신경 장애에서 케톤 생성 식단의 치료 역할 3부
May 23, 2024
많은 질병의 발병에 미생물군이 관여한다는 가설이 한동안 확립되었지만, 장내 미생물군 구성에 대한 케톤 생성 식단의 효과에 대한 연구는 비교적 최근에야 나타났습니다.
최근 몇 년 동안 점점 더 많은 연구가 우리의 기억과 장내 미생물 사이의 밀접한 관계를 보여주었습니다. 인간의 장에는 우리의 건강과 밀접한 관련이 있는 수많은 미생물이 살고 있습니다. 최근 연구에 따르면 장내 미생물의 다양성이 인지 능력에 직접적인 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.
첫째, 장내 세균총은 다양한 화학 물질을 생성하며, 그 중 일부는 신경 전달 물질이라고 불리는 물질입니다. 이러한 물질은 불안 감소, 기분 개선, 스트레스 완화, 수면 강화 등 뇌 기능에 직접적인 영향을 미칠 수 있습니다. 둘째, 장내 미생물은 신체의 면역 체계 성능에 영향을 미칩니다. 면역체계가 스트레스를 많이 받은 상태라면 집중력이 떨어지거나 좋은 사고 상태를 유지하기가 어렵습니다. 장에도 많은 수의 뉴런이 분포되어 있어 장과 뇌 사이에 직접적인 신경 연결이 있으며, 미생물이 장 환경에 미치는 영향은 이러한 뉴런에 변화를 가져올 수 있습니다.
따라서 뇌 건강을 증진하려면 좋은 장내 미생물군집이 필요합니다. 비타민, 미네랄, 영양소와 발효식품, 요구르트, 식초 등의 식이섬유를 적절히 섭취하면 장에 영양분을 공급하고 건강한 장내 세균총을 키우는 데 도움이 됩니다.
기억뿐만 아니라 장내 미생물 군집은 면역 체계의 기능을 포함한 다양한 신체 건강과도 밀접한 관련이 있습니다. 그러므로 몸과 장을 건강하게 유지하는 것이 매우 중요합니다. 합리적인 식습관과 생활 습관의 개발을 통해 우리는 풍부하고 건강한 장내 미생물을 얻을 수 있으며, 이는 좋은 신체적, 정신적 건강을 유지하는 데 중요합니다. 기억력 향상이 필요하다고 볼 수 있는데, Cistanche Deserticola는 아세틸콜린 수치와 성장인자 수치를 높이는 등 신경전달물질의 균형도 조절할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 이 물질은 기억과 학습에 매우 중요합니다. 또한 Cistanche Deserticola는 혈류를 개선하고 산소 전달을 촉진하여 뇌에 충분한 영양분과 에너지를 공급하여 뇌 활력과 지구력을 향상시킬 수 있습니다.
이용 가능한 연구에 따르면 케톤 생성 식단은 질병에 관계없이 특정 방식으로 미생물군에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다[131]. Paoli 등이 실시한 체계적인 검토. [131] 케톤 생성 식단은 간질 환자에서 Bacteroides와 Prevotella를 증가시키고 Firmicutes 및 Actinobacteria 균주를 감소시키는 것으로 나타났습니다.
장내 미생물 구성의 이러한 조정으로 인해 환자의 50% 이상에서 발작 빈도가 50% 이상 감소하고 중증도가 50% 이상 감소했습니다. 임상 시험에서 인슐린 저항성이 있는 비만 환자의 저칼로리 케톤 생성 식단이 박테로이데스를 증가시키고 페르미쿠테스를 감소시키는 것으로 나타났습니다 [132,133].
두 연구 모두 환자의 상당한 체중 감소와 테스트된 매개변수(즉, 공복 혈당, 인슐린, HOMA-IR, 혈압 및 저밀도 지질단백질의 감소)의 개선을 보고했습니다.
또한 Basciani et al. [132] 미생물총 구성의 변화는 단백질 공급원에 따라 다르다는 것을 보여주었습니다. 유청단백질은 식물 및 동물 유래 단백질에 비해 박테로이데스가 가장 크게 증가하고 퍼미쿠테스가 감소한 것으로 나타났습니다. 그러나 Actinobacteria 문에 속하는 Bifidobacterium에 대한 KD의 효과는 여전히 결론에 이르지 못했습니다.
영아에게 KD를 시행한 지 1주일 후 Xie et al. [126]은 Bifidobacterium의 증가를 보고한 반면 Ang et al. 성인 과체중 남성에게 4주 동안 KD를 섭취한 결과 비피도박테리움이 감소하여 전염증성 Th17 세포가 감소한 것으로 나타났습니다.
이는 연구 대상 환자의 나이, 식사 중에 섭취한 제품 등 다양한 변수의 결과일 수 있습니다. 프로바이오틱스는 유익한 박테리아 균주로 정의되는 반면, 프리바이오틱스는 이러한 박테리아의 성장을 자극하는 비소화성 물질을 의미합니다. 134].
신바이오틱스는 앞서 언급한 두 용어를 결합합니다. 프로바이오틱 박테리아에는 Lactobacillus, Bifidobacterium 또는 Akkermansia muciniphila와 같은 박테리아가 포함됩니다. 위에서 언급한 바와 같이, Bifidobacterium 수에 대한 KD의 영향은 완전히 결정되지 않은 반면, KD를 먹인 쥐에서는 Lactobacillus와 Akkermansia muciniphila의 증가가 보고되었습니다[135,136].
이러한 관찰 결과, 발작 빈도가 감소하고[136], 뇌의 혈관 기능이 개선되어 AD 위험이 감소했습니다[135]. 박테리아 균주의 신경 보호 효과는 프로바이오틱 박테리아의 항염증 효과뿐만 아니라 장 투과성 감소 및 이와 관련된 박테리아의 이동 방해와 관련이 있는 것으로 추정됩니다[135-137].
KD 동안 프리바이오틱스, 프로바이오틱스 또는 신바이오틱스의 보충은 철저하게 탐구되지 않았습니다. Eoret al. [138] 간질 마우스 모델에서 KD, 프로바이오틱스, 신바이오틱신의 효과를 조사했습니다. KD를 섭취하는 생쥐에게 프로바이오틱스(Lactobacillus fermentum)와 신바이오틱스(갈락토올리고당을 함유한 L. fermentum)를 투여하면 발작 횟수가 크게 감소했습니다.
케톤 생성 식단 자체는 다른 KD를 먹인 그룹과 정상적인 식단을 먹은 쥐에 비해 발작 발병을 상당히 오랫동안 지연시켰습니다. 또한, 실험 결과는 KD 전반에 걸쳐 지질 프로필에 대한 공생 보충제의 유익한 효과를 나타냅니다.
신바이오틱스를 투여하고 KD를 먹인 쥐는 콜레스테롤뿐만 아니라 트리글리세리드 수치도 감소한 것으로 나타났습니다. 또한 가장 높은 수준의 GABA를 보여주었습니다. 대조적으로, Mu et al. [139] 식이요법의 항경련제 효과에 대한 프로바이오틱스(Streptococcus thermophilus, Lactococcus lactis subsp. lactis)의 효과가 관찰되지 않았습니다.
생쥐에게 프로바이오틱스를 투여하면 AMPK 신호 전달 및 지질 산화 자극에 대한 효과를 통해 고지방식으로 인한 지질 장애가 감소했습니다. 수행된 연구 수는 여전히 제한되어 있지만 그 결과는 유망합니다.
KD와 사전, 프로, 신바이오틱스 병용의 타당성을 결정하려면 더 많은 연구가 필요합니다. 그러나 현재 지식에 따르면 미생물총의 추가 강화는 신경 질환 자체의 진행 과정에 영향을 미치지 않을 수 있지만 케톤 생성 식단의 부작용에 유익한 효과가 있을 수 있습니다.
4. 신경질환의 병인발생과 케톤생성 식단의 치료적 역할
현재 신경계 질환의 주요 원인을 파악하기 위해 연구자들 사이에 합의가 이루어지고 있습니다. 심각한 질병 상태와 일시적 질병 증상은 활성 산소 형태와 전염증성 인자의 과도한 발현의 결과인 것으로 여겨집니다.
장기적이고 점진적인 산화 스트레스는 해마 세포의 파괴와 BDNF 생산의 감소에 기여하며, 이는 신경 세포의 약화와 뇌 병변의 형성에 기여합니다. 최근 몇 년 동안 신경 조직의 대사, 허혈 및 염증 과정을 방해하는 산화 스트레스의 근본적인 역할을 지지하는 점점 더 많은 증거가 발견되었습니다[140].
이러한 현상은 신경 조직의 구조와 기능에 큰 영향을 미칠 수 있으며, 이는 이러한 유형의 과정에 매우 취약합니다[141]. 최근 몇 년 동안 신경 질환의 발병에서 미생물-장-뇌 축이 점점 더 중요해지고 있습니다 [113,142,143].
염증 경로에 영향을 미치고 특정 화합물을 합성함으로써 미생물총의 구성은 발달과 질병 진행 억제에 영향을 미칠 수 있으며 신경 장애에 대한 또 다른 잠재적인 치료 전략을 나타낼 수 있습니다.
CNS 질환의 발병기전이 복잡하다는 것은 이용 가능한 치료법이 거의 효과가 없다는 것을 의미합니다. 따라서 케톤 생성 식단의 다중 표적 특성으로 인해 투여된 약물 요법의 효능을 강화하거나 약물 내성 완화 개체의 증상을 완화할 수 있는 매력적인 보완 요법이 됩니다. 그림 4는 신경 장애에서 케톤 생성 식단/영양 케톤증의 잠재적인 역할을 보여줍니다.
4.1. 간질
4.1.1. 케톤 생성 식단의 병인 발생 및 잠재적인 역할
간질은 뉴런이나 일부 뇌 영역의 과잉 반응으로 인해 발생하는 일시적인 증상으로 알려진 전기 자극을 생성하는 지속적인 경향을 특징으로 하는 뇌 질환입니다[21,144].
간질의 정의는 발작의 특정 빈도를 지정합니다. 간질은 환경적, 유전적, 생리적, 병태생리학적 요인에서 파생된 많은 기능 장애의 결과입니다[21,144].
세계보건기구(WHO)는 뇌전증의 주요 원인을 외상, 중추신경계 감염, 뇌혈관 장애, 주산기 위험 요인으로 4가지로 보고했지만, 연구에서는 산화 스트레스[145-147], 채널병증 등의 요인도 관여한다고 제시하고 있습니다. [148,149].간질은 가장 잘 알려진 신경 질환 중 하나입니다. 치료는 1/3의 경우 실패로 끝납니다.
항간질제는 증상 완화를 제공하는 경향이 있지만 근본적인 질병 메커니즘을 조절하지는 않습니다[144]. 그러므로 대체 치료 방법을 시행하는 것이 중요합니다.
KD의 사용이 약물 저항성 간질 치료에 효과적일 수 있다는 것이 입증되었습니다[17-19]. 결신 간질(조기 발병 및 소아기 모두), 근간대성 무정성 간질, 국소 간질과 같은 일부 유형의 간질은 GLUT1 결핍증후군과 관련이 있습니다[150,151]. 동물 연구에 따르면 케톤 생성 식단은 케톤체 형태의 대체 에너지원을 제공함으로써 뇌 대사에서 포도당의 중요성을 약화시키는 것으로 나타났습니다[2].
또한, 영양 케톤증에서 관찰된 높은 수준의 케톤체와 포도당 수송체는 뇌의 대사 저하에 유익한 영향을 미칠 수 있으며, 이로써 GLUT 1 결핍 증후군으로 고통받는 환자에게 잠재적으로 유익한 치료법을 제공할 수 있습니다[36].
뇌의 또 다른 포도당 대사 장애인 고혈당증은 인슐린 저항성과 관련되거나 일시적으로 발생하며 간질성 발작의 위험을 증가시킬 수 있습니다[152].
앞서 언급했듯이 KD는 공복 혈당과 인슐린 수치의 변동을 예방합니다[75-77]. 이전에 설명한 시험관 내 및 생체 내 동물 연구에서는 케톤체가 신경 염증 및 산화 스트레스와 같은 병리학적 과정의 영향을 제거할 수 있음을 보여줍니다. 또한 재생을 자극하고 ATP에 민감한 칼륨 채널을 활성화하여 신경 세포에 보호 효과를 발휘하여 치아과립 뉴런과 네트워크의 흥분성을 감소시킵니다.
Xie et al.이 실시한 난치성 간질이 있는 유아에 대한 KD의 효과에 대한 연구. [126] 연구 그룹의 미생물군은 건강한 유아와 크게 다르다는 것을 보여주었습니다. 케톤 생성 식단은 장내세균과(Escherichia, Salmonella) 및 비브리오(Vibrio)와 같은 유해 박테리아를 감소시켰습니다.
이 식단은 또한 다량의 SCFA를 생성하는 것으로 알려진 박테로이데테스(Bacteroidetes)와 프레보텔라(Prevotella)의 수를 증가시켰습니다. 연구 대상자의 총 64%가 발작 빈도가 50% 감소한 것으로 나타났습니다.
또한, Zhang et al. [128]은 6개월 동안 KD를 시행한 간질 환자에서 Bacteroidetes의 양이 증가하고 Firmicutes와 Actinobacteria가 감소한다고 보고했습니다.
연구 그룹의 절반은 발작이 50% 감소한 것으로 나타났습니다. KD 치료에 반응하지 않는 그룹은 Clostridia, Bacteroidales phylum-Alistipes 및 Rikenellaceae, Firmicutesphylum-Ruminococcaceae 및 Lachnospiraceae와 같은 장내 미생물에 존재하는 병원성 박테리아의 양이 증가한 것으로 나타났습니다. 쥐에 대한 연구에 따르면 KD는 억제성 신경 전달 물질 GABA의 수준을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 이를 통해 신경 과잉 활동을 줄이고 발작을 예방합니다 [52].
흥미롭게도 Olson et al. Akkermansia muciniphila와 Parabacteroides merdae는 모두 KD 치료 중에 크게 증가하며 항경련 활성에 필수적임을 입증했습니다.
또한 대조군 식이를 먹인 쥐와 비교하여 KD를 먹인 쥐의 해마에서 관찰된 더 높은 GABA/글루타메이트 비율은 쥐에 항생제를 투여함으로써 사라졌으며 Akkermansiamuciniphila 및 Parabacteroides merdae로 집락화한 후에 다시 획득되었습니다.
4.1.2. 케톤 생성 다이어트에 대한 적응증
요약하자면, 지난 수십 년 동안 케톤 생성 영양 요법은 새롭게 인기를 얻었으며 간질에 대한 효과적인 비약리학적 치료법으로 전 세계적으로 인정을 받았습니다.
이러한 형태의 치료법의 작용 메커니즘을 정의하고 그 효능에 관한 의구심을 해결하려고 시도하는 환자 치료에 대한 여러 전문가 합의 지침이 출판되었습니다 [154-157]. 연구자들은 두 가지 항경련제가 효과가 없을 때, 그리고 GLUT1 결핍 증후군, 피루베이트 탈수소효소 결핍, 근간대성 긴장성 발작을 동반한 간질, 영아 경련, 결핵성 경화증, 위루관이 있는 어린이 및 드라베 증후군을 포함한 특정 증후군의 경우 더 일찍 케톤 생성 다이어트 요법을 시행할 것을 권장합니다. 155].
개발된 지침은 환자에게 적절한 식이 요법(케톤 생성 또는 덜 제한적인 대체 식이 요법)을 선택하여 부작용을 최소화하면서 최상의 치료 결과를 얻을 수 있도록 허용할 수 있습니다.
그러나 태아에 대한 잠재적 위험 등 우리가 답을 모르는 질문이 여전히 많이 있습니다. 바라건대, 신경 장애에 대한 식이 케톤 생성 치료법의 미래 연구 라인이 답을 제공할 것입니다.
4.1.3. 임상 데이터
케톤 생성 식단은 간질 치료의 잘 확립된 형태입니다. 지난 7년 동안 실시된 임상 시험과 무작위 대조 시험은 약물 저항성 간질에 대한 케톤 생성 식단의 효능을 뒷받침합니다(표 1). 연구에 따르면 어린이와 성인 모두[158-170] 발작 빈도가 향상되고 때로는 발작이 완전히 없어지는 경우도 있습니다.
4.2. 우울증
4.2.1. 케톤 생성 식단의 병인 발생 및 잠재적인 역할
우울증은 전 세계적으로 점점 더 많이 진단되는 질병입니다 [171]. 세계보건기구(WHO)에 따르면 우울증은 세계에서 네 번째로 심각한 질병이며, 2030년에는 가장 흔한 중추신경계 질병이 될 것으로 예상됩니다[172].
현재 우울증 발생률의 증가는 심각한 결과를 초래합니다. 이 질병은 자살의 주요 원인(15세~29-세 청소년의 사망 원인 4위)일 뿐만 아니라 다른 질병에 대한 소인도 증가시키기 때문입니다[173] .
이는 모든 연령층의 사람들, 특히 청소년, 청년, 노인들에게 영향을 미칩니다[171]. 신경전달물질 시스템(세로토닌, 노르에피네프린, 도파민) 기능 장애는 우울증의 병태생리학적 기초입니다.
반면, 외적 요인(스트레스 요인, 여성 성 등 일부 사회인구학적 요인, 산후 우울증, 장례식, 실업, 애도 등의 외상적 경험)도 이 질병의 위험을 증가시키고 발병 원인이 될 수 있다[174]. 우울증의 근본 원인 중 하나는 세로토닌 합성의 전구체인 트립토판의 대사 장애로 추정됩니다.
트립토판의 훌륭한 공급원으로는 계란, 모짜렐라 치즈, 호박씨 등이 있으며, 이는 균형 잡힌 케톤 생성 식단의 기초를 형성할 수 있습니다[175]. 더욱이, 증가된 인슐린 민감성과 미생물군집 구성의 변화는 신경전달의 변화에 기여합니다.
앞서 언급했듯이 Gupta et al. 인슐린이 신경전달에 미치는 영향에 대한 연구는 세로토닌, 노르에피네프린, 도파민의 분해를 담당하는 MAO A와 B의 활성을 억제함으로써 그 수준을 증가시킴으로써 작용할 수 있음을 나타냅니다. 일부 증거는 다른 신경전달물질 시스템의 관여를 뒷받침합니다. 글루타메이트, GABA, 물질 P 및 BDNF와 같은 우울증의 병인학 [171].
또한 동물 연구에서 입증된 바와 같이 이 식단에 의한 주요 억제 신경 전달 물질인 GABA 수치의 증가는 진정 효과를 나타내거나 벤조디아제핀과 같은 GABA 수용체의 염화물 채널 개방을 연장하는 데 의존하는 약물의 효과를 강화할 수 있습니다. 효과를 강화한다 [52].
대장에 서식하는 특정 프로바이오틱 박테리아(Bifidobacterium, Lactobacillus)는 GABA 및 세로토닌과 같은 신경 전달 물질을 합성하는 능력을 보여 주었으며, 이는 신경 전달 물질 균형의 혼란을 개선할 수 있습니다[176-178].
또한 Lactobacillus rhamnosus와 같은 특정 박테리아는 생쥐에서 GABA(B1b) 및 GABA(A) 수용체 발현을 변경하여 불안과 우울 행동을 감소시킵니다. Kuwaharaet al. [178]은 또한 설치류에 젖산균을 투여하면 BDNF 수준에 유익한 효과가 있어 불안과 우울 행동이 감소한다고 보고했습니다.
케톤 생성 식단은 장내 박테리아 수를 줄일 수 있으며 프로바이오틱스 보충도 고려해 볼 가치가 있습니다. 영양 케톤증에서 발견되는 가장 풍부한 케톤체인 -HB는 히스톤 데아세틸라제의 억제를 통해 BDNF 분비를 증가시키며, 이는 신경 보호 및 신경 퇴행성 효과가 있습니다. 기분이 좋아진다 [7].
4.2.2. 임상 데이터
현재 케톤 생성 식단은 우울증 증상 완화와 관련하여 인간에서 조사되지 않았지만 KD는 신체적, 정신적 웰빙 개선에 긍정적인 효과를 보여주었습니다 [180]. 더욱이, 동물 연구에서는 케톤 생성 식단이 불안을 줄이고 운동 기능을 개선하는 데 긍정적인 효과가 있음을 보여줍니다[181,182].
이러한 효과는 또한 신경 염증 감소 및 신경 흥분성의 정상화로 인해 발생할 수 있습니다. 위의 모든 메커니즘은 KD가 우울증으로 고통받는 환자에게 유망한 보조 치료법이 될 수 있음을 시사합니다.
4.3. 편두통
4.3.1. 케톤 생성 식단의 병인 발생 및 잠재적인 역할
편두통은 지역에 따라 인구의 10~20%에 영향을 미치는 흔한 질환입니다. 편두통은 삶의 질에 큰 영향을 미치는 만성 질환입니다.
이는 귀찮은 두통, 식물성 장애, 중추신경계의 다양한 기능 영역에 대한 과민증을 동반합니다. 이 장애의 원인은 유전적 요인과 환경적 요인의 특정 조합에서 찾을 수 있습니다. 현재로서는 이 두 가지 요인 중 어느 것이 이 질병의 원인에 결정적인 역할을 하는지는 알려져 있지 않습니다. 각 환자는 종종 개별적인 증상 세트로 어려움을 겪습니다[183,184].
편두통 환자의 거의 25%가 편두통으로 알려진 특정적이고 일시적인 신경학적 증상을 경험합니다[184]. 무조짐편두통은 두통과 그에 따르는 증상을 특징으로 하는 임상증후군으로 정의됩니다.
또한 두통이 발생하기 몇 시간 또는 며칠 전에 전구증상 단계 및/또는 두통이 가라앉은 후 증상후 단계를 경험하는 환자도 거의 없습니다. 이러한 단계의 전형적인 증상으로는 과잉 행동, 우울 상태, 특정 음식에 대한 갈망, 잦은 하품, 피로 및 목 경직 등이 있습니다[185].
이전 연구 결과를 고려하여, 편두통은 혈관 운동 활동이 증가하는 경향이 있는 다유전적 의존성 채널병증에 의해 조건화된다는 결론이 내려졌습니다[186].
흥미롭게도 KD가 동물 연구에서 KATP 채널 개방을 연장하더라도 전조 유무에 관계없이 편두통 발작을 일으킬 수 있지만 [187] Gross et al. [143] KD를 사용하는 환자는 편두통 발작 빈도와 심각도가 감소한 것으로 나타납니다. 최근 연구에 따르면 편두통은 일차 체성 감각 영역과 관련된 뇌간 자극 장애의 결과입니다 [188].
뇌간은 편두통발작과 조짐편두통을 일으키는데 중요한 역할을 하는데, 이는 관류저하를 동반한 피질억제의 확산을 표현한 것이다.
아마도 뇌간 부위의 뉴런이 탈분극되어 삼차 신경이 활성화됩니다(수막 혈관 확장 및 신경성 염증의 주요 원인). 이 신경의 자극은 신경 경로뿐만 아니라 신경 전달 물질을 통해서도 발생할 수 있습니다.
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