신진대사 재프로그래밍을 신장암에 대한 새로운 표적으로 번역
Feb 25, 2022
Omran Abu Abouda와 Robert H. Weiss,b,c,∗외
추상적인.생물 정보학의 시대와 지난 10여 년 동안 고성능 컴퓨팅의 출현으로 생물 의학 연구의 지형은 근본적으로 바뀌었습니다. 한 세대 전 연구자들은 "가장 좋아하는" 단백질이나 유전자를 연구하고 관심 있는 질병에서 이 화합물의 역할을 철저하게 분류했지만, 오믹스의 등장으로 의학의 면모가 바뀌면서 최첨단(그리고 자금 지원 가능! ) 의학 연구는 이제 질병의 생물학을 거의 전체적으로 평가합니다. 이것을 인식과 결합하십시오.신장암는 생화학적 경로의 다중 장애로 인한 "대사 질환"이며[1, 2], 투명 세포 신세포 암종(ccRCC)은 다중 오믹스 접근 방식을 사용한 데이터 마이닝에 적합합니다.
시스탄체고대에 황제가 가장 좋아했던 공물 중 하나입니다. "라는 평판을 가지고 있다.사막 인삼". 왜 황제는시스탄체? 결국, 하렘에는 3,000명의 미녀가 있습니다.시스탄체활력을 주는 효과가 있습니다신장, 골수에 영양을 공급하고, 진액을 보하고, 장에 영양을 공급하며, 설사제. 동시에 다이어트 요법에도 사용할 수 있습니다. 죽을 끓일 때 시탕슈를 적당량 첨가할 수 있어 허약한 임산부와 산후 혈액결핍증, 치질 탈출증, 출혈이 있는 임산부에게도 효과적이다.
키워드:신장암, 대사체학, 시스탄체,치료 표적, 재프로그래밍
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신체
이 새로운 저널의 페이지에 이미 쓰여진 내용에서도 ccRCC가 충분한 치료 옵션이 없는 질병이라는 것은 잘 알려져 있습니다. 과거에는 암(및 기타 많은 질병)에서 새로운 화학 요법을 찾는 것이 새로운 독성 요법의 무차별적인 시행착오 접근 방식의 연습이었으며 환자와 의사의 순전한 행운이었습니다. , 우리는 이제 유전체학 또는 특정 돌연변이 분석(몇 년 동안 그랬던 것처럼), 그리고 보다 최근에는 대사체학을 기반으로 각 환자의 질병에 효과가 있을 가능성을 예측할 수 있는 능력을 갖게 되었습니다. 돌연변이는 높은 수준의 성공으로 다른 암에서 표적이 되었지만 이것은 ccRCC의 경우가 아니므로 이 논평에서 더 이상 논의하지 않을 것입니다. 다른 한편으로, 이 대사 질환의 일부로 재프로그래밍된 대사의 omics 기술을 주로 사용하는 발견은 "규칙을 따르지 않는" 여러 경로를 초래했으며 따라서 새로운 치료 패러다임을 위해 활용되거나 활용될 수 있습니다. 비특이적 무차별 대입 요법보다 독성이 적습니다. 이러한 경로는 이 문서의 뒷부분에서 자세히 설명합니다.
당연히, 신규 또는 재프로그래밍된 대사를 발견하고 검증할 때 새로운 통찰력을 얻을 가능성이 가장 높은 기술은 이 분야가 본질적으로 현재의 측정 가능한 모든 대사 과정의 특징을 다루기 때문에 대사체학의 기술입니다[3, 4]. 모든 omics 방법과 마찬가지로 대사체학(가장 유용한 반복에서 "비표적화")의 실행은 주어진 생물학적 시스템에 존재하는 모든 소분자 대사 산물을 발견하려고 노력하지만 물론 이들 중 비교적 적은 부분만이 실제로 발견되어 화학적으로 확인되었습니다. 생물학적 검증(예: 배양 세포 또는 전체 유기체에서) 후에 변경된 것으로 밝혀진 대사 산물은 상류 및 하류 이웃의 맥락에서 연구될 수 있습니다[5]. 많은 경우에 상업적으로 이용 가능한 소프트웨어를 사용하여 이것이 완료되면 검사에 따라 개입에 도움이 되는 경로 수렴 또는 "노드"로 이어질 확립되고 새로운 재프로그래밍된 경로가 묘사될 수 있습니다. 이러한 많은 경우에 무수한 경로에 영향을 미치는 것으로 밝혀진 소분자의 공개 목록을 조사한 결과 이러한 경로는 이전에 다른 질병을 위해 설계된 의약품에 의해 연구 및 표적화되었으며 많은 경우에 오랫동안 버려졌다[6]. 이러한 이유로 대사체학은 새로운 치료 표적을 도출하는 통찰력을 재프로그래밍하게 한다고 말하는 것이 타당합니다.
대사체학을 사용하여 RCC에서 재프로그래밍된 경로를 설정하는 것은 높은 임상 수율을 가진 매우 강력한 방법이지만 상업적 이용 가능성과 함께 쉽게 사용할 수 있다는 사실 때문에 주요 함정의 몫 이상을 가진 기술입니다. 조직 및/또는 생체 유체 샘플(및 충분한 자금 지원!)을 소유한 조사자는 이론적으로 베어본 대사체학 연구를 수행하여 가설을 생성할 수 있기 때문에 조사자가 작업을 배포하기 전에 생물학적으로 검증하는 것이 중요합니다. 결과가 나중에 단지 인공물이거나 생물학적으로 중요하지 않은 것으로 밝혀지지 않도록 시험관 내 또는 생체 내 시스템을 사용하여 발견을 수행합니다. 따라서 새로운 경로와 바이오마커를 보여주려는 대사체학 출판물의 확산은 매우 비판적인 눈과 열린 마음으로 평가되어야 합니다.
위에서 논의한 바와 같이 RCC가 실제로 대사성 질환이라는 최근의 인식에 비추어, 새롭고 재프로그래밍된 대사 경로를 보여주는 RCC 조직 및 생체유체를 사용하여 잘 설계된 오믹스 연구가 많이 있었습니다(그림 1). 다음 단락에서 가능한 새로운 치료법으로 이어지는 가장 관련성이 높은 연구를 요약합니다.
해당과정
투명 세포 RCC(ccRCC)는 이제 Warburg 대사를 활용하기 위해 잘 확립되었습니다. 대사체학[7, 8], 단백질체학[8-10], 전사체학[11]을 사용하여 생쥐와 환자의 ccRCC 세포와 조직에 대해 수행한 연구는 ccRCC에서 해당 작용이 증가한다는 강력한 신호를 보여주었습니다. ccRCC 세포에서 hexokinase-1(HK{6}}), pyruvate kinase(PK{7}}), lactate dehydrogenase A(LDH-A)와 같은 해당 과정에 관여하는 효소의 수치가 유의하게 증가했습니다. 조직 [9]. 화학적으로 변형된 포도당 유사체 2- 데옥시-D-글루코스(2-DG)가 헥소키나제[12]를 억제하는 기질로 작용하는 반면, 3-브로모피루베이트({15}}BrPa)는 방해하는 것으로 여겨진다
HK 효소 활성과 직접적으로 결합하고 hexokinase 2에 결합합니다[13]. ccRCC에서 HIF는 해당과정에서 중요한 효소인 LDH-A를 활성화하는 데 중요한 역할을 합니다. PT2385를 사용하여 HIF를 표적으로 하는 최근 연구는 여러 다른 RCC 세포주에서 종양 성장을 억제하는 결과를 가져왔고[7] 현재 임상 시험에서 테스트되고 있습니다[14].
지방산 산화 및 지질 합성
ccRCC의 대사체학 연구는 지방산의 사용 증가를 보여주었습니다[15]. 실제로, PPAR 길항제와 같은 지방산 산화 억제제가 ccRCC 모델에서 테스트되었으며 종양 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌습니다[16, 17]. 또한 장쇄 지방산 및 콜레스테롤 생성에 관여하는 지방산 합성효소(FASN)가 ccRCC에서 과발현되고 이 질병의 종양 공격성 및 불량한 예후와 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다[18]. 세룰린 또는 그 유도체 C75에 의한 FASN의 억제는 RCC 세포를 포함한 여러 암 모델에서 지방 생성의 현저한 감소와 함께 말로닐-CoA의 급격한 증가를 유도했습니다[19, 20].
트립토판
트립토판은 필수 아미노산이며 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO)의 속도 제한 효소 활성을 통해 키누레닌 경로를 통해 이화됩니다[21]. 트립토판 대사의 가장 많이 보고된 효과 중 하나는 키누레닌 경로에서 면역억제 대사산물의 증가를 수반하는 트립토판 고갈[22]의 결과로 인한 면역억제입니다[23]. ccRCC에서 트립토판 수준이 감소하여 이 경로가 상향 조절되어 면역 억제가 발생함을 시사합니다[10]. IDO의 억제는 알려진 면역억제제를 예방합니다.
효과가 있고 쥐 RCC 모델에서 T 세포 활성화를 가능하게 합니다[24]. 선택적 IDO 억제제 epacadostat는 ccRCC에서 테스트되었으며 전임상 모델에서 종양 항원 특이적 T 세포의 용해 능력을 향상시키는 것으로 밝혀졌습니다[25].
글루타민
여러 독립적인 연구에서 ccRCC에서 글루타민 활용이 정상 신장 조직에 비해 증가한다는 사실이 밝혀졌습니다[10, 11, 26]. 글루타미나제(GLS)와 같은 글루타민 대사에 관여하는 효소를 표적으로 하는 테스트가 진행 중입니다. 임상 시험에서 글루타미나아제의 소분자 억제제인 CB-839는 단독으로 또는 mTOR 억제제인 everolimus와 함께 ccRCC 환자에서 유리한 결과를 보였습니다[27]. 또한 ccRCC의 글루타민은 세포에서 ROS를 중화시키는 중요한 경로인 글루타티온/산화된 글루타티온 경로(GSH/GSSG)를 공급합니다[10, 11]. KPT-9274와 같은 NADPH 합성 억제제는 RCC 마우스 모델에서 종양 부담을 감소시키는 것으로 나타났습니다[28].
아르기닌
Argininosuccinate synthase{0}}(ASS1)는 신장의 요소 회로를 통한 암모니아 해독을 위해 시트룰린을 아르기닌으로 전환하는 속도 제한 효소입니다[29]. ccRCC에서 ASS1은 발현되지 않거나 종양에서 하향조절된다[30]. 이 결과는 proteomic 연구[9]에서 모든 ccRCC 등급에서 확인되었습니다. 이 모델과 일치하게, 아르기닌 결핍은 RCC의 RENCA 마우스 모델에서 종양 성장을 억제했습니다[30]. 페길화된 형태의 아르기닌 데아미나제(ADI-PEG20)는 아르기닌을 시트룰린으로 탈아미노화시켜 아르기닌을 고갈시키는 데 사용할 수 있습니다[30, 31].
요약하면, RCC에서 재프로그래밍된 대사 경로의 발견 및 검증을 위한 대사체학의 강력한 기술의 지능적인 사용은 지금까지 심각하게 결여된 질병에 대한 과다한 새로운 치료 표적을 초래했습니다. 이러한 변경된 생화학적 경로가 대부분의 경우 종양에 국한되고 주변 정상 조직에 필수적이지 않다는 점을 감안할 때 제안된 치료 표적에 의한 이러한 경로의 간섭이 심각한 부작용을 초래하지 않을 가능성을 높입니다. 따라서 이제 이러한 새로운 화합물의 단독 또는 기존 치료법과의 조합의 임상 시험을 위한 단계가 설정되었습니다. 많은 경우에 정상 조직에서 재프로그래밍의 기능이 알려져 있지 않기 때문에 다소 위험한 모험이 있지만, 이 접근법의 분야에 대한 잠재적인 이득은 혁신적이고 새로운 치료 패러다임을 여는 잠재력이 있습니다.
University of California Davis, Davis, CA, USA 신장학부
b 종합 암 센터, University of California Davis, Sacramento, CA, USA
c Medical Service, VA Northern California Health Care System, 새크라멘토, CA, 미국
참조
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