근육감소성 비만을 동반한 당뇨병성 신장질환에 대한 약물 외에 생활습관 중재의 역할 Ⅱ

4. 근육감소성 비만과 신장질환의 관계

여러 비염증 요인이 촉진됩니다.신장 질환으로 인한 근육 소모. 대사성 산증손상시킨다인슐린 수용체 신호 변환일반적으로 골격근의 포도당 흡수를 조절하고 단백질 분해를 억제하는 연쇄반응입니다. 낮은 pH는 또한 산증이 있는 CKD에서 세포 내 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS) 및 카스파제-3를 유발하여 단백질 분해를 강력하게 자극하는 역할을 합니다[25]. 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)은 고혈압과 CKD에서 중심 역할을 합니다. RAAS는 나트륨과 체액의 생리학적 균형을 유지하고 혈압과 심혈관 순환의 항상성을 조절하는 신호 전달 경로를 활성화합니다. 동물 실험 증거에 따르면 안지오텐신 II는 생체 내 및 시험관 내에서 배양된 위성 세포에서 심장 독소로 유발된 근육 손상 후 근육 줄기(위성) 세포 증식 억제 및 분화 마커 억제를 통해 골격근 재생을 감소시키는 것으로 나타났습니다[26]. 최근 인간에 대한 새로운 연구 결과는 RAAS 기능의 변화가 근육량 및 지방량의 대사 변화와 연관되어 있음을 인식합니다. 지난 20년 동안의 임상 및 역학 연구에서는 단백질 분해와 미오스타틴(MSTN)/액티빈 시스템의 상호 작용에 대한 놀라운 개념이 목격되었습니다.CKD의 근육 소모. 근세포에서 분비되고 근섬유 수와 크기를 모두 결정하는 근육 성장의 음성 조절제인 미오스타틴은 고도로 보존된 자가분비 기능을 갖고 있어 근생성을 억제합니다. 최근 임상 연구에 맞춰 질적 연구에서는 근육감소증 환자에서 MSTN/액티빈 경로 길항제의 효능을 조사했습니다. 비타민 D 결핍은 1- -수산화효소의 발현 감소로 인해 신장 질환의 초기 단계에서 발생합니다. 또한, 수많은 역학 연구에서는 비만이 체지방의 대규모 저장으로 인해 비타민 D 결핍을 악화시키는 위험 요소 중 하나임을 시사합니다. 마찬가지로, 비타민 D 결핍은 신장 기능의 점진적인 상실과 관련이 있습니다. 비타민 D 결핍은 비만의 인슐린 저항성과 관련되어 있으며 이는 포도당 수송을 손상시키고 간 포도당 생성을 촉진하며 제2형 당뇨병의 발병 및 진행 위험과 관련되어 있다는 명확한 증거가 있습니다[27]. 일부 인간 및 설치류 연구에서는 비타민 D가 지방 조직 염증을 줄이고 간 인슐린 저항성을 개선하는 데 직접적인 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 낮은 비타민 D 수치는 노인 남성의 낮은 악력 테스트를 통해 근육감소증에 대한 독립적인 예측 인자입니다. 허약한 환자의 조기 선별 및 비타민 D 대체에 대한 추가 조사가 필요합니다[28]. 한편, 마우스 모델에서는 1,{5}}디하이드록시 비타민 D[1,25(OH)2D]에 의한 비타민 D 수용체의 활성화가 칼슘 처리 및 근육 단백질 합성에 관여하는 유전자의 전사 발현을 상향 조절한다는 사실이 밝혀졌습니다. 29].

특히, 단백질 결합 요독 독소, 인독실 황산염(IS) 및 p-크레실 황산염(PC)의 축적은 신장 질환 및 전신 염증의 진행과 관련이 있습니다. IS는 장내 트립토판 대사에서 유래하며 신장 근위 세뇨관에 의해 제거됩니다. Rodrigueset al. 은 시험관 내 연구에서 세 가지 다른 IS 농도에 의존하는 쥐 세포주의 세포 사멸 유도에 의해 IS가 근아세포에 직접적인 독성 영향을 미친다는 것을 보여주었습니다. 그러나 모든 IS 농도에서 실시간 PCR에 의한 근아세포 분화, MyoD 및 myogenin mRNA 발현의 마커에는 효과가 관찰되지 않았습니다 [30]. PC는 티로신과 페닐알라닌의 장내 세균 발효에 의해 형성되며 이전에 총 체지방의 재분배를 촉진하고 인슐린 저항성을 수정하는 것으로 설명되었습니다. 단면 연구에서는 진행성 CKD가 있는 근육 감소증 환자에서 LogIL10 및 logIL12p70의 더 높은 염증 마커와 PC 및 단백질 에너지 낭비의 긍정적인 연관성이 나타났습니다[31].

연구에 따르면 비만은 신규 CKD가 발병하는 사람들에게 잠재적인 위험 요소인 것으로 나타났습니다. 비만 관련 사구체병증(ORG)은 사구체 비대, 부적응성 족세포 고갈, 국소 분절 사구체 경화증, 공포 세뇨관 상피 및 간질 섬유증의 특성으로 잘 정의되어 있습니다[32]. 신하 단백뇨는 ORG의 가장 흔한 임상 증상입니다. 흥미롭게도 심장 심근, 골격근, 신장 세뇨관 상피와 같은 대사율이 높은 조직은 칼로리 소비 중에 자유지방산(FA)을 에너지원으로 우선적으로 흡수하고 산화시킵니다. 그러나 세포내 지질의 과부하와 FA의 산화 감소는 미토콘드리아의 순 ROS 생산과 그에 따른 근위 세뇨관 상피 세포의 세포사멸과 관련이 있습니다. 따라서 판코니빈혈 활용을 향상시키는 데 도움이 되는 몇 가지 증거는 조직병리학을 개선하고 CKD 진행을 늦출 수 있습니다. Peroxisome proliferator-activated 수용체(PPAR) 단백질은 작용제에 의해 활성화되는 핵 전사 인자의 슈퍼패밀리에 속합니다. 세 가지 PPAR 이소형이 있습니다: PPAR , - /δ 및 - 는 별도의 유전자에 의해 인코딩됩니다. PPAR은 간, 장 점막, 신장 피질(근위 세뇨관, 두꺼운 상행 사지 수질 및 사구체 메산지움), 골격근 및 심장에서 풍부하게 발현됩니다. PPAR은 주로 FA의 산화, 지방 분해, 케톤체 생성 및 이러한 관심 영역의 에너지 저장 조절에 관여합니다. 주요 대사 기관인 골격근은 PPAR 작용제가 긍정적인 기여를 하는 대부분의 포도당 및 지질 항상성의 특성으로도 알려져 있습니다. 강력한 PPAR 작용제인 피브레이트(Fibrate)는 쥐의 신장 피질에서 산화 효소, 장쇄 및 중쇄 아실-CoA 탈수소효소, 아실-CoA 산화효소의 발현을 유발하고 신장 지질 축적과 산화 스트레스를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 사구체 및 세뇨관 간질 조직 [33]. PPAR이 중성지방을 낮추고 고밀도 지단백질 수준을 높이는 등 지질 대사에 핵심적인 역할을 한다는 것을 입증하는 연구가 있었습니다. 대조적으로, PPAR은 지방 조직에 매우 풍부하고 신장 원위 수질 집합관, 근육 및 기타 조직에 덜 분포되어 있습니다. PPAR의 상향 조절은 지방산 대사 및 IL{15}}, TNF 및 아디포넥틴의 발현에 대한 잠재적인 이점과 관련이 있습니다. 흥미롭게도 IL-6은 염증 유발에 관여하는 사이토카인일 뿐만 아니라 대사 및 재생 활동을 하는 미오 및 아디포카인("베이킹")이기도 합니다. 운동/골격근 수축 모델에 대한 연구에서는 운동 후 IL{20}}의 근육 형성 및 인슐린 민감성 역할이 어느 정도 밝혀졌습니다[34]. 특히 갈색 및 베이지색 지방 조직에서 방출되는 IL-6은 전신 에너지 소비에 기여합니다[35]. 티아졸리딘디온계 약물은 가장 광범위하게 연구된 PPAR-리간드입니다. PPAR 작용제는 지방세포에서 TNF-의 효과를 비만, 이상지질혈증 및 당뇨병에 대한 잠재적인 치료 표적과 비교함으로써 혈당 및 인슐린 저항성을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 최근 연구에서는 사구체 간질 세포에서 TGF{28}}유발 피브로넥틴 발현을 억제함으로써 신장 섬유증 및 사구체 경화증을 감소시키는 데 PPAR 작용제가 유익한 효과가 있음이 입증되었습니다[36]. 또한, PPAR 작용제는 쥐의 신장 조직으로의 세포간 부착 분자-1(ICAM{31}}) 발현을 억제하고 다형핵(PMN) 세포 침윤을 감소시켜 신장 허혈 및 재관류 손상에 대한 보호 효과를 유의하게 매개합니다. 생체 내 [37] (그림 1).

유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS)에 의한 근육. 염증성 사이토카인 IL-1 및 IL-18은 모두 다음과 같이 분비됩니다.

이는 근육 소모로 이어집니다. 지질 축적은 PPAR 및 PPAR의 감소된 미세환경 신호와 상호작용하여 당뇨병성 신장병증을 가속화합니다. 여러 비염증성 요인이 신장 질환의 단백질 에너지 낭비를 촉진합니다.

5. DM 신장병증에서 근육감소성 비만의 개입

인구 증가와 노령화로 인해 당뇨병 및 그에 따른 DM 신장병의 유병률은 가까운 미래에도 계속해서 증가할 것입니다. 가속화된 단백질 소모와 지질 축적은 진행된 질병 자체로 인해 발생합니다. 테스토스테론 대체, 선택적 안드로겐 수용체 조절제 및 항미오스타틴 요법과 같은 골격근 이화작용 및 동화작용 기능장애에 초점을 맞춘 새로운 치료제의 개발이 진행 중입니다. 연령 관련 안드로겐 고갈과 낮은 테스토스테론 수치는 골다공증 및 근육감소증과 같은 다양한 질병의 위험 요인으로 알려져 있습니다. 덜 결정적인 인간 데이터와 고용량에 따른 심혈관 및 전립선 위험에 대한 우려 때문에 근육감소증의 유망한 제제로서 테스토스테론 요법 및 안드로겐 보충의 개발에 대한 추가 연구가 필요합니다. 비만이 있는 노인 남성을 대상으로 6개월 동안 테스토스테론 보충을 실시한 무작위 위약 대조 시험에서 테스토스테론이 체중 감소로 인한 근육량 및 엉덩이 골밀도 감소를 약화시킬 수 있는 것으로 나타났습니다[38]. 12~24개월 동안 노년층의 허약한 남성을 대상으로 경피 테스토스테론 겔 5mg/d 또는 위약을 투여한 또 다른 무작위 위약 대조 시험과 유사한 결과는 테스토스테론 그룹에서 제지방량이 증가하고 지방량이 감소한 것으로 나타났습니다. 힘이나 신체적 성능에 영향을 미치지 않습니다 [39]. 또한, 근육 비대 및 악액질 역전을 위한 임상 시험에서 단클론 항체, 미오스타틴 프로펩타이드, 가용성 액티빈 수용체 및 내인성 길항제를 포함하는 다양한 미오스타틴 억제제와 폴리스타틴이 제공되었습니다[40]

단백질-칼로리 영양실조로 인한 부적절한 영양 상태는 신장 기능 악화와 관련이 있습니다. DM 신장병증에서 근육감소성 비만을 예방하기 위한 주요 식이 중재에는 탄수화물과 단백질 제한, 적절한 지방량, 미량 영양소 보충이 포함됩니다. 요소 생성과 사구체내 압력을 비례적으로 감소시키는 낮은 식이 단백질이 일상적으로 제안됩니다. 더욱이, 혈액투석 및 복막투석 중 L-카르니틴과 같은 아미노산과 칼로리의 손실은 영양실조와 단백질 에너지 낭비를 촉진합니다. 붉은 고기에 함유된 영양소인 L-카르니틴 결핍은 근력 저하와 피로를 초래하는 반면, L-카르니틴 보충제는 노인의 근육량 감소에 효과적이다[41]. 제한된 포화지방산(<7% of energy) and trans-fats have remained as major suggestions for atherogenic dyslipidemia. Their substitution with consuming plant oils and omega-rich fatty acid-containing oils in moderation is crucial to prevent malnutrition when total calories from other energy and macronutrients are restrained [42]. As most excitable cells, muscle fibers responding to ATP-driven sodium-potassium pumps maintain the resting potential or depolarization of muscle sarcolemma. As an interesting side note, a low-salt diet and restricted potassium intake are highly recommended in advanced CKD. A meta-analysis of randomized clinical trials on the benefits of dietary salt restriction has shown significantly reduced proteinuria in patients with CKD. The main outcome of urinary sodium excretion was 104 mEq/day and 179 mEq/day in low- and high-sodium intake subgroups, respectively. Mean differences in proteinuria were −0.39 g/day and −0.05 g/day [43].

낮은 수준의 비타민 D는 인슐린 저항성과 관련이 있는 것으로 제안되었습니다. 단면 코호트 연구에서는 25-하이드록시비타민 D(25(OH)D) 혈청 농도가 고감도 C 반응성 단백질(hs-CRP), TNF- 및 IL과 같은 여러 염증성 바이오마커와 반비례 관계가 있음이 입증되었습니다. -6, 평균 BMI가 43.6 ± 4.3 kg/m2인 고도 비만 개인의 경우 [44]. 그러나 비만 환자의 염증에 대한 비타민 D 보충의 효과에 대해서는 여전히 논란이 있었습니다. Mousaet al. 이중 맹검 무작위 시험을 실시한 결과 hs-와 같은 모든 염증 지표에 대해 16주 동안 단일 100,{16}} IU 볼루스에 이어 매일 4,000IU 콜레칼시페롤을 투여하거나 그에 상응하는 위약을 투여하는 비타민 D 보충의 효과가 없는 것으로 나타났습니다. BMI가 있는 비만 환자의 CRP, TNF, 단핵구 화학유인 단백질-1(MCP-1), 인터페론-(IFN- ), 여러 인터루킨 및 핵인자 카파-B(NFκB) 이상 25kg/m2[45]. 그러나 비타민 D 수용체는 근육 조직에서 발현되며, 비타민 D 결핍(혈청 25-OHD 수준)이 있는 만성콩팥병 환자의 비타민 D 보충은 신체 활동 및 근력과 긍정적인 연관이 있었습니다.<20 ng/mL) [46]. Additionally, there were potential therapeutic issues for uremic toxin-targeted muscle atrophy of CKD. In conventional medical therapy of uremic toxins, it is mainly focused on controlling underlying ddiseases such as diabetes, hhyperlipidemiaand hypertension. To date, a growing number of studies are being designed to inhibit protein-bound toxins to alleviate CKD-associated skeletal muscle atrophy. A randomized controlled trial showed AST-120, an oral charcoal adsorbent of IS, had potential effects on gait speed change and quality of life, even though there was no significant difference in gait speed ≥0.1 m/s in 48 weeks [47]. It should be pointed out that exercise training has been effective in improving muscle strength in obese patients. Aerobic exercise improves endurance capacity and cardiopulmonary fitness, and anaerobic exercise regimens improve the cross-section area (CSA) of muscular fibers. An 8-week progressive resistance exercise training, consisting of 3 sets of 10 to 12 leg extensions thrice weekly, has been assigned to patients with CKD by Watson et al. Patients in the exercise group had a mean 8.3% increase in anatomical CSA of the midsagittal plane of the thigh using B-mode 2D ultrasonography with the individual prone at a 45◦ angle, with no change in the control group [48] (Figure 2).

"당뇨병성 신장병증의 근육감소성 비만"의 관리. 따라서 당뇨병성 신장질환(DKD)과 근육감소성 비만의 조기 발견과 적절한 진단은 정기적인 건강검진과 이중에너지 X선 흡수계(DXA) 스캔을 통해 시행되어야 합니다. 보행 속도, 의자에서 5~10회 일어나는 시간, 손잡이에 대한 간단한 테스트를 통해 상지 및 하지의 신체적 기능에 대한 임상 평가가 이루어집니다. 낮은 근육량과 근력은 CKD의 동반질환(예: 대사성 산증 및 비타민 D 결핍)과 관련이 있습니다. 건강한 영양과 신체 활동은 근육감소성 비만을 예방합니다. 근육 소모와 비만을 목표로 하는 새로운 약리학적 치료법(미오스타틴 억제제, 동화 ​​호르몬, 운동 모방제 등)이 진행 중입니다.