인종간 멘델 무작위 배정 연구를 통해 심장 대사 요인과 만성 신장 질환 사이의 인과 관계가 밝혀졌습니다 Ⅰ
Nov 28, 2023
추상적인
배경: 본 연구는 이전에 보고된 위험인자 여부를 체계적으로 검증하기 위한 것이다.만성 신장 질환(CKD)는 Mendelian 무작위화를 사용하여 유럽 및 동아시아 조상에서 CKD와 인과적으로 관련되어 있습니다. 방법: 유럽계 조상의 유전적 데이터를 바탕으로 총 45개의 위험 요소와 동아시아 참가자의 17개 위험 요소가 PubMed에서 노출된 것으로 확인되었습니다. 우리는 정의했습니다CKD임상 진단 또는 추정된 사구체 여과율에 의해<60ml/min/1.73 m2. 궁극적으로 CKDGen, UK Biobank 및 HUNT의 51 672 CKD 사례 및 958 102 유럽 혈통 통제 및 Biobank Japan의 13 093 CKD 사례 및 238 118 동아시아 혈통 통제 , 중국 Kadoorie Biobank 및 Japan-Kidney-Biobank/ToMMo가 포함되었습니다. 결과: 8가지 위험 요소는 다음과 같은 신뢰할 수 있는 증거를 보여주었습니다.CKD에 대한 인과관계유럽인의 경우(유전적으로 예측된 체질량 포함)지수(BMI), 고혈압,수축기 혈압, 고밀도 지단백질 콜레스테롤, 아포지단백 AI, 지질단백(a), 제2형 당뇨병(T2D) 및 신장결석증. 동아시아인에서는 BMI, T2D 및 신결석증이 CKD에 대한 인과관계의 증거를 보여주었습니다. 두 번의 독립적인 반복 분석에서 우리는 고혈압 위험 증가가 유럽인의 CKD 위험 증가에 대한 인과 효과에 대한 신뢰할 만한 증거를 보여 주었지만 대조적으로 동아시아인에서는 무효 효과를 보여주었다는 것을 관찰했습니다. T2D에 대한 책임이 나타났지만CKD에 대한 일관된 효과, the effects of glycaemic phenotypes on CKD were weak. Non-linear Mendelian randomization indicated a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD, with increased risk at BMI of >25kg/㎡2.
결론: 8가지 심장대사 위험 요인은 유럽인의 CKD에 대한 인과 관계를 보여 주었고 그 중 3개는 동아시아인의 인과 관계를 보여 CKD의 부담을 줄이기 위한 향후 개입 설계에 대한 통찰력을 제공했습니다.
키워드:만성 신장 질환, 심장대사 위험 요인, 멘델의 무작위화, 인과관계, 초인종 연구
신장 감염을 위한 25% 에키나코사이드와 9% 액테오사이드가 함유된 시스탄체 추출물
주요 메시지
• 이 대규모 유전자 연구에서는 유럽인의 만성 신장 질환(CKD)에 대한 8가지 심대사 위험 요인의 인과적 역할을 뒷받침하는 강력한 증거를 발견했으며, 이러한 위험 요인 중 3가지가 동아시아인 사이에서 인과적이었습니다. • 인종간 비교에 따르면 고혈압은 유럽인의 만성콩팥병에 대한 강력한 인과적 역할을 나타냈지만 동아시아인에서는 실질적인 역할을 하지 않는 것으로 나타났습니다.
• 유전적 증거에 따르면 제2형 당뇨병은 포도당과 무관하게 CKD에 영향을 미치는 메커니즘을 가질 수 있습니다.
• 본 연구에서는 두 질병의 부담을 줄이기 위한 개입 전략으로 심혈관 질환과 CKD의 복합상병을 통제하는 것이 중요하다는 점을 강조했습니다.
소개
만성 신장 질환(CKD)는 전 세계 인구의 10~15%에 영향을 미칩니다. 이는 이병률과 사망률의 직접적인 원인이자 심장대사 질환의 중요한 합병증으로서 전 세계 건강에 큰 영향을 미칩니다.1-3 1990년부터 2017년까지 많은 중요한 비전염성 질병에 대한 전 세계 연령 표준화 사망률이 감소했습니다. . 예를 들어, 심혈관 질환 사망률은 30.4% 감소했습니다. 그러나 CKD의 사망률 감소는 2.8%에 불과합니다.4 중재적 임상시험의 대부분은 일차 예방보다는 질병 치료에 초점을 맞췄습니다. 문헌에서는 공복 혈당 장애, 고혈압 및 높은 체질량 지수(BMI)가 CKD의 주요 위험 요소 중 하나입니다. 그러나 이러한 위험 요인에 대한 기존 개입에도 불구하고만성콩팥병예상만큼 감소하지 않았습니다.4 더욱이 일반 대중과 의료 당국에서는 CKD에 대한 인식이 제한되어 있습니다. 따라서 만성콩팥병의 치료에서 전환을 촉진하기 위해서는 CKD의 원인 결정인자에 대한 체계적인 평가가 시급히 필요합니다.만성콩팥병고위험군의 질병 예방을 위한 환자.
잘 설계된 무작위 대조 시험(RCT)은 일반적으로 위험 요인과 질병 간의 인과 관계를 추정하는 가장 좋은 접근 방식입니다. 여러 연구에서 CKD 진행에 대한 위험 요소가 확인되었지만 CKD 발생에 대한 인과 관계를 뒷받침하는 신뢰할 수 있는 증거가 부족합니다. 멘델식 무작위화(MR)는 개입 목표 수정의 인과 관계에 대한 증거를 얻는 데 사용할 수 있는 역학적 방법입니다.5 MR은 임신 시 유전적 변이의 무작위 할당을 활용하므로 기존 방법보다 혼란 및 역인과성에 덜 민감합니다. 관찰 연구. 유전자 연관 자원의 가용성이 증가함에 따라 CKD에 대한 다양한 위험 요인의 인과 효과를 테스트할 수 있는 시기적절한 기회가 제공됩니다.6,7
In this study, we aimed to investigate the causal effects of 45 previously reported risk factors on CKD using twosample linear and non-linear MR approaches. We used the largest available genome-wide association studies (GWASs) for risk factors in European and East Asian ancestries. Summary data for CKD and estimated glomerular filtration rate (eGFR) were obtained from >CKDGen 컨소시엄8, 영국 Biobank9, Trøndelag Health(HUNT) 연구10, Biobank Japan11, 중국 Kadoorie Biobank12 및 Japan-Kidney Biobank/ToMMo 컨소시엄에서 100만 명의 참가자가 참여했습니다.
행동 양식
데이터, 분석 방법 및 연구 자료는 결과 재현의 목적으로 다른 연구자에게 제공됩니다. 자세한 내용은 선택한 위험 요인의 유전 연관성 데이터를 보충 표(IJE 온라인에서 보충 데이터로 제공)에서 확인할 수 있습니다. UK Biobank 및 CKDGen 데이터를 사용하여 생성된 CKD 및 eGFR에 대한 GWAS 요약 통계는 MRC-IEU OpenGWAS 데이터베이스(https://gwas.mrcieu.ac.uk/) 및 CKDGen 웹사이트(http://ckdgen. imbi.uni-freiburg.de/). HUNT, Biobank Japan, 중국 Kadoorie Biobank 및 Japan-Kidney Biobank/ToMMo의 GWAS 결과는 데이터 보유자에게 요청하여 액세스할 수 있습니다. 본 연구에서 수행된 MR 분석의 분석 스크립트는 'TwoSampleMR' R 패키지(https://github.com/MRCIEU/TwoSampleMR/)의 GitHub 저장소를 통해 사용할 수 있습니다.
그림 1 만성 신장 질환에 대한 인종 간 Mendelian 무작위 배정 연구의 연구 설계
연구 설계
우리의 연구는 네 가지 구성 요소로 구성되었습니다(그림 1). 먼저, PubMed를 채굴하여 CKD의 위험 요소 45개를 식별했습니다. 둘째, 우리는 CKDGen,8 UK Biobank,9 HUNT Study,10 Biobank Japan,11 China Kadoorie Biobank12 및 Japan-Kidney-Biobank/ToMMo 컨소시엄에서 CKD 및 eGFR에 대한 이러한 위험 요소의 인과 효과를 별도로 추정했습니다. 셋째, 우리는 MR 방법과 개별 연구 전반에 걸쳐 증거의 강도와 일관성을 기반으로 결과를 평가했습니다. 마지막으로, 우리는 CKD에 대한 혈압, 혈당 및 혈중 지질 표현형에 대한 결과를 확인하기 위해 광범위한 후속 분석을 수행했습니다. 마지막으로 UK Biobank 및 HUNT 연구에서는 CKD 위험을 줄이기 위한 최적의 BMI 및 공복 혈당 수준을 추정하기 위해 비선형 MR을 수행했습니다.
위험 요인 선택 CKD 위험 요인은 MELODI-Presto13,14를 사용하여 PubMed 데이터베이스를 검색한 문헌 검토를 통해 확인되었습니다(보충 참고 S1, IJE 온라인에서 보충 데이터로 제공됨). 우리는 혈압 표현형, 혈당 표현형, 지질 표현형, 비만, 흡연, 알코올 섭취, 수면 장애, 신장 결석증, 혈청 요산, 관상 동맥 질환, 골밀도, 호모시스테인, C 반응성 단백질을 포함하여 CKD에 대한 45가지 위험 요소를 확인했습니다. , 미량 영양소 표현형(혈청 금속 및 비타민), 탈수 및 갑상선 표현형. 사용 가능한 가장 큰 GWAS를 검색하여(결과 샘플과 최소 샘플 중복 보장) 유럽 조상 연구에서 45개 위험 요인 모두와 관련된 유전적 변이를 추출하고 동아시아 조상 연구에서 45개 위험 요인 중 17개를 추출했습니다(보충 표 S1 및 보충) IJE 온라인에서 보충 데이터로 제공되는 S1 참고). 독립적인 유전적 변이를 선택하기 위해, 게놈 전반에 걸쳐 중요한 단일 염기 다형성(SNP)을 연관 불균형(LD)(r 2<0.001 for SNPs within 1 Mb genomic region) and the SNP with the lowest P-value per group was retained (Supplementary Tables S2 and S3, available as Supplementary data at IJE online).
CKD 및 eGFR과 유전 변이의 연관성
영국 Biobank,9 HUNT Study10 및 China Kadoorie Biobank12에서는 국제질병분류(ICD) 10차 개정에 따라 CKD를 정의했습니다. CKD 사례는 ICD 10 코드 N18을 가진 참가자로 정의되었습니다. 모든 유형의 신장 질환(N00 ~ N29)이 있는 참가자는 CKD 사례가 대조군에 포함될 가능성을 줄이기 위해 대조군에서 제외되었습니다. Japan-Kidney-Biobank/ToMMo 컨소시엄에서는 CKD를 eGFR로 정의했습니다.<60 ml/min/ 1.73 m2 and/or the presence of urine abnormality, which is similar to the clinical diagnosis for CKD. In CKDGen8 and Biobank Japan,11 CKD was defined as eGFR of <60 ml/min/1.73 m2 . In all studies, eGFR was estimated from serum creatinine using the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formula.15 The genetic associations with CKD and eGFR were reported in three studies of European ancestry (CKDGen: 41 395 cases, 439 303 controls, 8.7% diabetes patients; UK Biobank: 6985 cases, 454 323 controls, 5.2% with diabetes; and HUNT Study: 3292 cases, 64 476 controls, 4.9% with diabetes). The genetic associations with CKD were reported in three East Asian studies (Biobank Japan: 8586 cases, 133 808 controls, 10.2% with diabetes; China Kadoorie Biobank: 461 cases, 94 887 controls, 6.7% with diabetes; Japan-Kidney-Biobank/ToMMo consortium: 4046 cases, 9423 controls, 7.3% with diabetes) and eGFR genetic associations were reported in Biobank Japan (Supplementary Table S4 and Supplementary Note S2, available as Supplementary data at IJE online). All participants included in the CKDGen,8 UK Biobank,9 HUNT,10 Biobank Japan,11 China Kadoorie Biobank12 and Japan-Kidney-Biobank/ToMMo provided written informed consent and studies were approved by their local research ethics committees and institutional review boards as applicable.
통계 분석
MR은 노출(예: BMI)과 결과(예: CKD) 사이의 인과 관계를 테스트하기 위한 도구로 유전적 변이를 사용하고 세 가지 핵심 가정을 충족해야 하는 도구 변수 방법입니다(보충 그림 S1 및 보충 설명 S3, 다음과 같이 사용 가능). IJE 온라인의 보충 데이터). 이진 노출[예: 제2형 당뇨병(T2D)]의 경우 승산비(OR)를 변환하기 위해 [로그(OR)에 로그(2)를 곱한 다음(0.693과 동일) 지수화]합니다. 노출에 대한 민감성 확률이 두 배로 증가할 때마다 결과의 OR을 나타냅니다.16,17
각 위험 요소에 대한 MR 추정치는 테스트된 각 SNP에서 얻은 인과 효과의 Wald 비율 추정치를 결합하기 위해 무작위 효과 메타 분석 접근법을 사용하는 역분산 가중(MR-IVW) 분석을 사용하여 결정되었습니다. 기본 MR 가정을 테스트하기 위해 MR–Egger,19 MR 가중 중앙값,20 MR 모드 추정기21 및 이질성 테스트22를 포함한 일련의 민감도 분석이 수행되었습니다. 또한 양방향 MR23을 사용하여 역인과 가능성을 조사하고 상관 표현형에 대한 다변수 MR 분석을 적용했습니다(보충 참고 S4, IJE 온라인에서 보충 데이터로 제공됨). 여러 테스트를 설명하기 위해 보수적인 Bonferroni 보정 임계값(45개의 위험 요소가 평가되었으므로 ¼ 1.11 10-3)이 사용되었습니다. 보충 설명 S5(IJE 온라인에서 보충 데이터로 사용 가능)는 기기 강도 추정20 및 전력 계산을 보여줍니다. MR 및 민감도 분석은 TwoSampleMR 패키지를 사용하여 수행되었습니다.26
후속 조치
MR 분석 조상 전체에 걸쳐 혈압의 다양한 인과 패턴을 검증하기 위해 일련의 후속 분석을 수행했습니다. (i) 기기 크기의 잠재적 영향과 MR 분석 결과의 힘을 추정하기 위해 새로운 동아시아 GWAS를 수행했습니다. 고혈압(N 건수 ¼ 40 318, N 대조군¼ 60 323),수축기 혈압(SBP),확장기 혈압(DBP) 및맥압(PP) 100 641 중국 Kadoorie Biobank 참가자. 강력한 GWAS에서 유전 기기를 추출하여 고혈압의 기기 강도(F-통계)를 275.19에서 330.85로 더욱 높였습니다(보충 표 S3, IJE 온라인에서 보충 데이터로 제공). 이러한 데이터를 도구로 사용하여 우리는 세 가지 동아시아 연구에서 혈압 표현형과 CKD 간의 검증 MR을 수행했습니다. (ii) 유럽 SBP 및 DBP 기기의 경우 해당 유전적 연관이 동아시아 GWAS에서 복제되었는지 확인했습니다.27 그런 다음 SBP 및 DBP의 복제된 SNP(보충 표 S5, IJE 온라인에서 보충 데이터로 제공됨)를 사용하여 다음을 수행했습니다. 두 번째 검증 MR(유럽 변형 + 동아시아 효과 분석으로 표시됨)을 수행합니다. (iii) 쌍별 Z 테스트를 사용하여 유럽인과 동아시아인에서 고혈압의 유전적 영향의 효과 방향과 이질성을 비교하고 민감도 MR 분석을 실행하여 이질성이 있는 도구를 제거했습니다.
T2D와 CKD를 연결하는 인과 메커니즘을 더 잘 이해하기 위해 4가지 추가 MR 분석이 수행되었습니다. (i) Steiger 필터링28 및 방사상 MR을 사용하여 CKD에 대한 8가지 혈당 표현형의 효과를 검증했습니다.29 (ii) 유전적 책임의 영향을 고려했습니다. CKD에 대한 제1형 당뇨병(T1D)30(보충 표 S2, IJE 온라인에서 보충 데이터로 이용 가능); (iii) eGFR 측정이 있는 참가자는 당뇨병 환자(N=11 529)와 비당뇨병 인구(N=118 460)로 계층화되었으며 우리는 T2D 및 eGFR에 대한 5가지 혈당 표현형에 대한 MR 분석을 수행했습니다. 두 개의 하위 집단; (iv) 분석적 접근법을 검증하기 위해 당뇨병성 망막병증이 양성 대조군 결과로 포함되었습니다. T2D 및 혈당 표현형에 대한 도구는 노출로 사용된 반면, CKDGen, UK Biobank 및 HUNT의 CKD 데이터와 UK Biobank SAIGE 릴리스32의 당뇨병성 망막증 데이터는 결과로 사용되었습니다(보충 표 S4, 보충 데이터로 사용 가능). IJE 온라인).
CKD에 대한 지질의 MR 결과를 검증하기 위해 다음 분석을 수행했습니다. (i) 동아시아인의 고밀도 지질단백질 콜레스테롤(HDL-C) MR 결과를 검증하기 위해 동일한 유럽 변형 + 동아시아 효과 분석을 수행했습니다. MR 결과(Spracklen et al.33의 HDL-C 데이터)의 힘을 강화합니다(보충 표 S5, IJE 온라인에서 보충 데이터로 사용 가능). (ii) 다변량 MR 모델(보충 참고 S4, IJE 온라인에서 보충 데이터로 이용 가능)을 사용하여 CKD에 대한 HDL-C 및 아포지단백질 AI의 독립적 효과를 테스트했습니다. (iii) 우리는 CKD에 대한 순환 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 수준34의 효과를 추정했습니다(보충 표 S2, IJE 온라인에서 보충 데이터로 이용 가능). (iv) 고정된 아포지단백질(a) 이소형 크기에 대한 지질단백질(a) 수준이 다를 수 있다는 점을 고려하여 우리는 아포지단백질(a) 이소형 크기가 CKD[지질단백질(a) KIV2 반복 및 아포지단백질(a) 단백질 이소형)에 미치는 영향을 추정했습니다. Saleheen et al.35의 크기 데이터] (보충 표 S2, IJE 온라인에서 보충 데이터로 제공됨).
마지막으로 BMI와 공복 혈당에 대해 분수 다항식 접근법을 적용하여 이러한 위험 요인과 공복 혈당 사이의 연관성의 비선형 형태를 추정했습니다.CKDUK Biobank 및 HUNT의 데이터를 사용합니다(보충 참고 S6, IJE 온라인에서 보충 데이터로 제공됨).
MR 증거 평가
이전 연구에서는 P-값 임계값이 '유의성'을 정의하는 유일한 기준이 되어서는 안 된다고 제안했습니다.39,40,41 따라서 우리는 세 가지 기준을 사용하여 MR 증거를 평가했습니다. (i) MR 증거 강도: 각 위험 인자의 MR-IVW 추정치가 하나 이상의 연구에서 Bonferroni 보정 P 값 임계값(P < 1.1 10-3)을 통과하고 하나 이상의 다른 연구에서 복제 임계값(P < 0.05)을 통과했는지 여부 (ii) MR 가정의 적합성: 각 위험 요소에 대한 MR 추정치가 MR 민감도 분석 전반에 걸쳐 동일한 효과 방향을 나타냈는지 여부와 MR-Egger 절편 항 및 이질성 테스트를 사용하여 수평 다발성의 제한된 영향을 나타내는지 여부 (iii) CKD에 대한 각 위험 요소의 MR 효과 방향이 여러 연구에서 일관되었는지 여부. 그림 1은 유럽인과 동아시아인을 대상으로 MR 증거를 별도로 평가한 방법을 보여줍니다. '신뢰할 수 있는 증거'는 세 가지 기준을 모두 충족하는 위험 요소를 의미하는 반면, '약한 증거'는 모든 기준을 충족하지 않는 위험 요소(예: MR)를 나타냅니다. 강력한 MR 증거가 있지만 방향성이 일관되지 않은 추정).
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