선천 면역 조절에서 PPAR 알파의 역할 2부
Apr 21, 2023
5. 선천 면역 이펙터 프로세스에서 PPAR의 역할: ROS/RNS 생산
동물의 선천 면역의 중요한 구성 요소는 활성 형태의 산소(주로 초과산화물)와 활성 형태의 질소(주로 산화질소 및 그 유도체)의 생성입니다[102]. 전통적으로 염증과 관련된 산화질소 합성효소(NOS)의 형태는 소위 유도성 산화질소 합성효소(iNOS 또는 NOS 2)입니다. NOS 2는 산화질소 합성 효소(NOS)의 효소 계열에 속하며 진화적으로 가장 먼 계열 구성원입니다. NOS 2는 다양한 유형의 세포와 조직에서 발현될 수 있습니다[103].
다른 두 가지 NOS 1과 NOS 3은 '구성' 또는 Ca2 + 의존성 효소라고도 하며 유기체의 많은 조직과 세포에 구성적으로 존재하지만 주로 일부 뉴런(NOS 1)과 내피세포에만 존재하지는 않습니다. 세포(NOS 3)[104]. 시험관 내에서 유사한 효소 활성에도 불구하고 NOS 2보다 낮은 수준의 NO를 생성합니다[102]. 중요한 것은 다양한 조건에서 모든 NOS 효소가 활성 형태의 질소 및 산소 공급원이라는 것입니다. L-아르기닌이 없으면 단순히 과산화수소를 생성하고 산화/질산화 스트레스의 중요한 원인이 될 수 있습니다[105].
효소 활동과 면역 사이에는 밀접한 관계가 있습니다. 효소는 살아있는 유기체에서 중요한 단백질 분자입니다. 그들은 화학 반응의 속도를 가속화하고 생리적 과정에서 중요한 역할을 할 수 있습니다. 항체, 사이토카인 및 효소를 포함한 면역 체계의 많은 분자는 면역 반응을 조절하는 역할을 합니다. 일상생활에서도 면역력에 신경을 써야 합니다. Cistanche는 면역력을 향상시킬 수 있습니다. Cistanche는 비타민 C, 비타민 C, 카로티노이드 등과 같은 다양한 항산화 물질이 풍부합니다. 이러한 성분은 자유 라디칼을 제거하고 산화 스트레스를 줄이며 면역력을 향상시킬 수 있습니다. 시스템 저항.
PPAR 작용제는 NOS 2[106,107]를 하향 조절하는 동시에 심혈관계에서 보호 역할을 하는 NOS 3[108]과 NOS 1([109,110] 참조)을 자극합니다. NOS 2는 전염증 인자의 영향 하에서 de novo로 발현되며[102], 칼슘에 의존하지 않기 때문에 효소 활성의 억제 또는 효소의 단백질 분해에 의해서만 하향 조절될 수 있습니다. NOS 활성은 또한 L-시트룰린과 산화질소 대신 요소와 L-오르니틴을 생성하는 대체 기질 소비자 아르기나제와의 경쟁에 따라 달라집니다[111,112].
L-아르기닌 대사의 주요 경로를 NO 및 시트룰린 생성에서 요소 및 오르니틴 생성으로 전환할 가능성은 M1 및 M2 대식세포의 기능적 다양화를 위한 기초입니다. M1 대식세포는 M2 대식세포와 달리 자유 라디칼을 생성하며 이러한 세포의 전염증성 유형입니다(섹션 3에서 언급함). 그들은 염증 유발 종양의 발달에 기여합니다[107]. 염증 및 자유 라디칼 생산의 감쇠제인 PPAR은 이 경우 항종양제로 작용합니다. M2를 향한 종양 진행 및 종양 대식세포 표현형의 다양화와 병행하여 상황은 더욱 모호해지고 예측할 수 없게 됩니다. PPAR 활성화의 실제 효과는 종양의 유형과 발달 단계에 따라 다릅니다[108]. 실제로 페노피브레이트는 시리아 햄스터 폐에서 흑색종 BHM의 미세전이 발생을 억제했지만, 원발성 종양 성장의 동역학이나 거대전이의 진행에는 영향을 미치지 않았습니다[113]. 최근에는 바람직한 수준의 인간 단핵구 생리학적 반응을 달성하기 위해 선택적인 억제제에 의한 NOS 2 활성의 조작 가능성에 특별한 주의를 기울여야 합니다[114].
반응성이 높은 작은 화학 분자의 생산을 포함하는 선천적 방어의 두 번째 메커니즘은 식세포에 의해 수행되는 호흡(또는 산화) 파열입니다. PPAR 작용제는 호흡 폭발 동안 ROS 생산의 강화를 통해 대식세포 살균 활동을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 이것은 NADPH oxidase의 중요한 transmembrane (gp91phox) 및 cytosolic (p47phox 및 p67phox) 구성 요소의 PPAR 의존성 발현 증가로 인해 발생했습니다 [115]. 흥미롭게도 증가된 ROS 생산은 산화된 저밀도 지단백질(ox-LDL)의 생성으로 이어져 PPAR 활성화를 더욱 자극했습니다. 활성화된 PPAR은 iNOS [115]의 전사 억제를 통해 NO 생성을 하향 조절했습니다. 이것은 다양한 선천 면역 이펙터 분자(이 경우 ROS 및 RNS)를 다르게 조절하는 PPAR의 예입니다. 예기치 않게 흥미로운 전사 조절이 호흡 파열 동안 반응성 종의 생성에 중요한 또 다른 유전자, 즉 myeloperoxidase(MPO)의 프로모터에서 발생합니다. 이 유전자의 인간 프로모터는 약 100만 카피로 인간 게놈 전체에 퍼져 있는 반복적인 DNA 이동 단편인 영장류 특정 Alu 요소를 포함합니다[116]. MPO 유전자 프로모터의 Alu 단편은 PPRE(canonical PPAR response elements): AGGTCA와 동일하거나 매우 유사한 4개의 헥사머 서열을 포함하며, 이들 사이에는 2 또는 4 bp 간격이 있습니다[117].
세 번째 및 네 번째 헥사머는 PPRE 역할을 하며 PPAR 리간드에 의한 전사 조절을 가능하게 하는 PPAR/RXR 또는 PPAR/RXR 헤테로다이머를 수용합니다. 놀랍게도, MPO 발현은 분화 경로에 따라 인간 대식세포에서 반대 방향으로 PPAR 작용제 GW9578 및 PPAR 작용제 MCC-555에 의해 조절됩니다. MPO는 MG-CSF 처리된 단핵구에서 파생된 대식세포에서 상당히 하향조절되고 M-CSF 분화 세포에서 상향조절됩니다[117]. 그 차이는 아마도 GM- 대 M-DAMP[117]로 분화된 대식세포에서 NCoR 또는 레티노이드 및 갑상선 수용체(SMRT)의 침묵 매개체와 같은 핵 공동 억제자의 차등 활용에 기인할 수 있습니다. 특히, 마우스는 게놈에 Alu 요소를 가지고 있지 않기 때문에 이러한 조절 방식은 전적으로 인간에 따라 다릅니다.
6. 감염 중 면역 조절제로서의 PPAR
진정한 면역 조절 작용은 모든 염증 과정의 일방적 억제 또는 활성화에 있는 것이 아니라 선천 면역의 선택된 측면에 대한 선택적 영향에 있습니다. PPAR의 이러한 면역 조절 작용은 기생충 또는 미생물 감염에서 관찰되었습니다. 그러한 활동의 한 예는 샤가스병 발달을 담당하는 기생 유글레나과인 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi)에 감염된 환자의 대식세포에서 M2 분극화의 유도와 관련이 있습니다. 감염된 쥐를 대상으로 한 실험에서 PPAR 작용제 Wy{1}}는 M2 대식세포 마커인 아르기나제-1, 만노스 수용체(CD206), Ym1 및 TGF의 발현을 증가시키고 전염증성 물질의 생성을 감소시키는 것으로 나타났습니다. iNOS, NO, IL-1, IL-6 및 TNF와 같은 M1 표현형의 특징적인 분자[118]. 그러나 이 표현형 스위치는 PPAR(PPAR이 아님)에 의존하는 식세포 용량 및 기생충 식균 작용의 효율성 증가를 동반했습니다[118]. 이러한 결과는 PPAR 활성화가 치료적 의미를 가질 수 있음을 나타냅니다. 면역 조절 작용이 한편으로는 대식세포 효과기 능력을 강화하지만 다른 한편으로는 다양한 기관에 파괴적인 샤가스병과 관련된 심각한 만성 염증을 완화하는 데 도움이 되기 때문입니다. .
식균 작용과 관련하여 PPAR의 유사한 면역 조절 활성은 내인성 칸나비노미메틱(아래 참조), PEA, fenofibrate 또는 팔미트산[119]과 같은 몇 가지 PPAR 작용제로 처리된 일차 복막 대식세포 및 소교세포 배양에서 설명되었습니다. 이들 화합물, 특히 PEA는 대식세포 및 미세아교세포에 의한 대장균의 식균작용 및 세포내 사멸을 상당히 강화시켰습니다. PEA 전처리는 소뇌내 또는 복강내 E. coli 감염에 노출된 쥐의 조직에서 전염증성 사이토카인(IL-1 , IL-6 및 TNF ) 및 케모카인(CXCL1)의 수준을 감소시켰지만 혈액, 비장 및 소뇌로부터의 매우 효과적인 박테리아 제거로 이들 동물의 생존율이 향상되었습니다[119]. 이러한 결과는 세균 감염의 경우 PPAR 활성화의 예방 가능성을 시사합니다.
과장된 염증 반응이 숙주에게 유익하지 않다는 것을 보여주는 또 다른 예는 결핵 감염입니다. 이 경우 PPAR의 면역 조절 및 대사 역할이 연결되어 PPAR KO 마우스와 비교하여 마이코박테리아(Bacillus Calmette–Guerin 또는 M. tuberculosis)에 감염된 wt 마우스에서 더 나은 결과를 가져옵니다[120].
PPAR의 부재는 wt에 비해 대식세포에서 세포내 박테리아 부하를 더 빠르게 증가시키고, 폐, 비장 및 간에서 더 심한 균혈증을 일으키고, 폐에서 염증성 사이토카인 TNF 및 IL-6의 상당히 높은 수준을 초래했습니다. PPAR 마우스. 과장된 염증 반응은 PPAR KO 생쥐의 폐에서 육아종 병변의 수가 더 많은 것과 관련이 있습니다. 육아종 병변은 죽은 백혈구, 손상된 폐 조직 다핵 거대 세포 및 거품 세포로 전환된 대식세포로 가득 차 있고 지질 함유 소포로 채워져 있어 생존 및 증식에 유리한 에너지원을 생성하기 때문에 미코박테리아에 대한 숙주 방어 실패의 징후입니다. 마이코박테리아 [121]. 약리학적 PPAR 작용제인 GW7647과 Wy{4}}는 TFEB(transcription factor EB)의 활성화를 통해 포식소체 성숙을 유도하고 지방산 산화 증가와 지질이 풍부한 신체의 제거로 인해 세포내 박테리아의 생존을 현저히 감소시켰습니다. 120]. 이것은 효과적인 항균 선천적 방어를 지원하는 PPAR 매개 지질 이화 작용과 면역 조절 효과 사이의 상호 연결의 예입니다.
염증성 배경이 있는 다양한 질병에서 PPAR 활성화의 유익한 결과를 문서화하는 많은 증거에도 불구하고 PPAR 매개 면역 조절이 위험한 특정 조건도 있습니다. 실례가 되는 예는 바이러스 인플루엔자 감염 후 후속 세균(예: 포도상구균) 중복 감염이 발생하는 상황입니다. 항생제 내성 Staphylococci는 바이러스성 폐 감염으로 인해 입원한 환자에서 생명을 위협하는 병원 감염의 빈번한 원인입니다. Tam과 동료들[122]은 PPAR의 존재가 PPAR KO 생쥐에 비해 wt 생쥐에서 더 심각한 중복 감염 과정과 더 높은 사망률의 원인이 된다는 것을 발견했습니다. S. aureus로 공격하기 전에 유도된 바이러스 감염은 폐에서 PPAR 발현을 증가시켰습니다. 또한, 감염된 마우스의 기관지폐포 세척액에 대한 지질 분석 결과 중복 감염으로 인해 LOX 제품 LTE4 및 CYP450 제품 11,12-dihydroxyeicosatrienoic acid(11,{{9} }diHETrE) 및 14,{11}}diHETrE는 바이러스성이든 세균성이든 단일 감염과 비교됩니다. 14,15-diHETre는 매우 강력한 PPAR 작용제입니다[123].
활성화된 PPAR에 의해 매개되는 NF-κB 신호 전달의 억제는 박테리아에 대한 염증 유발 반응을 둔화시키고 박테리아 성장에 대한 통제력을 상실하게 하여 더 높은 사망률을 초래했습니다[122]. 중복 감염은 대식세포 염증 유전자 IL-1 , IL-6 , CXCL5 및 MMP-9 뿐만 아니라 스캐빈저 수용체 Marco의 발현 감소를 유발하여 덜 효율적인 식균작용 및 더 무거운 박테리아를 초래했습니다. 부담. 더욱이 PPAR 활성화는 괴사증(프로그래밍된 RIPK3 키나아제 의존성 용해성 세포 사멸)을 증가시켰고, 이는 폐 조직 손상의 원인이 되었고 감염된 동물의 상태를 극적으로 악화시켰습니다[122].
여전히 드물지만 점차적으로 나타나는 실험 데이터는 PPAR이 바이러스 감염에 대한 선천적 숙주 반응에 영향을 미친다는 것을 나타냅니다. 이러한 참여는 특정 상황에서는 유익하지만 다른 조건에서는 해로울 수 있습니다. 그루퍼 어류(Epinephelus coioides, EcPPAR)에서 PPAR 상동체의 과발현은 바이러스 감염 동안 인터페론 및 NF-κB 유도 사이토카인 발현을 차단하여 급성 세포 변성 손상 및 더 많은 감염 다중성을 초래했습니다[124]. 바이러스 감염 발병 주제는 진행 중인 COVID-19 대유행과의 관계로 인해 현재 매우 중요합니다. SARS-CoV-2에 감염된 1차 인간 기관지 상피 세포에 대해 수행된 연구는 소포체 망상 및 미토콘드리아 스트레스, 집중적인 지질 합성 및 축적을 향한 대사 재프로그래밍, 지방산 산화 장애, NF-κB 경로의 활성화를 통해 상향 조절된 호기성 해당작용[125].
이러한 대사 시그니처는 감염이 PPAR 신호 전달을 손상시킨다는 것을 시사합니다. 따라서 PPAR 활동의 회복은 이러한 변화의 역전과 대사 '복구'를 통해 유익할 수 있습니다. 실제로 감염된 세포 배양물을 PPAR 리간드 fenofibrate로 처리하면 지질 대사의 조절 장애가 완화되고 감염 유발 인지질 축적이 차단되며 바이러스 부하가 3일 이내에 100-배, 5일[125]. 이러한 결과는 fenofibrate 치료가 폐포 상피 세포의 지방산 대사를 지원하고 폐 내피 세포 기능을 개선하며 사이토카인 폭풍을 진정시켜 COVID-19 동안 급성 감염 증상을 완화할 수 있다는 가설을 뒷받침하는 것으로 보입니다. 환자에게 더 나은 결과 [126].
7. PPAR과 체내칸나비노이드 시스템 간의 상호 작용: 염증, 신경 보호 및 진통에 대한 시사점
7.1. PPAR 작용제로서의 진통성 지질 매개체
기계적 조직 손상, 과민 반응 또는 국소 감염은 염증을 유발하여 통각 반응 및 통증을 유발합니다. 통증 신호는 리소인지질 및 PDE2와 같은 통각 촉진 지질 매개체 또는 리놀레산의 하이드록실화 유도체(예: 13-하이드록시 옥타데칸산, 13-HODE)에 의해 유도되며, 이는 통각 수용 뉴런의 흥분성을 증가시킵니다[127 ].
그럼에도 불구하고 내인성 지질 매개체의 또 다른 그룹은 정반대의 진통 활성을 가지고 있습니다. 칸나비노이드 수용체 CB1 및/또는 CB2를 통해 작용하여 감각 통각 뉴런의 흥분성을 완화합니다. 이것은 최초로 발견된 리간드 N-arachidonoylethanolamine(AEA, anandamide) 및 2-arachidonoyl-glycerol(2-AG)과 그 수용체를 포함하는 소위 엔도카나비노이드 시스템의 일부입니다. , CNS 및 면역적격 세포에서 각각 발현되는 칸나비노이드 수용체 CB1 및 CB2뿐만 아니라 TRPV1 및 체내칸나비노이드 합성 및 분해 효소[128,129]. 나중에 N-palmitoylethanolamide(PEA) 및 N-oleoyl ethanolamide(OEA)와 같은 다른 지방산 에탄올아미드(FAE)가 포유류 및 무척추동물 조직에서 검출되었습니다[130–132]. OEA와 PEA는 각각 EC50 값이 0.12μM과 3μM인 생물학적으로 관련성이 있고 강력한 PPAR 작용제입니다[44,133]. 이는 PPAR을 체내칸나비노이드 시스템과 연결합니다. OEA와 PEA의 수많은 생물학적 호르몬 유사 기능은 진통제 및 항침해수용성 카나비모방 활성을 포함하여 널리 알려져 있지만 진정한 CB1 또는 CB2 작용제는 아닙니다[134]. Endocannabinoids 및 cannabimimetic은 막 인지질에서 필요에 따라 합성되지만 지질 방울에 세포 내 축적될 수도 있습니다[135,136]. 그들은 뇌, 백혈구, 위장관 및 기타 조직에 풍부하게 존재합니다[137-139].
가장 일반적인 FAE 생합성 경로는 칼슘 의존성 N-아실-전이효소에 의한 포스파티딜에탄올아민으로부터 N-아실포스파티딜에탄올아민의 형성과 N-아실-포스파티딜에탄올아민 가수분해 포스포리파아제 D(NAPE-PLD)에 의한 N-아실-에탄올아민으로의 후속 전환을 포함합니다[140]. 다른 포스포리파제 및 글리세로포스포디에스테라제와 관련된 몇 가지 다른 생합성 경로도 가능합니다(검토를 위해 [128] 참조). 체내칸나비노이드는 세포에 흡수되고 세포내 지방산 아미드 가수분해효소(FAAH) 또는 N-아실에탄올아민-가수분해산 아미다아제(NAAA)에 의해 대사됩니다[141].
OEA와 PEA는 염증성 통증의 다양한 동물 모델에서 진통 효과를 발휘하고 통각을 감소시킵니다[142,143]. PEA 및 합성 PPAR 리간드(GW7647, Wy-14634, perfluorooctanoic acid)는 진통 효과를 생성하고 화학적으로 유도된 염증 모델에서 부종을 강력하게 감소시킵니다[142,144-146]. 어떤 경우에는 OEA가 PPAR 존재와 독립적으로 작용하지만[143], PEA에 의해 유도된 통각 및 항염증 작용은 PPAR을 통해 발휘됩니다[142,145].
중요하게도, 뇌실내 PEA 적용을 통한 CNS에서 PEA 매개 PPAR 활성화는 말초 염증 반응(카라기난 주사 후 발 부종)을 감소시킬 수 있었습니다[146]. 이것은 CNS 조직에서 NF-κB 신호 전달 경로의 억제를 포함하는 분자 메커니즘에도 불구하고 PEA의 원거리 내분비 작용을 입증했습니다[146]. 화학적으로 유도된 염증성 통증 모델[145,147]에서 AEA 진통 특성의 상승적 향상을 유도한 합성 PPAR 작용제 GW7647을 사용한 실험에서도 PPAR 관여가 입증되었습니다. GW7647의 항침해수용 작용은 큰 전도도 칼륨 채널의 활동에 의존하며, 이는 체내칸나비노이드 시스템의 관여를 더욱 뒷받침합니다[145,147]. 효능제 자체가 아닌 동족 분자에 의한 CB1 및 CB2 수용체에 대한 체내칸나비노이드 결합의 증강이 관찰되었으며 '측근 효과'라고 명명되었습니다[148].
AEA, PEA 및 OEA의 경우, 이러한 효과는 PEA 및 OEA 가수분해에 FAAH가 관여하여 AEA의 큰 풀이 분해되지 않도록 하고 CB 수용체를 활성화할 수 있도록 하는 것으로 설명할 수 있습니다. 실제로 측근 효과는 내피에서 PEA 및 OEA에 의한 TRPV1을 통한 AEA의 강화된 혈관확장 활동으로 설명되었습니다[149]. 요약하면, 이 모든 결과는 PPAR 신호가 칸나비노미메틱 OEA 및 PEA를 통해 염증성 통증 조절에 기여한다는 것을 나타냅니다(그림 3)[127].
7.2. 신경염증 해결에 PPAR 관여
CNS에서 OEA 및 PEA의 존재는 뉴런 및 신경아교세포의 생리학에서의 활성을 의미합니다. 두 화합물 모두 아교세포 염증 반응을 중화하고 다양한 신경병증 상태에서 신경 세포 및 그 활동에 대한 세포 보호를 제공함으로써 유익한 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다. 신경 염증 및 과장된 신경교 반응성은 수많은 신경 퇴행성 질환, 외상성 손상, 허혈/재관류 스트레스 및 신경병성 통증과 관련이 있습니다[150-152]. 뇌는 혈액-뇌 장벽에 의해 말초 염증 유발 자극으로부터 보호되는 '면역 특혜 기관'으로 간주되지만 미세아교세포, 성상세포 및 비만 세포는 신경염증을 유발할 수 있습니다[153]. CNS에서 이들 세포의 비정상적 또는 만성적 활성화는 TLR, 사이토카인(TNF , IL-6), 케모카인(CXCL6) 메탈로프로테이나제, ROS 및 RNS의 발현을 증가시켜 칼슘 항상성, 신경 세포의 손실을 초래합니다. 손상 또는 세포 사멸 [151–153]. ALIAmides(autocoid local injury antagonists)라고 불리는 지질 아미드가 신경성 염증 및 비만 세포 탈과립에 대응할 수 있다는 가능성은 노벨상 수상자(1988)인 Rita Levi-Montalcini가 신경생물학 분야에서의 발견으로 제안했습니다[154] .
실제로 수많은 연구에서 ALIAmides로 분류되는 OEA와 PEA가 신경아교세포 기능의 조절을 통해 뇌의 염증 반응을 하향 조절함으로써 신경 보호를 제공할 수 있음이 입증되었습니다. Benito와 동료들은 N-지방 아실 에탄올아민(OEA, PEA, AEA)과 PPAR(Wy-14643) 및 PPAR(트로글리타존)의 합성 작용제가 α-아밀로이드 펩티드 조각으로 성상세포를 처리하여 유도된 염증 반응을 완화한다는 사실을 발견했습니다. [155]. 항염증 효과는 PPAR, PPAR 및 TRPV1 활성에 의해 매개되지만 CB1 또는 CB2를 통해서는 매개되지 않습니다[155]. PEA와 endocannabinoid 2-AG의 신경 보호 작용은 기관형 해마 절편 배양에서 신경 손상의 흥분성 모델에서 관찰되었습니다[156]. PEA와 2-AG는 NMDA로 유도된 세포 사멸로부터 신경 세포의 약 50%를 구해냈으며, 소교 세포에 작용했지만 서로 다른 메커니즘을 통해 상호 억제했습니다. PEA는 NO 생산 및 활성화 상태의 특징인 아메바형 형태의 획득과 같은 미세아교세포 염증 활동을 차단했습니다[156]. 이러한 효과는 PPAR 핵 전위와 관련이 있으며, 이는 프로세스에 관여함을 시사합니다.
7.3. PPAR - 미세아교세포 및 대식세포 기능의 매개 조절
Scuderi와 공동저자들은 PEA의 신경교세포 유도 활성을 연구했는데, 이들은 일련의 논문에서 PEA 또는 합성 PPAR 작용제가 PPAR 의존적 방식으로 신경교세포 염증 표지자를 감소시키고 신경세포 생존력을 개선한다는 것을 증명했습니다. 알츠하이머병, 혼합 신경아교세포 배양 및 기관형 신경 배양[157–159]. PEA의 면역 조절 활성과 PPAR과 엔도카나비노이드 시스템 사이의 상호작용도 일차 소교세포 및 대식세포 배양에서 분석되었습니다[160]. 이 연구는 CB2 mRNA와 단백질 수준이 PEA와 합성 PPAR 작용제 GW7647 처리에 의해 유의하게 증가했으며, 이 효과는 PPAR/RXR 헤테로다이머가 프로모터에 결합하고 CB2를 암호화하는 유전자의 전이활성화에 의해 유발되었음을 밝혔습니다[160]. PEA에 의해 유도된 미세아교세포 이펙터는 PPAR 의존적 방식으로 기능하며 미세아교세포에 의한 Porphyromonas gingivalis의 식균작용 및 사멸과 2-AG에 대한 화학주성을 개선했습니다[160].
PEA는 항미생물 식균 작용 기반 방어의 조절 외에도 효능 세포증(즉, 식균 작용 및 세포 사멸 세포 제거)과 같은 대식세포의 재생 기능을 조절할 수 있습니다[161]. PEA는 M1- 극성 대식세포가 아닌 M2c 극성에 의해 내생적으로 생산됩니다[161]. PEA의 외인성 만성 투여는 초기 플라크 형성을 제한하고, 플라크 내 전염증성 M1 대식세포의 축적으로부터 보호하고, 동맥경화의 발병을 지연시키는 M2a- 및 M2c-극성 대식세포에 의한 세포증식증을 촉진했습니다[161]. 이러한 결과는 내인성 PPAR 리간드 PEA가 미세아교세포 및 대식세포 생물학적 기능을 조절할 수 있음을 보여줍니다.
7.4. 부상 또는 감염 후 신경 기능 회복에서 PPAR의 역할
신경보호 OEA 활동은 또한 국소 대뇌 허혈 손상 후 소위 신경교 흉터(즉, 반응성 염증성 성상세포, 미세아교세포, 섬유아세포 및 축적된 세포외 기질 성분이 풍부한 영역) 형성의 억제로 입증되었습니다[162]. 아교 흉터는 부상에 대한 자연적인 생리학적 반응이지만 신경 돌기 형성, 축삭 재성장 및 뇌졸중 후 회복을 방해합니다. OEA는 대뇌 피질에서 PPAR 발현을 증가시키고 PPAR 의존적 기전을 통해 허혈 영역에서 신경교 흉터 표지자(S100B, glial fibrillary acidic protein GFAP, metalloproteinases MMP-2, MMP{4}} 및 neurocan)를 하향 조절했습니다. [162]. 중요한 것은 이러한 생물학적 과정이 뇌졸중 후 생쥐에서 운동 기능의 더 나은 회복으로 해석된다는 것입니다[162]. OEA는 또한 PPAR - 및 CB{{12 }}종속 방식[163].
OEA와 PEA의 생물학적 활동은 비슷해 보이고 때로는 겹치기도 하지만, 서로 다른 실험 설정에서 볼 수 있듯이 항상 동일하지는 않습니다. 신생아 무산소증/허혈 유발 뇌 손상 동물 모델에서 신경 기능의 기능적 손상을 분석한 연구에서 OEA와 PEA 작용 사이의 흥미로운 차이가 관찰되었습니다[164]. OEA가 아닌 PEA 치료는 해마 성상교세포증 마커(예: 이온화된 칼슘 결합 어댑터 단백질 Iba-1, GFAP)를 제한하고 무산소증/허혈에 영향을 받은 뇌 영역에서 PPAR 단백질 발현을 복원할 수 있었습니다[164]. 이러한 효과는 무산소증/허혈에 노출된 대조군 동물과 비교할 때 향상된 인지 능력과 공간 및 인식 기억의 더 나은 회복과 관련이 있습니다[164]. 그럼에도 불구하고 OEA는 중대뇌 동맥 폐색을 받은 쥐의 허혈에 영향을 받은 뇌 영역에서 인지 결핍을 개선하고 신경 발생을 지원하는 데 효과적인 것으로 입증되었습니다[165].
OEA 및 PEA의 중요한 면역 조절 작용은 바이러스 감염에 대한 선천적 반응 동안 TLR3 신호 전달을 포함합니다. Flannery 등의 최근 보고서. [166] TLR3 리간드, 바이러스 모방 폴리이노신-폴리시티딜산(폴리 I:C)의 뇌실내 투여가 시상하부 인터페론의 유도와 전염증성 유전자 발현 및 고열의 NF-κB 조절 경로를 유도한다는 것을 입증했습니다. OEA와 PEA를 모두 사용한 치료는 TLR3-매개 고열을 약화시켰지만 OEA(PEA 아님)만이 poly I: TNF , iNOS, IL{{7}을 포함한 C 유도 염증 유전자 발현의 하향 조절에 효과적이었습니다. } , COX-2, 인터페론 감마 유발 단백질 10(IP-10) 및 인터페론 조절 인자 IRF7. PPAR 길항제 GW6471이 이러한 효과를 약화시킨다는 사실은 PPAR이 이 규정에 관여한다는 것을 나타냅니다[166]. 이러한 결과는 기억력 장애, 주의력, 불안, 우울증 및 치매와 같은 신경학적 및 정신 장애로 나타나는 CNS 내 합병증을 종종 유발하는 SARS-CoV-2 감염의 현재 대유행에 중요한 의미를 갖습니다[167 ].
7.5. 비만세포 기능 조절에 관여하는 PPAR 및 체내칸나비노이드
비만 세포는 빠른 탈과립으로 인해 다양한 조직에서 염증의 시작을 조절할 수 있는 중요한 선천 면역 세포입니다. PEA는 다양한 염증 모델에서 지방 축적 및 비만 세포의 활성화를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 다발성 경화증 [169], (iv) 쥐 비만 세포주 RBL-2H3 [170], (v) 후 마우스의 내장 동맥 폐색 후 장의 허혈/재관류 염증 손상[171], 및 (vi) 염증성 장 질환의 동물 모델 역할을 하는 화학적으로 유도된 대장염 동안[172].
이러한 모든 실험 모델에서 PEA는 화학주성, 탈과립화, 효소 방출 및 전염증성 사이토카인의 유도와 같은 비만 세포 또는 기타 백혈구에 의해 생성된 다양한 이펙터 반응을 억제했습니다. 이러한 비만 세포 활동의 억제는 염증 조직 손상의 완화와 생리적 조직 기능의 개선으로 이어졌습니다. 일반적인 분자 메커니즘이 이러한 효과에 관여할 수 있는데, 사용된 모델에 관계없이 PPAR 및 CB2 활성화 [168-170]에 의해 적어도 부분적으로 매개되고 경우에 따라 GPR55 및 TRPV1에 의해 매개되기 때문입니다. [172] 이는 선천적 면역의 조절 및 체내칸나비노이드 시스템과의 연결에서 PPAR의 역할을 추가로 지원합니다.
그러나 매우 흥미로운 최근 발견은 칸노비노미메틱, 비만 세포 및 대사 사이의 연결, 즉 케톤 생성에 대해 새로운 시각을 제시했습니다. Daniele Piomelli 그룹의 출판물은 음식이 부족한 상태에서 간에서 케톤 생성을 유도하는 데 필요한 매개체로서 비만 세포에서 분비되는 히스타민의 예상치 못한 역할을 밝혔습니다[173]. 대사 조절 방식은 간세포에 대한 OEA 매개 작용을 포함합니다. 일반적으로, 수유 후 OEA는 섭취된 식이 지질로부터 소장에서 생성되며 PPAR 활성화를 통해 포만감 매개체로서 음식 섭취 조절에 참여합니다[133,174]. 그러나 식량 부족 시 케톤 생성은 간 유래 OEA에 의존합니다. 이 과정에서 중요한 역할은 위장관에 상주하고 단식 상태에서 히스타민을 방출하는 비만 세포 집단에 의해 수행됩니다. 히스타민은 간문맥 순환을 통해 간으로 들어가고 히스타민 H1 수용체의 활성화를 통해 OEA 분비로 간세포를 자극합니다. 또한 간세포에서 PPAR에 결합하는 OEA는 ACAT1, HMGSC2 및 Fgf21을 포함하여 케톤 생성을 제어하는 PPAR 표적 유전자의 전사를 활성화합니다[173]. 이러한 결과는 타고난 면역 이펙터로서의 비만 세포, 칸나비노미메틱 PPAR 리간드 OEA 및 단식에 대한 대사 반응으로서의 PPAR 의존성 케톤 생성 간의 새로운 연결을 제공합니다.
8. PPAR 매개 면역조절의 진화적 측면
타고난 반응의 결정적으로 중요한 특징 중 하나는 위협적인 침입자에 대한 반응의 속도와 즉각적입니다. 고등 척추동물에서 선천적 메커니즘의 정확하고 신속한 개시는 전신 적응 면역을 준비할 시간을 벌어줍니다. 무척추 동물에서 선천성 면역의 효과는 삶과 죽음의 문제입니다. 타고난 반응의 정확한 조절은 PPAR과 같은 핵 수용체의 활동을 포함하여 다양한 신호 경로와 관련된 다중 스레드 프로세스입니다. 이러한 규정은 공생 미생물군에 호의적인 환경을 제공하고 염증 관련 조직 손상 및 부상을 제한하는 것 외에도 기생충, 바이러스 및 세균 감염에 대처하는 데 성공 여부를 결정합니다.
PPAR과 NOS는 선천 면역의 요소와 그 조절 메커니즘이 동물의 왕국에서 어떻게 공진화되었는지를 보여주는 예시입니다. 한편으로 NOS는 수많은 친핵 및 진핵 플라보독신을 포함하는 진화적으로 오래된 효소의 대가족에 속합니다[175,176]. 투구게의 경우와 같이 혈림프 항상성 유지 및 병원균 파괴의 기능에서 무척추 동물의 상호 관계에 대한 몇 가지 가설이 있습니다[175,177].
반면에 PPAR은 후생동물에서 출현한 핵수용체 계열의 기원에도 불구하고 동물에서는 Deuterostomata의 분지만큼 늦게 진화한 반면, 척색동물에서는 PPAR의 존재가 Branchiostomata의 진화에서 시작되었습니다[178]. 결과적으로 이들은 모든 척추동물에 존재하지만 무척추동물에는 존재하지 않는다[178]. 그들의 존재는 면역 체계와 지방 조직의 진화와 일치하는 것처럼 보이지만 조직 특이성은 기능적 다양화와 겹치지 않습니다. 이 과의 가장 기본적인 가지는 PPAR 로 표현되는 것으로 보이며, 전체 과의 진화는 유전자의 두 복제로 구성되어 있습니다. 첫 번째는 PPAR을 분리하고 다른 하나는 다른 그룹을 PPAR과 아과로 나눕니다[179]. 이것은 고대의 원시적인 Teleostei[178,179] 수준에서 발생했음에 틀림없습니다.
한편, 다양한 NOS 가계도는 점균류, 균류 및 (느슨하게 관련된 변종) 높은 식물(Arabidopsis thaliana [180])을 포함하여 실질적으로 모든 진핵생물의 차별화된 곁가지에 존재하는 일부 원생생물만큼 깊이 뿌리를 내려야 합니다. . 이것은 척추 동물의 다양한 NOS 기능에 PPAR이 관여하는 것을 설명할 수 있습니다. 진화에 따라 NOS 제품군의 다양화는 일관되게 인정되는 반면, NOS 기능의 다양한 측면에서 PPAR의 참여는 다소 우연적일 수 있습니다(그림 4).
9. 결론 및 전망
전사 인자로서의 PPAR은 세포 대사 및 세포내 신호 전달 사건에 강력한 영향을 미치며, 이는 면역 및 비면역 기원의 PPAR 발현 세포의 생리 및 행동을 변경합니다. 이러한 생리적 변화는 이전 장에서 제시된 PPAR의 면역 조절 작용의 기초가 됩니다. 면역 체계를 향한 내인성 및 약리학적 PPAR 작용제의 광범위한 작용은 다양한 전염병 및 면역학적 배경 장애에서 PPAR 표적 솔루션의 보다 일반적으로 사용되는 치료 응용의 개발을 장려합니다. 현재 진행 중인 SARS-CoV-2 팬데믹은 바이러스 감염 치료에 대한 정식 접근 방식을 수정해야 하는 절박한 필요성을 만들었고 파괴적인 사이토카인 폭풍을 진정시키기 위해 PPAR 작용제를 적용하는 것과 같은 새로운 시도에 대한 예상치 못한 가능성을 열었습니다. 심각한 COVID-19 경우.
저자 기여:
개념화, MG; MG, MP, PMP 및 PP 주제에 대한 문헌 조사 및 토론; 쓰기 - 원본 초안 준비, MG, MP, PMP 및 PP; 쓰기 - 검토 및 편집, MG, MP, PMP 및 PP; 그림 준비, MG 모든 저자는 원고의 게시된 버전을 읽고 동의했습니다.
자금 조달:
이 연구는 N43/DBS/000158에서 PP로 자금을 지원했습니다.
이해 상충:
저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다.
약어
2-AG, 2-arachidonoyl-glycerol; ACAT1, 아세토아세틸-CoA 티올라제 1; AEA, N-아라키도노일에탄올아민; AMP, 항균 펩티드; AP-1, 활성화 단백질 1; CB, 칸나비노이드 수용체; CLR, C형 렉틴 수용체; COX, 사이클로옥시게나제; CSF, 콜로니 자극 인자; DAMP, 손상 관련 분자 패턴; DOPA, 디하이드록시페닐알라닌; FAAH, 지방산 아미드 가수분해효소; FAE, 지방산 에탄올아미드; FAO, 지방산 산화; FGF21, 섬유아세포 성장 인자 21; FREP, 피브리노겐 관련 단백질; HETE, 히드록시 에이코사테트라엔산; HMGCS2, 3-하이드록시-3-메틸글리타릴-CoA 합성효소 2; HPETE, 하이드로퍼옥시 에이코사테트라엔산; IDO, 인돌아민-2,3-디옥시게나제; 일리노이, 인터류킨; ILC, 선천 림프구 세포; IRF, 인터페론 조절 인자; JAK, 야누스 활성화 키나아제; JNK, c-Jun N-말단 키나아제; KO, 녹아웃; LOX, 리폭시게나제; LPS, 지질다당류; LT, 류코트리엔; MAMP, 미생물 관련 분자 패턴; MBP, 미엘린 염기성 단백질; MCP1, 단핵구 화학유인 단백질 1; MDSC, 골수 유래 억제 세포; MMP-9, 매트릭스 메탈로프로테이나제 9; NAAA, N-아실에탄올아민 가수분해 산 아미다제; NAPE-PLD, N-아실-포스파티딜에탄올아민-가수분해 포스포리파제 D; NCoR, 핵 수용체 공동 억제자; NF-κB, 핵 인자 κB; NLR, 뉴클레오타이드 결합 올리고머화 도메인(NOD)-류신 풍부 반복(LRR) 함유 수용체; NO, 산화질소; NOD, 뉴클레오티드 결합 올리고머화 도메인; NOS, 산화질소 신타제; OEA, 올레일에탄올아미드; PAMP, 병원체 관련 분자 패턴; PEA, 팔미토일에탄올아미드; PG, 프로스타글란딘; PPAR, peroxisome proliferator-activated 수용체; PPRE, peroxisome proliferator 반응 요소; PRR, 패턴 인식 수용체; RIG1, 레티노산 유도 유전자 1; RLR, 레티노산 유도 유전자 1(RIG1) 유사 수용체; RNS, 반응성 질소 종; ROR, 레티노이드 고아 수용체; ROS, 활성산소종; RXR, 레티노이드 X 수용체; SAPK, 스트레스 활성화 단백질 키나아제; SMRT, 레티노이드 및 갑상선 수용체의 침묵 매개체; STAT, 신호 변환기 및 전사 활성제; TF, 조직 인자; TFEB, 전사 인자 EB; TGF, 변형 성장 인자; TLR, 톨유사 수용체; TNF, 종양 괴사 인자; TRPV1, 일시적 수용체 전위 양이온 채널 바닐로이드 서브패밀리 구성원 1; TXNIP, 티오레독신 상호작용 단백질.
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