척수근위축증에 대한 치료법 개발: 근이영양증 및 신경퇴행성 장애에 대한 관점 4부
Mar 20, 2024
안티센스 올리고뉴클레오티드 전략Nusinersen/Spinraza™: ASO 접근 방식
ASO는 RNA 안정성, 구조 및 기능을 조절하기 위해 상보적인 염기쌍을 통해 표적-RNA에 결합하는 합성 핵산의 짧은 가닥입니다[247]. Nusinersen은 2'-O-2-메톡시에틸에 의해 변형된 18-mer ASO입니다. 급격한 분해로부터 보호하기 위한 포스포로티오에이트.
인간의 생활 수준이 지속적으로 향상되면서 점점 더 많은 사람들이 건강 문제에 관심을 갖기 시작했습니다. 중요한 측면 중 하나는 기억입니다. 많은 사람들이 자신의 기억력이 점차 감퇴하고 있다는 사실을 깨닫고 있으며, 어떻게 기억력을 향상시킬 것인가가 매우 중요한 문제가 되었습니다.
최근 몇 년간 연구에 따르면 짧은 핵산 사슬과 기억 사이에는 밀접한 관계가 있는 것으로 나타났습니다. 핵산의 짧은 사슬은 신경계와 면역 체계를 조절하는 생물학적 활성 분자입니다. 그리고 기억은 우리 뇌의 가장 중요한 기능 중 하나입니다.
짧은 사슬의 핵산은 신경계의 회복과 조절을 촉진하여 뇌를 더욱 민첩하게 만들고 기억력을 향상시켜 신경계의 활력을 향상시킬 수 있습니다. 또한, 짧은 사슬의 핵산은 혈중 지질과 혈압을 낮추고 심혈관 건강을 증진시켜 신체의 대사 능력을 향상시켜 신체를 더욱 건강하게 만들어 줍니다.
뇌 기능의 저하는 자연스러운 현상이지만, 우리는 미역, 다시마, 두부 등 핵산이 풍부한 단쇄 식품을 더 많이 섭취하는 등 어떤 방법으로든 기억력을 유지할 수 있습니다. 신체 운동과 좋은 생활 습관을 유지하는 것도 기억력 향상에 도움이 될 수 있습니다.
현대 사회에서 기억은 누구에게나 매우 중요합니다. 우리는 짧은 사슬의 핵산과 기억의 관계에 주목하고 다양한 방법을 활용하여 기억력을 향상시키고 우리의 삶을 더욱 에너지와 활력으로 만들어야 합니다. 기억력 향상이 필요하다는 것을 알 수 있는데, 시스탄체 데저티콜라에는 항산화, 항염증, 항노화 효과가 있어 뇌의 산화 및 염증 반응을 감소시켜 뇌를 보호할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 신경계의 건강. 또한 Cistanche Deserticola는 신경 세포의 성장과 복구를 촉진하여 신경 네트워크의 연결성과 기능을 향상시킬 수 있습니다. 이러한 효과는 기억력, 학습 및 사고 속도를 향상시키는 데 도움이 될 수 있으며 인지 기능 장애 및 신경퇴행성 질환의 발병을 예방할 수도 있습니다.
이는 SMN2 유전자의 인트론 스플라이싱 소음기 N1-(ISS-N1) 모티프 인인트론 7에 대한 hnRNPA1의 결합을 차단하도록 설계되었습니다. 이 도메인에 결합하는 hnRNP A1의 차단은 차례로 스플라이스 억제제 부위를 파괴하여 SMN2 유전자에서 파생된 pre-mRNA에 엑손 7 포함을 촉진합니다[128].
크기 때문에 ASO는 혈액뇌관문(BBB)을 통과할 수 없으며 뇌척수액(CSF)의 운동뉴런에 의해 흡수될 수 있도록 척수강내 투여를 통해 적용되어야 합니다.
누시네르센은 2016년 12월 FDA, 2017년 6월 EMA에서 SMA 치료용으로 승인한 최초의 약물입니다. 현재 31건의 임상 시험이 https://clinicaltrials.gov에 보고되었습니다. 여기에 우리는 이미 공개된 데이터를 바탕으로 선량 조사 결과에 초점을 맞춘 일부 연구를 보고합니다. 누시네르센(CS1, NCT01494701, CS10,NCT01780246)의 첫 번째 1상 임상시험은 SMA 2형 및 3형 환자 28명(2~14세)을 대상으로 진행됐다.
이 연구는 단일 용량의 누시네르센(1mg, 3mg, 6mg 또는 9mg)을 척수강내 투여하는 것이 안전하고 내약성이 우수하다는 증거를 제시했습니다. 누시네르센은 6mg 및 9mg 치료군에서 CSF의 SMN단백질 수치를 두 배 이상 증가시켰습니다.
이는 9mg 그룹에서 HFMSE(Hammersmith Functional Motor Scale Expanded) 점수로 입증된 운동 기능의 상당한 증가를 동반했습니다[44]. 2~3개의 SMN2 복사본(생후 3주~6개월)이 있는 SMA 1형 환자를 대상으로 한 후속 2상 공개 라벨 연구(CS3A, NCT01839656)가 누시네르센을 다회 투여하여 수행되었습니다. 4명의 환자는 6~12mg의 증량 용량을 투여받았고, 16명의 환자는 12mg의 척수강내 주사를 받았습니다.
12mg 그룹의 환자들은 해머스미스 유아 신경학적 검사-2(HINE-2) 점수(기준선부터 마지막 방문까지)에서 발달 운동 이정표에서 점진적인 성과를 보였습니다.<0.0001), improvement in Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) motor function scores (p=0.0013) and significantly increased CMAP for abductor digit minimus and tibialis anterior via stimulation of the ulnar nerve or the peroneal nerve.
영구적인 환기 없이 생존할 확률도 크게 증가했습니다.
사후 조직 검사를 통해 운동뉴런과 뇌를 포함한 척수 전체에 누시네르센이 고르게 분포되어 있는 것으로 나타났으며 이는 SMN2의 향상된 엑손 7 포함 및 SMN 단백질의 증가와 일치합니다[88]. 약 3년간 SMA 2형 및 3형(연령 2-5세) 환자 28명을 대상으로 한 누시네르센 치료에 대한 후속 연구에서는 장기적인 이점이 있는 것으로 나타났습니다(CS2; NCT01703988 및 CS12; NCT02052791).
환자들은 용량을 늘려(253일 동안 3, 6, 9, 12 mg) 시작했고, 이어서 2년 이상 동안 6개월마다 12 mg으로 치료를 받았습니다(CS12) [54]. 이어서 누시네르센의 장기적인 임상 효과를 평가하기 위해 12mg 누시네르센 적용을 지속하는 SHINE 연구(NCT02594124)가 이어졌습니다.
처음 3년 동안 치료를 통해 자연 질병 병력과 크게 다른 운동 기능 개선 및 질병 활동 안정화가 나타났습니다. CS2/CS12/SHINE에서 나중에 발병하는 SMA가 있는 참가자는 Nusinersen 치료(~5.5년) 동안[209] 피로의 안정화 및 보행 기능의 개선과 함께 자연사 코호트[210]에서 관찰되지 않은 보행 거리의 증가를 나타냈습니다.
1/2상 결과는 Nusinersen을 대상으로 한 두 개의 대규모, 다기관, 무작위, 가짜 대조, 3상 연구의 설계를 장려했습니다: SMA 1형 환자의 ENDEAR(NCT02193074) 및 SMA 2형 환자의 CHERISH(NCT02292537). ENDEAR 연구(NCT02193074) )에는 7개월 이하의 SMA 유형 1 환자 122명이 포함되었습니다. 그들은 Nusinersen의 다중 척수강내 투여 또는 2 대 1의 비율로 가짜 시술을 받도록 무작위로 배정되었습니다[89]. CHERISH 연구(NCT02292537)에서 126명의 어린이는 2:1 비율로 무작위로 배정되어 Nusinersen 12 mg의 다중 투여를 받았습니다. 또는 가짜 절차.
연구 시작 시 평균 연령은 Nusinersen군에서 4세(2~9세), 대조군에서는 3세(2~7세)였습니다[196]. 두 연구 모두에서 치료를 받은 어린이는 대조군에 비해 운동 기능이 크게 개선된 것으로 나타났습니다. ENDEAR 연구에서는 대조군에 비해 누시네르센 투여군에서 전체 생존율이 더 높았다.
매우 놀라운 관찰이 이루어졌습니다. 연구 시작 시 유병 기간이 짧은 유아는 유병 기간이 긴 유아보다 Nusinersen의 혜택을 받을 가능성이 더 높았습니다. 최대 치료 효과를 위한 누시네르센 치료 개시의 결정적인 시기는 현재 증상 전 환자를 대상으로 한 2상 연구(NURTURE, NCT02386553)에서 조사 중이다.
포함된 25명의 환자는 아직 살아 있고 영구 환기가 필요하지 않습니다. 모든 환자는 도움 없이 앉을 수 있고 도움이 있든 없든 걸을 수 있으며 여전히 환기 지원 없이도 걸을 수 있습니다[59]. 2016년 12월 Nusinersen/Spinraza™는 모든 환자에 대해 치료당 권장 용량 12mg으로 출시되었습니다. 현재 DEVOTE 연구(NCT04089566)는 더 높은 용량의 안전성과 효능에 초점을 맞추고 있습니다. DEVOTE는 A, B, C 파트로 세분화됩니다.
파트 A는 누시네르센(3×28mg 부하 용량 및 2×28mg 유지 용량)의 안전성과 내약성에 초점을 맞춘 공개 라벨 연구입니다. 파트 B는 더 높은 용량이 CHOP INTEND 및 운동 기술 능력으로 측정된 참가자의 결과를 향상시킨다는 것을 입증해야 합니다.
이 부분은 유아 및 나중에 발병하는 SMA 환자를 대상으로 한 무작위, 이중 맹검, 활성 대조 연구로 설계되었습니다. 환자는 4×12mg의 로딩 용량을 투여받고 이어서 2×12mg의 유지 용량 또는 2×50mg의 로딩 용량과 2×28mg의 유지 용량을 투여받게 됩니다.
FDA 승인 누시네르센 12mg을 투여받은 참가자는 대조군 역할을 할 것입니다. 공개 라벨 파트 C에서는 이미 최소 1년 동안 누시네르센으로 치료를 받은 전환 환자의 안전성과 내약성을 평가합니다.
그들은 초기 20mg을 1회 투여받고 치료 시작 후 4개월과 8개월에 28mg의 유지 용량을 2회 투여받게 됩니다. 이어서 DEVOTE 임상시험에 이어 장기 연장으로 공개 연장 연구 ONWARD(NCT04729907)가 이어질 예정이다.
Nusinersen에 대한 확장된 접근 프로그램(EAP)은 운동 기능 개선을 통한 치료 이점을 검증하기 위해 여러 국가에서 시작되었습니다 [10, 83,100, 199, 232]. 성인 발병(평균 연령 16~65세 및 18~72세) SMA 환자에 대한 두 가지 연구가 최근 Hagenacker et al.과 Maggi et al.에 의해 보고되었습니다. [111, 184]. 두 연구의 주요 결과는 HFMSE 점수의 증가였습니다.
Maggiet al. 또한 시터에서 RULM(Revised Upper Limb Module) 점수가 크게 향상되었다고 보고했습니다[184]. 두 연구 모두 SMA 2형 및 3형 환자에 대한 Nusinersen의 안전성과 효능에 대한 증거를 제공합니다.
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