난소 절제된 마우스의 뼈 대사에 대한 Cistanoside A의 치료 효과

연락처: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 이메일:audrey.hu@wecistanche.com

추상적인

Cistanoside A(Cis A)는 활성 페닐에타노이드 배당체입니다.시스탄체 데저티콜라 YC 마의 치료에서 가능한 역할 때문에 우리의 관심을 받았습니다.골다공증. 현재 연구에서 우리는 난소 절제술(OVX) 마우스 모델에 대한 Cis A의 효과를 평가하고 그 기본 분자 작용 메커니즘을 조사했습니다. 12주 동안 경구 투여한 후, Cis A(20, 40, 80 mg/kg 체중/일)는 OVX 마우스에서 상당한 항골다공증 효과를 나타냈으며, 이는 강화된 골 강도, 골 무기질 밀도 및 개선된 소주골 미세구조로 입증되었습니다. 한편, Tartrate-resistant acid phosphatase(TRAP), deoxypyridinoline(DPD), cathepsin K를 포함한 골흡수 표지자의 활성은 감소하였고, 골형성 표지자인 ALP(alkaline phosphatase)의 생체활성은 증가하였다. 기계적으로, Cis A는 활성화된 B 세포의 핵 인자 카파 경쇄 인핸서(NF-κB)와 포스파티딜이노시톨 3-키나제( PI3K)/Akt 경로 및 후속적으로 핵 인자 카파B 리간드(RANKL)의 수용체 활성제 수준을 억제하고, NF-κB의 발현을 하향 조절하고, 골프로테게린(OPG), PI3K 및 Akt를 상향 조절하여, 이는 Cis A가 난소 절제된 마우스에서 항골다공성 활성을 보유함을 의미합니다 TRAF{14}}매개 NF-kappaB 비활성화 및 PI3K/Akt 활성화를 통해 종합하면, 우리는 Cis A가 TRAF6을 하향 조절함으로써 NF-κB의 억제와 PI3K/Akt 경로의 자극을 조정하여 골 형성을 촉진하고 골 흡수를 방지한다는 새로운 발견을 제시합니다. 이 데이터는 Cis A가 다음의 치료를 위한 유망한 약제로서의 가능성을 보여주었습니다.골다공증질병.

키워드: 시스타노사이드 A; 난소 절제된 마우스; 항골다공증; TRAF6; 랭클

소개

골다공증, 전신 골격 "침묵의 살인자"는 최근 몇 년 동안 전 세계적으로 2억 명이 넘는 사람들을 괴롭히는 주요 건강 위험이 되었습니다[1]. 이는 낮은 골질량 밀도(BMD)와 미세 구조적 열화를 특징으로 하며, 이는 골 형성에 대한 과도한 골 흡수로 인해 최종적으로 골다공증성 골절을 초래합니다[2,3]. 오늘날, 파골세포 분화 및 흡수를 차단하는 약제의 식별은 다음을 위한 치료제 개발을 위한 일반적이고 성공적인 전략입니다.골다공증[4], 에스트라디올 발레레이트와 알렌드로네이트 나트륨을 포함하여 실제로 많은 합성 제제가 있어 예방 및 치료할 수 있습니다.골다공증. 그러나 질병에 대한 약물은 이상적이지 않습니다. 이들 약물 중 일부는 자궁내막암 및 유방암의 위험을 증가시킬 수 있고 고칼슘혈증, 고칼슘뇨증 등과 같은 정도의 부작용을 가질 수 있다. [5], 이는 임상 적용을 제한한다. 따라서 천년 이상 동안 중국 전통 의학(TCM), 특히 분리된 생리 활성 화합물과 분획을 포함하는 식용 한약은 다음을 포함한 다양한 질병을 예방하고 치료하기 위해 아시아 국가에서 안전하고 효과적으로 광범위하게 사용되었습니다.골다공증[6,7].

골다공증증가된 파골세포 형성으로 인한 골흡수의 증가를 특징으로 하며, 이 과정은 조혈 단핵구를 파골세포 전구체로 투입하여 융합하여 리모델링 중인 골 부위를 표적으로 하는 다핵 파골세포를 형성하는 과정을 포함합니다[4]. 조골세포에서 분비되는 핵심 인자인 핵인자-κB 리간드에 대한 수용체 활성제(RANKL)는 단핵구를 파골세포로 분화하도록 자극한다[8,9]. RANKL과 수용체 RANK의 상호작용은 어댑터 신호 단백질 TNF 수용체 관련 인자(TRAF6)를 동원함으로써 NF-κB, PI3K/Akt, 칼슘/칼모듈린 의존성 키나제를 비롯한 세포 내 이벤트의 캐스케이드를 초래합니다. 그 결과 TRAP, cathepsin K, DPD를 비롯한 여러 파골세포 관련 마커 유전자가 상향조절되고 골흡수 과정이 가속화된다.

페닐에타노이드 배당체는 글리코시드 결합을 통해 α-글루코피라노스(아피오스, 갈락토오스, 람노오스, 자일로오스 등)에 부착되는 신남산 및 하이드록실 페닐 에틸 잔기를 특징으로 하며, 약용 식물에 널리 분포되어 있습니다[10]. Cistanoside A(Cis A)는 활성 페닐에타노이드 배당체입니다.시스탄체 데저티콜라 YC 마. 중국 약전의 기록에 따르면 C. Deserticola는 전통적으로 신음 결핍, 근력 약화, 요추 쇠약 등을 치료하는 데 사용되었으며 페닐에타노이드 배당체가 이 허브의 주요 생리 활성 성분입니다[11]. 한의학의 '신' 이론에 기초하여, 신장은 뼈 시스템을 지배할 수 있는데, 이는 뼈의 발달과 기능이 신장의 본질에 달려 있다는 것을 의미하며, 이 신장의 본질은 골수로 변형되어 뼈에 영양을 공급할 수 있으며, 골격의 성장과 수리를 촉진하고 골격을 강화합니다 [12]. C. Deserticola가 신장을 강화할 수 있으므로 Cis A가 예방 및 치료할 수 있다고 가정했습니다.골다공증. 따라서 본 연구는 예방에 있어서 Cis A의 잠재력을 검증하기 위해 고안되었습니다.골다공증난소 절제된 마우스 모델을 사용하여 골 형성 및 흡수 마커와 관련된 잠재적 기전을 결정하여 이 약제의 항골다공성 생체 활성을 추정했습니다.

결과

뼈 3점 굽힘 검사에 대한 Cis A의 효과

Cis A 치료가 뼈를 더 강하게 만드는지 분석하기 위해 대퇴골에 3점 굽힘 테스트를 실시했습니다. 그림 1에서 볼 수 있듯이 뼈가 부러질 때 가해지는 최대 하중은 20 mg/kg과 8{12}} mg/을 처리한 동물에서 21.5%와 22.{5}}% 더 높았습니다. 난소 절제술(OVX) 그룹의 동물과 비교한 각각 kg Cis A입니다(p < 0.{21}}5).="" 한편,="" cis="" a로="" 치료하면="" 골강도도="" 향상되었습니다.="" 모든="" cis="" a="" 처리된="" 마우스는="" 각각="" 121.{27}}="" ±="" 12.1(p="">< 0.05),="" 124.1="" ±="" 16.2(p="">< 0.05)="" 및="" 127.7="" ±="" 9.6(p="">< 0.01)의="" 데이터로="" 상당히="" 증가된="" 강성을="" 보여주었습니다.="" ,="" ovx="" 마우스의="" 102.2="" ±="" 10.7과="" 비교할="" 때.="" 결과는="" cis="" a로="" 처리된="" ovx="" 마우스에서="" 증가된="" 골강도가="" 증가된="" 골량="" 및="" 골질의="" 향상으로="" 인한="" 것임을="">

뼈 마이크로아키텍처에 대한 Cis A의 효과

마이크로 CT(그림 2 및 표 1)로 측정한 마우스의 3차원 소주골 미세구조는 OVX 그룹의 마우스가 가짜 그룹과 비교할 때 소주 영역과 소주 수의 현저한 감소를 나타냄을 직관적으로 보여줍니다. 이는 난소 절제술을 나타냅니다. 골질량 밀도(BMD, -46%), 골 미네랄 함량(BMC, -66%), 조직 미네랄 함량(TMC, -85%), 골 부피 비율(BVF, -82%), 12의 수술 후 총 ​​조직 무기질 밀도(TMD) 및 섬유주 두께(Tb. Th)의 변경 없이 섬유주 수(Tb. N, -76%) 및 섬유주 분리(Tb. Sp, + 80%)의 증가 주.

그러나 Cis A로 처리된 OVX 마우스는 용량 의존적으로 BMD(+43%~57%), BMC(+65%~73%), TMC(+83%~90%), BVF(+80%)를 증가시켰습니다. ~88%), Tb의 더 큰 감소. Sp(-79% ~88%) 및 추가로 강화된 Tb. N(+ 73% ~82%)은 OVX 그룹과 비교됩니다. TMD는 난소절제술의 영향을 받지 않는 것으로 보이지만 estradiol valerate(EV) 치료에 의해 유의하게 증가했습니다.

골 형성 및 흡수 마커 모두에 대한 Cis A의 효과

TRAP, DPD, 카텝신 K, 골형성 지수 ALP 및 골 Gla-단백질(BGP)을 포함한 골흡수 마커에 대한 Cis A의 효과는 그림 3에 나와 있습니다. 난소절제술 12주 후, TRAP, DPD의 활성 , OVX 그룹의 카텝신 K, 특히 DPD가 거의 55.6% 증가했습니다. TRAP와 cathepsin K는 sham 그룹에 비해 각각 43.5%와 38.1% 향상되었습니다. 12주 동안 경구 투여된 Cis A는 위에서 언급한 모든 골흡수 표지자, 특히 DPD 활성 억제에 상당한 효과를 나타내는 고용량(8{13}} mg/kg)을 예방하는 데 현저한 잠재력을 보여주었습니다. 45.{15}}%, TRAP 49.{17}}% 및 카텝신 K 44.{18}}%, 각각(p < 0.01),="" ovx="" 그룹(그림="" 3).="" ovx="" 그룹에서="" alp="" 및="" bgp="" 활성의="" 증가="" 추세가="" 입증되었지만="" 통계적으로="" 유의한="" 변화는="" 관찰되지="" 않았습니다.="" 그러나,="" alp="" 활성의="" 유의한="" 개선은="" sham="" 그룹과="" 비교하여="" 낮은="" 및="" 높은="" cis="" a="" 처리="" 그룹에서="" 관찰되었습니다(p=""><>

TRAF6, NF-κB PI3K, Akt, OPG 및 RANKL의 단백질 발현 수준에 대한 Cis A의 효과

Western blot 분석은 sham 그룹과 비교하여 OVX 그룹에서 TRAF6, NF-κB 및 RANKL의 단백질 수준이 유의하게 증가한 것으로 나타났습니다(p < 0.05).="" 반면="" opg,="" pi3k="" 및="" akt는="" 유의하게="" 감소했습니다(그림="" 4).="" cis="" a(20="" mg/kg="" 또는="" 8{26}}="" mg/kg)는="" traf6="" 발현을="" 유의하게="" 하향="" 조절했으며(p="">< 0.05),="" rankl="" 발현은="" 다음과="" 같습니다.="" 감소하고="" opg가="" 증가하여="" opg/rankl="" 비율이="" 상향="" 조절되었음을="" 의미합니다.="" 결과적으로,="" nf-κb의="" 신호전달="" 캐스케이드는="" 하향조절되었고="" pi3k/akt는="" cis="" a="" 처리에="" 의해="" 상향조절되었다(p="">< 0.05).="" 분자="" 2017,="" 22,="" 197="" 5="" of="" 11="" 2.1.4.="" traf6,="" nf-κb="" pi3k,="" akt,="" opg="" 및="" rankl의="" 단백질="" 발현="" 수준에="" 대한="" cis="" a의="" 효과="" western="" blot="" 분석은="" 가짜="" 그룹과="" 비교하여="" ovx="" 그룹에서="" traf6,="" nf-κb="" 및="" rankl의="" 단백질="" 수준이="" opg,="" pi3k="" 및="" akt는="" 유의하게="" 감소한="" 반면(p="">< 0.05),="" 유의하게="" 증가했습니다(그림="" 4).="" cis="" a(20mg/kg="" 또는="" 80mg/kg)는="" traf6="" 발현을="" 유의하게="" 하향="" 조절한="" 후(p="">< 0.05)="" rankl="" 발현이="" 감소하고="" opg가="" 증가하여="" opg/rankl="" 비율이="" 상향="" 조절되었음을="" 의미합니다.="" 결과적으로,="" nf-κb의="" 신호전달="" 캐스케이드가="" 하향조절되었고="" pi3k/akt의="" 신호전달="" 캐스케이드가="" cis="" a="" 처리에="" 의해="" 상향조절되었다(p=""><>

논의

현재 치료 옵션의 한계를 감안할 때골다공증질병, 식품 또는 천연 식용 약용 식물의 대안이 필요합니다. TCM에서 효과적인 항골다공증제를 발견하기 위한 지속적인 노력의 일환으로, 우리는 항골다공성 특성의 효과를 갖는 일련의 추출물, 분획 및 화합물을 발견했습니다[13,14].시스탄체 데저티콜라는 신장 결핍 등의 치료를 위해 유리한 안전성 프로파일과 광범위한 의학적 기능을 갖고 있는 것으로 밝혀진 중요한 고전적인 한의학입니다[16]. 한의학의 이론에 따르면, 신장을 보하는 효과가 있는 한의학은 일반적으로 치료에 사용되었습니다.골다공증; 페닐에타노이드 배당체는 이 약초의 주요 생리 활성 성분이므로 C. 데저스티콜라에 함유된 페닐에타노이드 배당체가 항골다공성 특성을 가질 수 있음을 암시합니다. C. Deserticola 추출물은 BMD 감소를 유의하게 억제하고 OVX에 의한 소주 미세구조의 악화를 예방할 수 있음이 입증되었습니다[17]. 시험관 내 실험에서 ALP, 뼈 형태 형성 단백질{1}} 및 오스테오폰틴 mRNA와 배양된 조골 세포의 뼈 광물화도 유의하게 증가했습니다[18]. 중국 약전에 공식 기록된 C. Deserticola의 주요 생리활성 성분인 Echinacoside[11]는 30~270 mg/kg 체중/day[19]의 고용량에서 항골다공성 활성을 나타냈고[19], 추가적인 in vitro 결과에서 MC3T3-E1 Subclone 14 세포에서 OPG/RANKL 비율을 증가시켜 뼈 재생을 촉진할 수 있습니다[20]. Cis A는 C. Deserticola에서 분리된 페닐에타노이드 배당체 중 하나이며 여러 보고서에 따르면 이 화합물이 항산화 활성[21]과 항염증 특성[22,23]을 가지고 있음이 밝혀졌습니다. 최근 발표된 논문에 따르면 Cis A는 CCl4 및 알코올 유발 간독성 모두에 대해 보호 활성을 나타냈으며 시험관 내에서 1차 배양된 마우스 간세포에서 에탄올 유발 손상에 대한 보호 특성도 보였다[24]. 본 연구에서는 난소 적출 마우스 모델을 사용하여 Cis A가 저용량(20~80 mg/kg 체중/일)에서 항골다공성 활성을 갖는 것으로 나타났으며, 이 생리활성은 TRAF6의 수준을 하향 조절하여 RANKL 및 NF-κB의 발현과 OPG, PI3K 및 Akt의 자극은 OVX 마우스에서 Cis A의 치료 효과가 TRAF{25}}매개 NF-kappaB 비활성화 및 PI3K/Akt 활성화의 메커니즘을 통한 것임을 의미합니다.

난소절제술로 인해 발생할 수 있다는 것은 잘 알려져 있습니다.골다공증골밀도, 생체역학적 강도, 골질, 소주골 미세구조의 명백한 감소와 함께 위의 변화는 부분적으로 에스트로겐 결핍으로 인한 것입니다[25]. 이제 현재의 생체 내 실험에서 우리의 연구는 난소 절제술로 인한골다공증BMD, BMC, TMC 및 Tb를 포함한 생체역학적 강도 및 섬유주 구조 매개변수의 상당한 감소를 초래했습니다. N, 증가하는 Tb. Sp; Cis A의 치료는 OVX 그룹의 마우스와 비교하여 최대 하중 및 강성을 포함한 뼈 기계적 특성을 유의하게 개선하고 BMD를 강화했으며 대부분의 골 소주 미세 구조 구조 매개변수를 개선하여 Cis A가 골질 개선에 효과적임을 나타냅니다. 및 OVX 마우스의 섬유주 마이크로아키텍처.

총 골밀도 외에 3점 굽힘 검사 및 소주골 미세구조 측정으로 직접 진단 가능골다공증, ALP 및 BGP를 포함한 골 형성 마커 및 TRAP, DPD 및 카텝신 K를 포함한 골 흡수 지수도 Cis A의 관련된 항골다공증 기전을 설명하는 데 사용되었습니다. 우리 연구에서 OVX 그룹 마우스의 ALP 활성 폐경 후 뼈 회전율의 증가를 나타내는 유의하지 않은 증가 추세를 보여 [26,27]골다공증; Cis A 치료의 고용량(80mg/kg 체중/일) 및 저용량(20mg/kg 체중/일)은 sham 그룹과 비교하여 ALP 활성에 상당한 향상을 보인 반면, BGP 활성은 다음에 의해 영향을 받지 않는 것으로 보였습니다. 모든 치료군에서 난소절제술; TRAP, DPD 및 cathepsin K는 OVX군에서 유의하게 증가하였고, Cis A 투여는 3가지 골흡수 마커 모두를 현저하게 감소시켰다. 위의 데이터는 Cis A가 잠재적인 항골다공성 활성을 갖고 있음을 암시하며, 이 효과는 골 흡수 억제 및 골 형성 증가를 포함하는 골 대사 조절에 의해 발휘됩니다.

조골 세포와 파골 세포 사이의 조정은 골격 무결성 유지에 중요한 요소입니다. TRAP를 발현하는 파골세포는 액틴과 결합된 밀봉 영역의 형성을 통해 뼈의 표면에 부착되며, 이 영역에서 카텝신 K와 같은 단백질 분해 효소가 방출되어 재흡수 구덩이가 형성됩니다. 조골세포 계통의 미성숙 세포에 의한 파골세포 형성의 조절은 RANKL과 OPG에 의해 매개된다[28]. OPG는 파골세포 형성의 RANKL 활성화를 억제하여 골 흡수를 감소시키는 미끼 수용체입니다. 파골세포 전구체에 중요한 신호를 제공하는 RANKL은 파골세포의 형성을 촉진하는 종양 괴사 인자 리간드 계열의 막 결합 분자입니다. OPG/RANKL 발현의 비율은 파골세포 생성 활성의 핵심 매개변수로 여겨지며, RANKL에 의해 활성화되는 신호전달 캐스케이드에는 NF-κB 및 PI3K 경로가 포함됩니다[29]. 파골세포 형성에 대한 NF-κB 경로의 중요성은 마우스에서 NF-κB의 결실이 성숙한 파골세포의 부재를 초래한다는 사실에 의해 입증됩니다[30]. TRAF6은 새로운 항골다공증 약물의 유망한 표적으로 입증되었습니다. 따라서 결함 있는 파골세포 형성 및 심각한 골화석증을 나타내는 TRAF 결핍 마우스는 골 대사에서 TRAF6의 중요성을 입증했습니다. 새로운 증거는 RANKL/RANK 매개 신호 전달 단계에서 TRAF6에 대한 중요한 조절 기능을 지적합니다[4,31]. 현재 연구의 데이터는 OVX 마우스에 대한 Cis A 처리가 TRAF6 단백질 발현 수준의 하향 조절, RANKL 감소 및 OPG 발현 증가를 초래하여 다운스트림 NF-κB의 RANKL 활성화를 방지하고 PI3K/Akt 신호 경로를 활성화시키는 것으로 나타났습니다. , Cis A가 TRAF 매개 NF-kappaB 비활성화 및 PI3K/Akt 활성화에 의해 파골세포 분화를 억제하고 OPG/RANKL 비율을 증가시켜 파골세포 형성을 억제하고 골 형성을 촉진함을 시사합니다.

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