식품 항산화 화합물의 보호 효과를 테스트하기 위한 모델로서의 Zebrafish 배아

이메일tina.xiang@wecistanche.com자세한 내용은.

추상적인:항산화제식품 화합물의 활성은 건강상의 이점과 만성 질환 예방과의 상관 관계로 인해 가장 많은 관심을 불러일으키는 특성 중 하나입니다. 이 활성은 일반적으로 생체 내 효과 또는 작용 메커니즘을 예측할 수 없는 시험관 내 분석을 사용하여 측정됩니다. 이 연구의 목적은 식품에 자연적으로 존재하는 6가지 페놀성 화합물(naringenin, apigenin, rutin, oleuropein, chlorogenic acid, curcumin)과 3가지 카로티노이드(lycopene B, -carotene, astaxanthin)의 생체 내 보호 효과를 평가하는 것이었습니다. 제브라피쉬 배아 모델. 제브라피쉬 배아를 9가지 항산화제 화합물로 각각 전처리한 다음, 알려진 tBOOH(tertbutyl hydroperoxide)에 노출시켰습니다.산화 스트레스제브라피쉬에서. 유의미한 차이는 전처리된 배아에 대한 tBOOH 유도 치사율 및 이형형성의 농도-반응을 비교함으로써 결정되었다.항산화제화합물. -카로틴을 제외한 각 화합물의 산화 스트레스 유발 치사에 대한 보호 효과가 발견되었습니다. 또한 apigenin, rutin, curcumin도 이형형성에 대한 보호효과를 보였다. 반면에, α-carotene은 tBOOH 단독 처리에 비해 치사율과 이형형성이 증가하였다.

키워드: 산화 스트레스; 제브라피쉬 배아; 항산화 효과; 폴리페놀; 카로티노이드

1. 소개

활성산소종(ROS)과 반응성 질소종(RNS)은 세포 대사 과정에서 생성됩니다. 그들은 정상적인 생리적 상태에 필수적이지만 과도할 때 병리학적 과정에 참여합니다[1]. 호기성 유기체는 다음과 같은 ROS 유발 산화 손상을 방지하는 방어 기능을 가지고 있습니다.항산화제효소 및/또는 비효소적 기전(내인적으로 생성된 항산화제 화합물 또는 식단에서 항산화제 섭취 포함) [2].
불균형, 반응성 종의 농도가항산화제유기체의 방어라고 불리는산화 스트레스(OS) [3]. OS의 결과에는 대식세포 모집이 포함됩니다. 지질 및 단백질의 정상적인 기능 억제; 미토콘드리아, 막 및 DNA 손상 [4-7]. 이러한 변화는 암, 노화, 당뇨병, 류마티스 관절염, 심혈관 및 신경퇴행성 질환과 같은 여러 병리와 상관관계가 있습니다[8-11].

여러 연구에 따르면 유기체는 과도한 ROS를 생성하는 생리 병리학 적 상황 (UV 노출, 흡연, 오염 된 공기 등으로 인한)에서 산화 적 손상을 줄이기 위해식이 요법을 통해 항산화 제를 섭취해야한다는 것이 밝혀졌습니다. 페놀 화합물, 비타민, 카로티노이드 및플라보노이드. "페놀 화합물"이라는 용어는 방향족 또는 지방족 구조에 페놀기가 부착된 모든 물질을 의미합니다. 페놀 화합물은 식물에서 유래하며 가장 중요한 이차 대사 산물입니다. 동물의 왕국에서 그들의 존재는 식단을 통한 소비 때문입니다. 이들 화합물 중,플라보노이드가장 많이 연구되고 풍부합니다. 그들의 화학 구조는플라보노이드3개의 고리(C6–C3–C6)에 배열된 15개의 탄소 원자로 구성된 핵[13]. 그들의 항산화 메커니즘에는 효소 억제 또는 자유 라디칼 생성에 관여하는 미량 원소의 킬레이트화, ROS 흡수 및 내인성 항산화 방어의 보호가 포함됩니다[14]. 평균플라보노이드섭취량은 하루 23mg으로 추정되며[15,16], 주요 공급원은 홍차, 적포도주, 양파, 사과 및 맥주[17,18]입니다.

항산화 활성 때문에 연구된 또 다른 화합물 그룹은 카로티노이드입니다. 이들은 구조가 일련의 공액 C=C 결합(폴리엔)으로 구성되어 자유 라디칼과 상호작용할 수 있도록 하는 안료입니다. 따라서 효과적인 항산화제로 작용할 수 있습니다[19]. 카로티노이드는 자연계에 널리 분포되어 있으며, 주로 -카로틴, 루테인 및 리코펜과 같은 식이에 존재하는 화합물에 대해 다양한 질병을 예방하는 역할이 연구되었습니다[18,20,21].

역할 식별항산화제산화 과정과 관련된 질병 및 장애에서 생체 내 보호 효과를 분석하는 데 필수적입니다. 이러한 이유로 우리 연구실에서는 이들의 보호 효과를 평가하기 위해 제브라피쉬(ZF) 배아 모델을 개발했습니다.항산화제화합물 [22].산화 스트레스tBOOH(tertbutyl hydroperoxide)를 사용하여 유도됩니다. tBOOH는 Fenton의 반응을 통해 부톡실 라디칼을 생성합니다[23]. 형성된 라디칼은 thiol 그룹과 글루타티온 매장량의 세포 내 고갈을 선호하여 노출 된 zebrafish 배아에서 치사율과 이형 형성을 크게 증가시킵니다. 이 모델은 tBOOH에 노출된 제브라피쉬 배아에 대한 치사율 및 이형형성의 농도-효과 곡선과 항산화제로 전처리된 배아의 곡선을 비교할 수 있습니다. 분석된 항산화 화합물의 보호 효과를 조사하기 위해 통계적 분석을 수행할 수 있습니다.

본 연구의 목적은 제브라피쉬 배아에서 산화제 유발 발달 독성에 대한 항산화 활성을 갖는 식품 화합물의 생체 내 보호 효과를 평가하는 것이었습니다.

2. 결과

2.1. Zebrafish 배아에서 tBOOH에 대한 농도 효과 곡선

우리 연구 그룹은 이전에 ZF 배아를 개발하고 검증했습니다.산화 스트레스의 보호 활동을 평가하는 모델항산화제물질(22).

Zebrafish 배아는 치사율과 이형성 곡선을 얻기 위해 tBOOH(tertbutyl hydroperoxide)에 노출됩니다. 제브라피쉬 배아는 1~3.5mM 범위의 다양한 농도에서 tBOOH 24~48시간 후 수정(hpf)에 노출됩니다(그림 1). 치사 농도 50(LC50)은 2.1mM인 반면, 이형 형성(EC50)에 대한 유효 농도 50은 1.7mM인 것으로 밝혀졌습니다. 위에서 언급한 곡선은 tBOOH에 노출된 후 항산화 화합물에 이전에 노출되거나 노출되지 않은 제브라피쉬 배아를 비교하는 데 사용되었습니다.

2.2. Zebrafish 배아에서 항산화 화합물의 보호 효과 확인

이전에 설명한 제브라피쉬 모델을 사용하여 식품에 존재하는 6가지 폴리페놀과 3가지 카로티노이드의 보호 효과를 평가했습니다.

6가지 폴리페놀 중 3가지가플라보노이드: 나린제닌(20uM), 아피게닌(10uM), 루틴(10uM). 세플라보노이드치사율에 대한 농도-반응 곡선에서 상당한 드리프트를 생성했습니다. 또한, apigenin과 rutin은 이형 형성에 대한 보호 효과를 보인 반면, naringenin은 이형 형성에 대한 보호 효과를 나타내지 않았습니다(그림 2).

올류로핀(15μM), 클로로겐산(20μM) 및 커큐민(15μM)도 분석되었습니다. 이러한 폴리페놀은 치사율에 대한 농도-반응 곡선에서 상당한 드리프트를 초래했습니다. curcumin만이 이형형성에 대한 보호 효과를 나타냈습니다(그림 3).

또한, 카로티노이드 라이코펜(20μM), 아스타잔틴(20μM) 및 -카로틴(25μM)을 평가했습니다. 리코펜과 아스타잔틴은 치사율에 대한 농도-반응 곡선에서 상당한 드리프트를 초래했습니다. 대조적으로, 카로티노이드 중 어느 것도 이형 형성에 대한 보호 효과를 나타내지 않았습니다(그림 4). 또한, α-카로틴은 치사율 및 이형형성에 대한 곡선에서 왼쪽으로 이동하는 결과를 가져왔으며, 이는 가능한 산화촉진제 효과를 나타낼 수 있습니다.

3. 토론

산소는 인간의 삶에 필수적입니다. 그러나 동시에 자유 라디칼 및 활성 산소 종(ROS)과 같은 독성 물질을 생성합니다. 이러한 물질은 산화되고 불안정하며 반응성이 있습니다. 또한 모든 거대 분자와 반응하여 세포 손상을 일으킬 수 있습니다[24]. 이러한 산화 물질을 중화하기 위해 신체는 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 및 글루타티온 퍼옥시다제와 같은 항산화 효소와 식이에서 파생된 항산화 화합물을 사용합니다. 따라서 화합물의 항산화 능력에 대한 연구는 지난 몇 년 동안 관심을 받았습니다. 생리학적 상황을 재현할 수 없기 때문에 영양학적 관점에서 제한이 있지만 항산화 활성을 결정하기 위한 여러 시험관 내 기술이 있습니다[25]. 이러한 이유로, 산화 스트레스는 많은 시스템 조건, 특히 반응의 동역학적 부분에 의존하는 메커니즘을 의미하기 때문에 생체 내 기술을 포함하는 방법이 더 영향력 있는 결과를 초래할 것입니다. 우리 팀은 시험관 내에서 광범위하게 연구된 9가지 항산화 화합물의 보호 효과를 테스트하기 위해 유용한 생체 내 방법이 될 수 있는 ZF 배아 모델[22]을 사용했습니다. 우리는 6가지 페놀 화합물과 3가지 카로티노이드를 평가했습니다. 페놀 화합물은 인간 식단의 항산화 잠재력에 중요한 기여를 합니다. 이러한 화합물 중 플라보노이드가 가장 많이 연구되고 풍부합니다. 플라보노이드 아피게닌, 루틴 및 나린제닌의 항산화 활성을 연구했습니다. 이 플라보노이드는 다양한 과일, 식물 및 채소, 견과류 및 양파에서 주로 발견되는 생리 활성 화합물입니다. 시험관 내 연구에 따르면 이러한 플라보노이드는 하이드록실 라디칼, 슈퍼옥사이드, 과산화수소, 산화질소 라디칼, DPPH 및 지질 과산화를 효과적으로 중화합니다[26-29]. Chen 등은 2012년 [30] 제브라피쉬 유충 모델을 사용하여 QSAR 분석을 수행하여 루틴을 포함한 15개 플라보노이드의 UV 유도 광독성에 대한 ROS 소거 능력을 평가했습니다. 이전 연구에 따르면, 그들은 강력한 생물학적 활성을 위해 최소한 2개의 히드록실기가 필요한 두 개의 히드록실기와 그 위치의 중요성을 결론지었습니다[30,31]. 또한, C3, C5, C7 위치의 수산기가 플라본 안정성과 활성을 더 좋게 하는 것으로 결정되었다[31]. 우리의 결과는 세 가지 플라보노이드에 대한 tBOOH 유발 치사에 대한 보호 효과를 보여주었습니다. 아피게닌과 루틴은 또한 이형 형성에 대한 보호 효과를 나타냈습니다. 그러나 naringenin은 dysmorphogenesis에 대해 어떠한 효과도 나타내지 않았다.

플라보노이드 외에 올레유로핀(oleuropein), 클로로겐산(chlorogenic acid), 커큐민(curcumin)의 항산화 효과도 평가했다. 시험관 내 및 생체 내 연구에 따르면 이러한

세 가지 페놀 화합물은 중요한 항산화 효과를 가지고 있습니다[32-34]. Oleuropein은 올리브 잎, 엑스트라 버진 올리브 오일 및 Oleaceae 계통의 일부 종에서 발견되는 바이오페놀입니다[32]. 클로로겐산(CGA)은 카페인산과 퀴닉산 사이에 형성된 에스테르이며 인간의 식단에 존재하는 폴리페놀 그룹을 나타냅니다[35]. 여러 연구에 따르면 커피, 차, 와인 및 다양한 과일 주스와 같은 CGA를 함유한 음료를 마시는 것이 다양한 만성 질환 발병 위험을 감소시키는 것으로 나타났습니다[36-38]. 이러한 감소의 이유 중 하나는 자유 라디칼을 감소시키고 산화 반응을 억제하기 위해 수소 원자를 제공하는 CGA의 항산화 능력입니다[35]. 커큐민은 식품의 착색 및 조미료로 사용되는 폴리페놀입니다. 항산화 활성은 지난 몇 년 동안 연구되었으며 한 연구에서는 과산화 손상으로부터 생체막을 보호할 수 있다고 제안합니다[39]. ZF 배아 모델을 사용하여 oleuropein, chlorogenic acid 또는 curcumin으로 전처리하면 tBOOH로 인한 산화 스트레스의 사망률을 감소시키는 것으로 관찰되었습니다. 그러나 이형형성에 대한 상당한 보호 효과는 커큐민에서만 관찰되었습니다.

항산화 특성을 가진 또 다른 그룹은 이소프레노이드 색소의 유비쿼터스 그룹인 카로티노이드입니다. 그들은 일중항 산소의 소광제와 ROS의 제거제입니다[40]. 카로티노이드의 항산화 및 산화촉진 활성의 기초가 되는 분자 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았습니다. 가장 많이 연구된 카로티노이드 중에는 리코펜과 카로틴이 있습니다. 이들은 토마토, 토마토 소스, 다양한 과일, 조류 및 야채에서 풍부하게 발견될 수 있습니다[18,41]. 이러한 카로틴의 보호 효과를 평가할 때 리코펜은 배아 치사에 대한 보호 효과와 함께 항산화 활성을 나타내는 것으로 나타났습니다. 그러나 dysmorphogenesis에 대한 효과는 발견되지 않았습니다. 다른 한편으로, α-카로틴은 산화제 단독의 효과와 비교하여 ZF 배아에서 치사율 및 이형형성의 발생률을 증가시켰습니다. 이것은 고용량의 α-카로틴이 항산화 효과가 있으며, 그 다음에는 높은 산소 장력에서 산화촉진 작용을 하는 것으로 밝혀진 연구 결과에 따른 것입니다. 이는 부작용과 관련이 있을 수 있습니다[42]. 더욱이, 한 연구에서는 α-카로틴 보충이 위약과 비교하여 당뇨병 남성 흡연자의 총 사망률에 보호 효과가 없음을 보여주었습니다[43]. 평가된 또 다른 카로티노이드는 아스타잔틴이었습니다. 조류, 효모, 연어, 송어, 크릴새우, 새우, 가재에서 발견되는 크산토필 카로티노이드입니다. 프로 비타민 A 활성이 없는 적색의 지용성 항산화 안료입니다[44]. 우리 연구에서 아스타잔틴은 치사율에 대한 보호 효과를 나타내었지만 이형 형성에 대한 효과는 발견되지 않았습니다.

결론적으로, 평가된 9개 분자 중 8개는 ZF 배아 치사율에 대한 보호 효과와 함께 항산화 활성을 나타냈다. apigenin(10μM), rutin(10μM), curcumin(15μM)만이 tBOOH로 인한 산화 스트레스로 인한 이형 형성에 대한 보호 효과를 추가로 나타냈다. 대조적으로, α-카로틴은 LC50 및 EC50 값을 감소시켜 사망률 및 이형형성률을 증가시키는 반대 효과를 생성하는 것으로 밝혀졌다. 산화력과 항산화력의 균형과 시기는 배아 발달의 적절한 조절과 시기의 핵심입니다[45]. 이러한 항산화제의 역학 또는 작용 메커니즘의 차이는 이형 형성에 대한 다양한 보호 능력의 주요 원인이 될 수 있습니다. 왜 일부 화합물만이 배아 발달 동안 형태 형성에 보호 효과를 나타내는지를 조사하기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다. 이 연구는 배아독성 효과(치사)와 이형형성 효과(최기형성)를 구별하려고 시도했습니다. 어떤 경우에는 기형이 선행되어 사망에 이를 수 있습니다. 다른 경우에는 치사율과 기형이 다른 원인으로 인해 발생할 수 있습니다. 화합물이 치사 및 이형 형성 농도-반응 곡선 사이의 분리를 증가시키면 이 두 가지 징후의 독립성이 의심됩니다. 우리 연구에서 테스트한 모든 항산화제 화합물은 치사량에 비해 기형 유발 효과를 2배 이상 증가시키지 않았습니다. 따라서 항산화제 화합물에 대한 기형 유발 가능성의 증가는 관찰되지 않았습니다[46].

종합하면, 이러한 결과는 이 ZF 배아 모델이 식품을 구성하는 항산화 분자의 보호 효과를 분석하는 데 유용한 도구임을 나타냅니다. 아피제닌, 루틴, 커큐민이 우리 연구에서 가장 높은 보호 효과를 보인 화학적 구조적 이유를 확인하려면 추가 분석이 필요합니다. 예를 들어, 양적 구조-활동 관계(QSAR)를 결정합니다.

4. 재료 및 방법

4.1. 윤리 선언문

제브라피쉬 유충과 배아를 포함하는 절차는 바르셀로나 대학의 동물 윤리 위원회, 승인 번호 또는 카탈로니아 정부 축산 수산부의 프로토콜 7971(ProcedureDAAM 7971)의 승인을 받았습니다.

4.2. 화학물질 및 솔루션

준비 3차-부틸 하이드로퍼옥사이드(tBOOH, CAS 번호: 75-91-2) 및 항산화제 화합물은 TCI 유럽에서 구입했습니다. tBOOH는 0.3X Danieau's buffer(17.4mM NaCl; 0.23mM KCl; 0.12mM MgSO4·7 H2O; 0.18mM Ca)에 용해되었습니다. (NO3)2, 1.5mM HEPES(N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N0 -(2-에탄설폰산), pH 7.4).

나린제닌(20 µM)(CAS 번호: 67604-48-2), 올레유로핀(15 µM)(CAS 번호:32619-42-4), 루틴(10 µM)(CAS 번호 : 207671-50-9), 클로로겐산(20μM)(CAS 번호: 327-97-9), 아피게닌(10μM)(CAS 번호: 520-36-5), 커큐민(15μM)(CAS 번호: 458-37-7), 리코펜(20μM)(CAS 번호: 502-65-8), 아스타잔틴(20μM)(CAS 번호: 472-61-7) 및 -카로틴(25μM)(CAS 번호: 7235-40-7) Sigmar-Aldrich®에서 인수했습니다. 항산화제를 100% 디메틸 설폭사이드(DMSO, Sigma Aldrich, Madrid, Spain)에 용해시킨 다음, 최종 DMSO 농도가 0.05%(v/v)가 되도록 0.3x 다니에우 완충액에 희석하였다. 산화 방지제는 치사 또는 배아 발달에 영향이 관찰되지 않는 최고 농도에 따라 다른 농도로 사용되었습니다(최대 허용 농도, MTC)

4.3. Zebrafifish 유지 관리 및 계란 생산

성인 야생형 제브라피시는 표준화된 조건에 수용되었습니다. 배아를 수집, 세척하고 생존 가능성에 따라 선택했습니다. 수정된 배아는 국제 표준화 기구(ISO) 표준 7346-1 및 7346-2(ISO, 1998; 2mM CaCl2·2H2O, 0.5mM MgSO4에 따라 표준화된 물로 처리되었습니다. ·7H2O, 0.75mM NaHCO3 및 0.07mM KCl). 수정란은 Kimmel et al., 1995 [47]의 이전 연구에 따라 단계적이며 해부 실체 현미경(Motic SMZ168, Motic China Group, LTD., Luwan, Shanghai, China)에서 후속 노출을 위해 선택되었습니다. 어류 배아는 27±1℃의 온도로 조절된 유리병에 보관되었다.

4.4. 산화 스트레스(tert-Butyl Hydroperoxide)에 대한 Zebrafish 배아의 노출

tBOOH 곡선을 작성하기 위해 Boix, 2020의 방법론을 따랐습니다. 이 방법론은 ZF 배아를 산화 스트레스 유발제인 tBOOH(tertbutyl hydroperoxide)에 노출시켜 농도-치사 반응(LC50) 곡선 및 이형형성(EC50)을 얻는 것을 기반으로 합니다. zebrafish 배아를 얻으면 0~24hpf의 0.3X Danieau 배지에 보관됩니다. 24~48 hpf에서 배아는 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5mM의 다양한 농도에서 tBOOH 용액에 노출됩니다. 3중으로 zebrafish의 3개의 다른 클러치에서 배아가 사용되었습니다(그림 5A).

4.5. 항산화 화합물의 보호 효과 측정

화합물이 산화 스트레스에 대한 보호 효과가 있는지 여부를 확인하기 위해 zebrafish 배아를 먼저 0에서 24hpf의 항산화 화합물에 노출시켰습니다. 농도는 최대 허용 농도 분석에 따라 계산되었습니다. 그런 다음 24에서 48 hpf까지 배아를 스트레스 유도제인 tBOOH에 노출시켰습니다. 그 후, 배아의 각 그룹은 tBOOH의 각 농도에서 평가되었습니다(그림 5B). 유의한 차이가 있는지 확인하기 위해 tBOOH 단독 노출 곡선과 항산화제 화합물 사전 노출 곡선을 비교했습니다.

10개의 수정란을 각 물질 및 농도에 대해 2.5mL에 노출시켰다. 서로 다른 산란 이벤트의 알을 사용하여 3개의 독립적인 복제가 수행되었습니다. ZF 배아를 24시간 동안 항산화제 화합물에 미리 노출시킨 다음, 항산화제 용액을 제거하고 Danieau 배지를 사용하여 세척을 수행하고 ZF 배아를 다양한 tBOOH 농도에 노출시켰다. 48시간 후에 치사율을 평가하고 적절한 분석 후에 죽은 배아의 평균을 계산했습니다. 이형 형성 평가를 위해 우리는 Teixido et al. [48] ​​약 48 hpf에서 배아의 이형 형성을 계산합니다. 우리는 표 2에 설명된 9가지 형태학적 특징을 선택했습니다. 비정상적인 배아의 빈도는 각 농도 및 처리된 그룹에 대해 계산되었습니다(모든 형태학적 특징에서 1점의 배아로 정의).

tBOOH 단독 노출과 동일한 결과를 얻으려면 더 높은 농도의 유도제가 필요하기 때문에 항산화제 사전 노출로 인해 농도-반응 곡선이 오른쪽으로 이동하는 것은 산화 스트레스 유도제에 대한 보호 효과를 나타냅니다. 항산화제에 대한 사전 노출로 인해 농도-반응 곡선의 왼쪽으로의 이동은 산화 스트레스의 증가를 의미합니다.

4.6.통계분석

GraphPad 7.02 Software Inc.를 사용하여 사망률 및 이형형성에 대한 농도-반응 곡선을 계산하고 평가했습니다. 곡선의 각 데이터 그룹 매개변수의 적합성을 비교하기 위해 제곱합 F 테스트를 사용했습니다. 신뢰 구간은 95%로 조정되었습니다.

5. 결론

이 연구에서는 제브라피쉬 배아를 모델 유기체로 사용하여 식품에서 일반적으로 발견되는 6가지 페놀 화합물과 3가지 카로티노이드의 보호 능력을 테스트했습니다. -카로틴을 제외한 모든 화합물은 산화 스트레스 유발 치사에 대한 보호 효과를 보였다. 또한, apigenin, rutin 및 curcumin도 tBOOH로 인한 이형 형성에 대한 보호 효과를 나타냈습니다. 우리는 여기에 제시된 zebrafish 배아 테스트가 잠재적인 항산화 능력을 가진 새로운 생리 활성 식품 성분의 생체 내 보호 효과를 평가하기 위해 적용될 수 있다고 제안합니다.

Cristina Arteaga 1,20, Nuria Boix13, Elisabet Teixido 13⑤, Fernanda Marizande 2, Santiago Cadena4 및 Alberto Bustillos 5,*

1 독물학과, 약학, 독물학 및 치료화학과, 약학대학,

University of Barcelona, ​​Avda Joan XXIIs/n,08028Barcelona, ​​Spain;

2 에콰도르 Ambato 180207, Ambato Technical University of Ambato 보건 과학, 영양 및 영양학 학부;

3 INSA-UB 영양 및 식품 안전 연구소, 식품 및 영양 토리베라 캠퍼스,

바르셀로나 대학교 Prat de la Riba 171, 08921 Santa Coloma de Gramenet, Spain

4 국제 SEK 대학, 응용 과학 학부, 키토 170134, 에콰도르;

5Ambato 180207 Ambato 공과대학교 의과대학 보건과학부

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