플러스, CD8 플러스 T 세포 및 CD20 플러스 세포에 대한 면역염색. 이에 비해, 당뇨병성 신장에서 간질에 대한 CD4 플러스, CD8 플러스 T 세포 및 CD20 플러스 세포의 상당한 침윤이 있습니다. Karger Publishers[105]의 허가를 받아 Moon et al.에서 각색.
DKD의 염증 조절을 위한 새로운 시도
Pentoxifylline(PTX)은 혈소판 응집 방지, 혈류 개선, 면역 조절 등 다양한 효과가 있는 methylxanthine 유도체입니다[108,109]. PTX의 작용 기전은 주로 세포내 2차 전령 고리형 아데노신 모노포스페이트(cAMP)를 조절하는 포스포디에스테라제 3 및 4를 억제하는 것입니다. PTX에 의한 증가된 cAMP는 단백질 키나제 A를 활성화하여 IL{4}}, IL{5}} 및 TNF-를 포함한 염증성 사이토카인의 생성을 약화시킵니다[110,111]. PREDIAN 시험[112]은 T2D, 3기 또는 4기 CKD 및 UAE가 2년 동안 30mg/day를 초과하는 백인 환자 169명을 대상으로 PTX 및 RAS(renin-angiotensin system) 차단 요법의 신장 보호 효과를 평가했습니다. PTX(1,200mg/일) 치료 그룹은 단백뇨 및 요중 TNF- 농도가 감소했고 eGFR 감소가 느려졌습니다(PTX 그룹에서 2.1mL/min/1.73m2 대 위약 그룹에서 6.5mL/min/1.73m2). PTX 임상 시험의 미해결 문제는 적은 수의 환자와 짧은 연구 기간에서 비롯됩니다. 경성 신장 결과, ESRD 또는 신장 사망도 평가되지 않았습니다. PTX(NCT03625648)를 사용한 진행 중인 임상 시험은 T2D 및 CKD 3기 또는 4기 환자의 신장 질환 개선 글로벌 결과의 "히트 맵"에 따라 고위험 환자를 대상으로 합니다[113]. 이 연구의 1차 결과는 2,510명의 등록된 환자에서 ESRD 또는 모든 원인으로 인한 사망까지의 시간입니다. 결과는 DKD에서 PTX의 현재 문제에 대한 질문에 답할 수 있습니다(표 1).
T2D 환자의 단백뇨에 대한 선택적 JAK{0}} 및 -2 억제제인 barcitinib의 효과를 평가했습니다. 바르시티닙은 24주에 걸친 2상 연구에서 RAS 억제제 치료와 함께 단백뇨를 감소시켰습니다. 용량 의존적으로 바르시티닙은 eGFR 변화가 없는 위약에 비해 알부민뇨를 20~30% 감소시켰다[114]. 소변 CCL2, 혈청 TNFR1, TNFR2, 혈관 세포 부착 분자(VCAM{12}}), VCAM{13}} 및 혈청 아밀로이드 A 수치와 같은 염증성 바이오마커는 바르시티닙 치료군에서 감소했습니다.
Apoptosis signal-regulating kinase 1(ASK1)은 p38 및 c-Jun N-terminal kinase를 포함한 다운스트림 키나아제의 캐스케이드를 통해 신호를 보내는 스트레스 반응성 미토겐 활성화 단백질 키나아제 키나아제입니다. ASK1은 염증성 사이토카인 유전자를 포함한 표적 유전자 발현을 조절한다[115,116]. Selonsertib은 48주 동안 T2D 환자에서 eGFR 감소를 예방하는 효능이 평가된 선택적 소분자 ASK1 억제제입니다. 두 그룹의 평균 eGFR은 48주에 유의하게 다르지 않았습니다. 그러나 임상 연구자들은 selonsertib이 크레아티닌 분비를 억제한다는 것을 발견했습니다. 사후 분석 후 eGFR 감소율은 4주에서 48주 사이에 위약 그룹에 비해 18mg 그룹에서 71% 감소했습니다(1년 동안 연간 환산 시 차이 3.11 ± 1.53mL/min/1.73m2, 95% CI , 0.10 ~ 6.13, 공칭 p=0.043). UAE는 selonsertib 치료와 위약군 간에 차이가 없었다[117].
CCL2는 DKD에서 항염증 표적으로 조사되었습니다. 항인간 CCL2 차단 압타머인 Emapticap pegol(NOX-E36)은 전염증성 사이토카인 CCL2에 특이적으로 결합하여 억제합니다.
Emapticap은 RAS 억제제 치료를 받는 T2D 알부민뇨증 환자에서 안전성과 내약성, 신장 보호 및 항당뇨 효과를 확인하기 위한 2a상 연구에서 평가되었습니다. 12주 후, 알부민뇨는 기준선에 비해 29% 감소했지만(p < 0.05)="" 위약과="" 유의한="" 차이는="" 없었습니다[118].="" 주요="" 프로토콜="" 위반="" 환자를="" 제외한="" 사후="" 분석에서는="" 두="" 치료군="" 간의="" uae="" 차이가="" 12주에="" 32%(p="0.014)," 20주에="" 39%(p="0)로" 증가한="" 것으로="" 나타났습니다.="">
CCX{0}}B는 T2D 알부민뇨 환자의 단백뇨 효과에 대해 평가된 CCR2의 선택적 억제제입니다. 이 억제제는 52주 동안의 2상 연구에서 RAS 억제제와 함께 사용되었습니다. 52주 동안 기준선에서 UAE 변화는 위약의 경우 -2%, 5mg CCX{9}}B의 경우 -18%, 10mg CCX140-B의 경우 -11%였습니다. 알부민뇨 감소 치료 효과는 연구의 52주 동안 지속되었습니다[119].
혈관 접착 단백질{{0}}(VAP-1)은 두 가지 기능을 갖는 내피 표면 시알로당단백질입니다. VAP{2}}는 염증 상태에서 유도되며 과립구 및 림프구 트래피킹을 위한 접착 분자로 작용합니다[120,121]. 아민 산화효소 구리 함유 3이라고도 알려진 VAP-1는 모노아민 산화효소 활성을 가지며 Siglec-9 및 -10를 비롯한 백혈구 접착 분자와 상호작용합니다. 이들은 신장의 혈관화된 조직의 내피 세포에서 활성입니다. 효소 절단의 가용성 최종 산물은 과산화수소와 반응성 알데히드로 단백질 가교 및 최종 산화 스트레스를 유발합니다[122]. ASP8232는 VAP의 소분자 억제제{14}} 12-2상 연구 기간[123]에 걸쳐 T2D 환자의 알부민뇨 감소 효과에 대해 평가되었습니다. UAE는 ASP8232 그룹에서 17.7% 감소하고 위약 그룹에서 2.3% 증가했습니다. 그룹 간의 위약 조정 차이는 -19.5%(95% CI, -34.0~-1.8, p=0.033)였습니다.
결론
RAS 차단 요법과 함께 염증을 표적으로 하는 약제가 DKD에 대한 최근 임상 시험의 추세입니다[3,124]. 그러나, 항염증 치료로부터 혜택을 받을 수 있는 적절한 환자를 선택하는 어려움은 이 치료 전략을 적절하게 평가하려는 대부분의 시도를 약화시킵니다. 또한 모든 DKD 환자가 JAK-1, -2 억제제 또는 항인간 CCL2 차단 앱타머의 혜택을 받는 것은 아닙니다. DKD의 특정 단계에 있는 일부 특정 집단은 이러한 치료에 효율적으로 반응합니다. 그러나 현재의 임상 진단 접근법은 그러한 환자를 선택하지 않습니다. 우리는 DKD로의 진행을 예측하기 위한 염증 역치를 결정하고 초기 당뇨병 환자에서도 DKD 발병의 지표 역할을 하는 새로운 바이오마커가 필요합니다. 우리는 이 리뷰에서 염증과 관련된 DKD 인간 데이터를 요약했습니다. 연구된 환자 수가 적기 때문에 근거 수준이 낮습니다. 유전 데이터를 신장 조직 수준의 전사체 및 단백질체 데이터와 통합하는 것은 바이오마커 및 치료 후보를 검색하는 강력한 도구가 될 것입니다. 이러한 관점을 바탕으로 향후 연구에서 DKD의 발달과 진행에 대한 이해를 확대하고 개선하여 궁극적으로 DKD에서 신대체 요법의 필요성을 줄일 수 있기를 바랍니다.
시스탄체 식물
이해 상충
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감사의 말
이 작업은 교육부(Grant 2018R1D1A1B05049016)의 지원을 받는 한국연구재단을 통한 기초과학연구사업의 지원을 받았습니다.
출처: 정수웅·문주영 저 '당뇨병성 신장질환에서 염증의 역할'
---한국 J 인턴 메드 2021;36:753-766, Vol. 2021년 7월 36일 4호